别嘌醇预防 1 型糖尿病肾功能丧失的多中心临床试验
2020年11月19日 更新者：Alessandro Doria
PERL：别嘌醇预防 T1D 患者 GFR 丢失的多中心临床试验
尽管在过去 20 年中血糖和血压控制有所改善，但糖尿病肾病仍然是糖尿病患者健康问题的最重要原因之一。
迫切需要补充血糖和血压控制的新疗法。
这项研究的目的是了解一种名为别嘌醇的药物是否有助于预防 1 型糖尿病患者肾功能的丧失。
多年来，别嘌醇一直被用于降低高血尿酸和治疗痛风——一种以关节炎为特征的疾病，尤其是脚关节。
有证据表明，别嘌醇也可能对肾功能正常或中度受损的糖尿病患者有用，以降低未来患晚期肾病的风险。
为了证明别嘌呤醇的这种有益作用，我们将在八个糖尿病中心开展一项国际临床试验，招募大约 480 名患肾病风险较高的 1 型糖尿病患者。
参与者将被随机分配服用别嘌醇或安慰剂（无活性药丸）三年，在此期间他们将通过定期访问进行随访。
为了防止任何可能的偏差，参与者和临床工作人员都不知道谁在服用别嘌醇，谁在服用安慰剂。
肾功能将在治疗期开始和结束时进行测量，以了解服用别嘌呤醇的患者与服用非活性药丸的患者相比，是否会随着时间的推移经历更慢的肾功能丧失。
如果该试验成功，则因使用别嘌醇而预防或延缓肾功能丧失而减少的健康问题将对 1 型糖尿病患者的生活以及整个社会产生重大影响，显着减少与糖尿病肾病相关的人力和财务成本。
由于强调早期干预，拟议的试验如果成功，将建立一种新的治疗范例，以减缓或预防 1 型糖尿病向终末期肾病的进展，远远超过迄今为止取得的任何成就。
研究概览
详细说明
尽管在过去 20 年中血糖和血压控制有所改善，并且引入了肾素-血管紧张素系统阻滞剂等“肾保护”药物，但 1 型糖尿病 (T1D) 患者终末期肾病 (ESRD) 的发病率并未下降. 迫切需要新的疗法来补充这些干预措施。 来自前瞻性研究的越来越多的证据表明，中度升高的血清尿酸是 1 型糖尿病患者慢性肾病风险增加和肾功能丧失率增加的强有力的独立预测因子。 为了研究降低尿酸是否可以减少 T1D 患者的肾小球滤过率 (GFR) 损失，我们建立了 PERL（预防糖尿病早期肾功能丧失）联盟，成员包括来自乔斯林糖尿病中心、明尼苏达大学、科罗拉多大学、多伦多大学和密歇根大学、西北大学、阿尔伯特爱因斯坦医学院和丹麦的 Steno 糖尿病中心。 在 NIH 拨款 R03 DK094484 的支持下，该联盟设计了一项为期三年、多中心、双盲、安慰剂对照的随机临床试验，其具体目的是评估降尿酸药物别嘌醇的疗效，作为与安慰剂相比，减少 T1D 受试者的肾功能丧失。 该试验针对有微量白蛋白尿或中度大量白蛋白尿或肾功能持续下降且血清尿酸水平≥ 4.5 mg/dl 的 T1D 患者，因为这些患者 GFR 快速下降的风险非常高，可能从降低中获益最多在尿酸水平。 要求研究对象的 GFR 在 40 到 99 ml/min/1.73 之间 m2，与在临床 DN 过程中相对早期进行干预的目标一致，而不是在结构变化非常严重且很大一部分肾功能已经丧失的后期阶段进行干预。 该研究的主要终点将是 3 年干预后 2 个月清除期结束时的 GFR（通过碘海醇血浆消失测量）。 在各种脱落和非依从性情况下的样本量计算表明，每个治疗组中的 240 名受试者将提供至少 80% 的功效来检测别嘌醇组与安慰剂组相比具有临床意义和可实现的 GFR 下降减少。如果我们证明别嘌醇可以阻止或减缓 T1D 受试者的 GFR 下降，我们将提供一种安全且廉价的干预措施来预防或延缓 T1D 患者的肾衰竭，该干预措施可应用于临床可检测到的肾损伤的最早阶段。 从公共卫生和糖尿病患者的角度来看，很难夸大这一发现的重要性。
本研究的 530 名参与者中有 31 人被招募作为试点研究的一部分（JDRF 17-2012-377，NCT01575379），并在获得资助后转移到主要研究（NCT02017171）。 试点研究的资格标准与主要研究的资格标准相同，除了在磨合期进入时估计的 GFR 间期更宽 (eGFR=35-109) ml/min/1.73 m2) 以及测量 GFR (iGFR) 在 45 和 99 ml/min/1.73 之间的额外要求 m2 在磨合期结束时。 试点受试者在与试点中随机化经过的时间相对应的时间点加入主要研究。 因此，他们接触研究药物的时间与直接参加主要研究的参与者相同（3 年）。 结果测量是主要研究的结果测量，无论参与者是从试点转移还是直接参加主要研究。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
530
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
-
Gentofte、丹麦、DK-2820
- Steno Diabetes Center
-
-
-
-
Alberta
-
Calgary、Alberta、加拿大、T2T 5C7
- University Of Calgary
-
Edmonton、Alberta、加拿大、T6G 2E1
- Alberta Diabetes Institute
-
-
British Columbia
-
Vancouver、British Columbia、加拿大、V5Y 3W2
- BC Diabetes
-
-
Ontario
-
Toronto、Ontario、加拿大、M4G 3E8
- LMC Diabetes and Endocrinology
-
Toronto、Ontario、加拿大、M5G 2C4
- Mount Sinai Hospital / University of Toronto
-
Toronto、Ontario、加拿大、M5G 2N2
- Toronto General Hospital
-
-
-
-
Colorado
-
Aurora、Colorado、美国、80045
- Barbara Davis Center / University of Colorado Denver
