Uno studio clinico multicentrico sull'allopurinolo per prevenire la perdita della funzione renale nel diabete di tipo 1

Nonostante i miglioramenti negli ultimi 20 anni nel controllo della glicemia e della pressione arteriosa e l'introduzione di farmaci "renoprotettivi" come i bloccanti del sistema renina-angiotensina, l'incidenza della malattia renale allo stadio terminale (ESRD) nel diabete di tipo 1 (T1D) non è in calo . Sono urgentemente necessarie nuove terapie per integrare questi interventi. Prove crescenti da studi prospettici indicano che l'acido urico sierico moderatamente elevato è un predittore forte e indipendente di un aumento del rischio di malattia renale cronica e di un aumento dei tassi di perdita della funzione renale tra le persone con T1D. Per studiare se l'abbassamento dell'acido urico può ridurre la perdita della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) nel T1D, abbiamo istituito il consorzio PERL (Preventing Early Renal Function Loss in Diabetes) che comprende ricercatori del Joslin Diabetes Center, delle Università del Minnesota, del Colorado, di Toronto e Michigan, Northwestern University, Albert Einstein College of Medicine e Steno Diabetes Center in Danimarca. Con il supporto della sovvenzione NIH R03 DK094484, il Consorzio ha progettato uno studio clinico randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di tre anni, con l'obiettivo specifico di valutare l'efficacia del farmaco per la riduzione dell'urato allopurinolo, come rispetto al placebo, nel ridurre la perdita di funzionalità renale tra i soggetti con T1D. Lo studio è mirato ai pazienti con diabete di tipo 1 con microalbuminuria o macroalbuminuria moderata o declino della funzionalità renale in corso e livelli sierici di acido urico ≥ 4,5 mg/dl, poiché questi sono i pazienti che presentano un rischio molto elevato di avere un rapido declino della velocità di filtrazione glomerulare e potrebbero beneficiare maggiormente delle riduzioni nei livelli di acido urico. Ai soggetti dello studio sarà richiesto di avere un GFR compreso tra 40 e 99 ml/min/1,73 m2, coerente con l'obiettivo di intervenire relativamente presto nel corso della DN clinica piuttosto che nelle fasi successive, quando i cambiamenti strutturali sono molto avanzati e una percentuale molto ampia della funzione renale è già stata persa. L'endpoint primario dello studio sarà il GFR (misurato dalla scomparsa del plasma iohexol) alla fine di un periodo di wash-out di 2 mesi dopo l'intervento di 3 anni. I calcoli delle dimensioni del campione in vari scenari di abbandono e non aderenza suggeriscono che 240 soggetti in ciascun braccio di trattamento fornirebbero almeno l'80% di potenza per rilevare una riduzione clinicamente significativa e realizzabile del declino del GFR nel gruppo allopurinolo rispetto al gruppo placebo. Se dimostriamo che l'allopurinolo può arrestare o rallentare il declino del GFR nei soggetti T1D, forniremo un intervento sicuro ed economico per prevenire o ritardare l'insufficienza renale nel T1D che può essere applicato nelle prime fasi clinicamente rilevabili del danno renale. È difficile sopravvalutare quanto sarebbe significativo questo risultato, sia dal punto di vista della salute pubblica che da quello delle persone con diabete.

Trentuno dei 530 partecipanti a questo studio sono stati reclutati come parte di uno studio pilota (JDRF 17-2012-377, NCT01575379) e trasferiti allo studio principale (NCT02017171) quando questo è stato finanziato. I criteri di ammissibilità per lo studio pilota erano gli stessi di quelli per lo studio principale, con l'eccezione di un intervallo GFR stimato più ampio all'ingresso nel periodo di rodaggio (eGFR=35-109) ml/min/1,73 m2) e il requisito aggiuntivo di un GFR misurato (iGFR) compreso tra 45 e 99 ml/min/1,73 m2 alla fine del periodo di rodaggio. I soggetti pilota si sono uniti allo studio principale in un momento corrispondente al tempo trascorso dalla randomizzazione nel pilota. Pertanto, sono stati esposti al farmaco in studio per la stessa durata (3 anni) dei partecipanti che erano stati arruolati direttamente nello studio principale. Le misure dei risultati erano quelle dello studio principale, indipendentemente dal fatto che i partecipanti fossero stati trasferiti dal progetto pilota o fossero stati arruolati direttamente nello studio principale.