-
Denver、Colorado、美国、80231
- Kaiser Permanente Colorado Institute of Health Research
-
-
Georgia
-
Atlanta、Georgia、美国、30303
- Emory University - Grady Memorial Hospital
-
Atlanta、Georgia、美国、30318
- Atlanta Diabetes Associates
-
-
Illinois
-
Chicago、Illinois、美国、60611
- Northwestern University Feinberg School of Medicine
-
-
Massachusetts
-
Boston、Massachusetts、美国、02114
- Massachusetts General Hospital
-
Boston、Massachusetts、美国、02215
- Joslin Diabetes Center
-
Worcester、Massachusetts、美国、01655
- University of Massachusetts Memorial Health Care
-
-
Michigan
-
Ann Arbor、Michigan、美国、48105
- Brehm Center for Diabetes Research / University of Michigan
-
Detroit、Michigan、美国、48202
- Henry Ford Health System
-
-
Minnesota
-
Minneapolis、Minnesota、美国、55455
- University of Minnesota
-
-
Missouri
-
Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Washington University
-
-
New York
-
Bronx、New York、美国、10461
- Albert Einstein College of Medicine / Montefiore Medical Center
-
Bronx、New York、美国、10461
- Jacobi Medical Center
-
Mineola、New York、美国、11501
- Winthrop-University Hospital
-
New York、New York、美国、10029
- Icahn School of Medicine at Mount Sinai
-
New York、New York、美国、10065
- Weill Cornell Medical Center
-
Syracuse、New York、美国、13210
- SUNY Upstate Medical University
-
-
Texas
-
Dallas、Texas、美国、75390
- University of Texas Southwestern
-
-
Washington
-
Seattle、Washington、美国、98101
- Virginia Mason Medical Center
-
Seattle、Washington、美国、98105
- University of Washington
-
Spokane、Washington、美国、99204
- Providence Sacred Heart Medical Center
-
-
Wisconsin
-
La Crosse、Wisconsin、美国、54601
- Gunderson Health System
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 70年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 患有 1 型糖尿病的男性或女性受试者在诊断后一年内持续接受胰岛素治疗
- T1D 持续时间≥ 8 年
- 年龄 18-70 岁
- 微量白蛋白尿或中度大量白蛋白尿的病史或存在，或肾功能下降的证据，无论是否存在白蛋白尿和/或 RAS 阻滞剂治疗。 微量或中度大量白蛋白尿将被定义为在筛选前两年或筛选时的任何时间在 30-5000 mg/ 24 小时（20-3333 微克/分钟）或 30-5000 毫克/克范围，如果不使用 RASB 药物，或在 18-5000 毫克/24 小时（12-3333 微克/分钟）或 18-5000 毫克/g 范围，如果在 RASB 代理上）。 肾功能下降的证据将定义为 eGFR (CKD-EPI) 下降≥3.0 ml/min/1.73 m2/年，根据前 3 年所有可用血清肌酐测量值（包括筛查评估时的测量值）得出的斜率估算。 如果在前 3 年中至少有 3 个血清肌酐测量值不可用，则可以从前 5 年的肌酐值中得出斜率。
- 基于 40 至 99.9 ml/min/1.73 之间的血清肌酐估算的 GFR (eGFR) 筛选时 m2。 上下限应减少1 ml/min/1.73 60岁以上每年m2（下限35ml/min/1.73m2） 和 10 ml/min/1.73 m2 适合严格的素食主义者。
- 筛选时血清尿酸 (UA) ≥ 4.5 mg/dl
排除标准：
- 痛风或黄尿症或其他降尿酸治疗（如癌症化疗）适应症的病史。
- 复发性肾结石。
- 筛查前 2 个月内使用过降尿酸药物。
- 当前使用硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、去羟肌苷、华法林、他莫昔芬、阿莫西林/氨苄西林或其他与别嘌醇相互作用的药物。
- 已知对黄嘌呤氧化酶抑制剂或含碘物质过敏。
- HLA B*58:01 阳性（随机化前测试）。
- 肾移植。
- 非糖尿病肾病。
- 筛选时收缩压>160 或舒张压>100 毫米汞柱，或磨合期结束时收缩压>150 或舒张压>95 毫米汞柱。
- 筛选前两年内接受过癌症治疗（不包括通过切除治疗的非黑色素瘤皮肤癌）。
- 具有临床意义的肝病史，包括乙型或丙型肝炎和/或筛查时血清肝酶持续升高和/或 HBV/HCV 阳性史。
- 获得性免疫缺陷综合征或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。
- 筛选时血红蛋白浓度 <11 g/dL（男性），<10 g/dL（女性）。
- 筛选时血小板计数 <100,000/mm3。
- 过去 6 个月内有酒精或药物滥用史。
- 筛查前 3 个月内献血。
- 在整个试验过程中母乳喂养或怀孕或不愿采取避孕措施。
- 精神功能不佳或任何其他原因预计患者难以遵守研究要求。
- 糖尿病以外的其他严重的预先存在的医疗问题，例如 充血性心力衰竭，肺功能不全。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：别嘌醇
口服别嘌醇，剂量为每天 100 毫克，持续 4 周，然后根据肾功能，剂量范围为每天 200 至 400 毫克
|
|
|
安慰剂比较：安慰剂
口服安慰剂片
|
外观与别嘌醇片剂相同的非活性口服片剂。
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
清除期结束时的 iGFR
大体时间：3 年治疗期后的 2 个月清除期结束（第 164 周）
|
3 年治疗期后 2 个月洗脱期结束时的肾小球滤过率 (GFR)，通过血浆中非放射性碘海醇 (iGFR) 的消失进行测量，并针对基线时的 iGFR 进行调整。
|
3 年治疗期后的 2 个月清除期结束（第 164 周）
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
治疗 4 个月时的 eGFR
大体时间：随机分组后 4 个月（第 16 周）
|
随机化后 4 个月的肾小球滤过率 (GFR)，根据血清肌酐和胱抑素 C 估算并针对基线时的 eGFR 进行调整。
|
随机分组后 4 个月（第 16 周）
|
|
iGFR 治疗期结束
大体时间：3 年治疗期结束（第 156 周）
|
3 年治疗期结束时的肾小球滤过率 (GFR)，通过血浆中非放射性碘海醇 (iGFR) 的消失来衡量，并根据基线时的 iGFR 进行调整。
|
3 年治疗期结束（第 156 周）
|
|
iGFR 时间轨迹
大体时间：第 0、80、156 和 164 周（从基线到清除期结束）
|
根据第 0、80、156 和 164 周的碘海醇消失 GFR (iGFR) 测量值估算的肾小球滤过率时间轨迹。
iGFR 斜率是通过线性混合效应模型估计的，用于纵向 iGFR 测量，使用缺失值的多重插补技术。
正值表示 GFR 随着时间的推移而增加，负值表示 iGFR 随着时间的推移而下降。
|
第 0、80、156 和 164 周（从基线到清除期结束）
|
|
eGFR 时间轨迹
大体时间：第 0、4、16、32、48、64、80、96、112、128、156 和 164 周（从基线到清除期结束）
|
从基线到 2 个月清除期结束（第 164 周）的肾小球滤过率时间轨迹根据季度血清肌酐测量值 (eGFR) 估算。
eGFR 斜率是通过线性混合效应模型估计的，用于纵向 eGFR 测量，使用缺失值的多重插补技术。
正值表示 eGFR 随着时间的推移而增加，负值表示 eGFR 随着时间的推移而下降。
|
第 0、4、16、32、48、64、80、96、112、128、156 和 164 周（从基线到清除期结束）
|
|
血清肌酐倍增或终末期肾病 (ESRD)
大体时间：直至 3 年治疗期后的 2 个月清除期结束（第 0 周至第 164 周）
|
与安慰剂相比，别嘌呤醇组的血清肌酐加倍或终末期肾病 (ESRD) 的风险。
结果表示为每个治疗组中经历事件的参与者人数。
与安慰剂组的风险相比，别嘌呤醇组的事件风险表示为风险比（通过比例风险回归估计）。
|
直至 3 年治疗期后的 2 个月清除期结束（第 0 周至第 164 周）
|
|
清除期结束时的 AER
大体时间：3 年治疗期后的 2 个月清除期结束（第 164 周）
|
3 年治疗期后 2 个月清除期结束时两次尿白蛋白排泄 (AER) 测量值的几何平均值，根据基线时的平均尿 AER 进行调整。
结果表示为每组中每个受试者的几何平均值的最小二乘平均值。
|
3 年治疗期后的 2 个月清除期结束（第 164 周）
|
|
治疗期结束时的 AER
大体时间：治疗期的最后三个月（第 142 周和 156 周）
|
治疗期最后三个月（访问 15 和 16）期间尿白蛋白排泄率 (AER) 的几何平均值，针对基线时的平均尿 AER 进行调整。
结果表示为每组中每个受试者的几何平均值的最小二乘平均值。
|
治疗期的最后三个月（第 142 周和 156 周）
|
|
致命或非致命心血管事件
大体时间：直至 3 年治疗期（第 0 至 164 周）后的 2 个月清除期结束
|
与安慰剂相比，别嘌呤醇组心血管事件风险定义为 CVD 死亡（ICD-10 代码 I10 至 I74.9）、心肌梗死、中风（缺血性或出血性）、冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉介入治疗的复合.结果表示为每个治疗组中经历过事件的参与者人数。
与安慰剂组的风险相比，别嘌呤醇组的事件风险表示为风险比（通过比例风险回归估计）。
|
直至 3 年治疗期（第 0 至 164 周）后的 2 个月清除期结束
|
合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
调查人员
- 首席研究员：Alessandro Doria, MD, PhD, MPH、Joslin Diabetes Center
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Maahs DM, Caramori L, Cherney DZ, Galecki AT, Gao C, Jalal D, Perkins BA, Pop-Busui R, Rossing P, Mauer M, Doria A; PERL Consortium. Uric acid lowering to prevent kidney function loss in diabetes: the preventing early renal function loss (PERL) allopurinol study. Curr Diab Rep. 2013 Aug;13(4):550-9. doi: 10.1007/s11892-013-0381-0.
- Ficociello LH, Rosolowsky ET, Niewczas MA, Maselli NJ, Weinberg JM, Aschengrau A, Eckfeldt JH, Stanton RC, Galecki AT, Doria A, Warram JH, Krolewski AS. High-normal serum uric acid increases risk of early progressive renal function loss in type 1 diabetes: results of a 6-year follow-up. Diabetes Care. 2010 Jun;33(6):1337-43. doi: 10.2337/dc10-0227. Epub 2010 Mar 23.
- Hovind P, Rossing P, Tarnow L, Johnson RJ, Parving HH. Serum uric acid as a predictor for development of diabetic nephropathy in type 1 diabetes: an inception cohort study. Diabetes. 2009 Jul;58(7):1668-71. doi: 10.2337/db09-0014. Epub 2009 May 1. Erratum In: Diabetes. 2010 Oct;59(10):2695.
- Jalal DI, Rivard CJ, Johnson RJ, Maahs DM, McFann K, Rewers M, Snell-Bergeon JK. Serum uric acid levels predict the development of albuminuria over 6 years in patients with type 1 diabetes: findings from the Coronary Artery Calcification in Type 1 Diabetes study. Nephrol Dial Transplant. 2010 Jun;25(6):1865-9. doi: 10.1093/ndt/gfp740. Epub 2010 Jan 11.
- Doria A, Galecki AT, Spino C, Pop-Busui R, Cherney DZ, Lingvay I, Parsa A, Rossing P, Sigal RJ, Afkarian M, Aronson R, Caramori ML, Crandall JP, de Boer IH, Elliott TG, Goldfine AB, Haw JS, Hirsch IB, Karger AB, Maahs DM, McGill JB, Molitch ME, Perkins BA, Polsky S, Pragnell M, Robiner WN, Rosas SE, Senior P, Tuttle KR, Umpierrez GE, Wallia A, Weinstock RS, Wu C, Mauer M; PERL Study Group. Serum Urate Lowering with Allopurinol and Kidney Function in Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2020 Jun 25;382(26):2493-2503. doi: 10.1056/NEJMoa1916624.
有用的网址
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2014年2月1日
初级完成 (实际的)
2019年7月15日
研究完成 (实际的)
2019年8月31日
研究注册日期
首次提交
2013年12月16日
首先提交符合 QC 标准的
2013年12月16日
首次发布 (估计)
2013年12月20日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年12月4日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年11月19日
最后验证
2020年10月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- DK101108
- UC4DK101108-01 (美国 NIH 拨款/合同)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
不
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
在美国制造并从美国出口的产品
不
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.