Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

En multicenter klinisk prövning av allopurinol för att förhindra förlust av njurfunktion vid typ 1-diabetes

19 november 2020 uppdaterad av: Alessandro Doria

PERL: En multicenter klinisk prövning av allopurinol för att förhindra GFR-förlust i T1D

Trots förbättringar under de senaste 20 åren vad gäller blodsocker- och blodtryckskontroll är diabetisk njursjukdom fortfarande en av de viktigaste orsakerna till hälsoproblem hos patienter med diabetes. Nya behandlingar för att komplettera blodsocker- och blodtryckskontroll behövs akut. Målet med denna studie är att se om ett läkemedel som kallas allopurinol kan bidra till att förhindra förlust av njurfunktion hos personer med typ 1-diabetes. Allopurinol har använts i många år för att minska hög urinsyra i blodet och behandla gikt - en sjukdom som kännetecknas av artrit, särskilt i fotlederna. Det finns bevis som tyder på att allopurinol också kan vara användbart hos personer med diabetes som har normal eller måttligt nedsatt njurfunktion för att minska risken för att utveckla avancerad njursjukdom i framtiden. För att bevisa denna gynnsamma effekt av allopurinol kommer vi att genomföra en internationell klinisk prövning vid åtta diabetescenter, som omfattar cirka 480 patienter med typ 1-diabetes som löper ökad risk att utveckla njursjukdom. Deltagarna kommer att tilldelas slumpmässigt att ta allopurinol eller placebo (inaktivt piller) i tre år, under vilka de kommer att följas genom periodiska besök. För att förhindra eventuella fördomar vet varken deltagarna eller den kliniska personalen vem som tar allopurinol och vem som tar placebo. Njurfunktionen kommer att mätas i början och i slutet av behandlingsperioden för att se om patienter som tar allopurinol upplever en långsammare förlust av njurfunktion över tid jämfört med de som tar det inaktiva p-piller. Om denna studie lyckas, skulle minskningen av hälsoproblem till följd av förebyggande eller fördröjning av njurfunktionsförlust på grund av användningen av allopurinol ha en stor inverkan på livet för typ 1-diabetespatienter såväl som på samhället i stort, vilket avsevärt minskar de mänskliga och ekonomiska kostnaderna förknippade med diabetisk njursjukdom. På grund av betoningen på tidig intervention kommer den föreslagna prövningen, om den är framgångsrik, att etablera ett nytt paradigm inom behandlingar för att bromsa eller förhindra progression mot slutstadiet av njursjukdom vid typ 1-diabetes långt utöver vad som har uppnåtts hittills.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Trots förbättringar under de senaste 20 åren i glykemisk kontroll och blodtryckskontroll och introduktionen av "renoprotektiva" läkemedel såsom renin-angiotensin-systemblockerare, minskar inte incidensen av njursjukdom i slutstadiet (ESRD) vid typ 1-diabetes (T1D) . Nya terapier för att komplettera dessa ingrepp behövs akut. Allt fler bevis från prospektiva studier indikerar att måttligt förhöjd serumurinsyra är en stark, oberoende prediktor för en ökad risk för kronisk njursjukdom och ökad frekvens av förlust av njurfunktion bland T1D-personer. För att studera om urinsyrasänkning kan minska förlusten av glomerulär filtrationshastighet (GFR) i T1D, har vi etablerat PERL (Preventing Early Renal Function Loss in Diabetes)-konsortiet inklusive utredare från Joslin Diabetes Center, University of Minnesota, Colorado, Toronto och Michigan, Northwestern University, Albert Einstein College of Medicine och Steno Diabetes Center i Danmark. Med stöd av NIH-anslag R03 DK094484 har konsortiet utformat en treårig, multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad klinisk prövning med det specifika syftet att utvärdera effekten av det uratsänkande läkemedlet allopurinol, som jämfört med placebo, för att minska njurfunktionsförlusten bland patienter med T1D. Studien är inriktad på T1D-patienter med mikroalbuminuri eller måttlig makroalbuminuri eller pågående njurfunktionsnedgång och serumurinsyranivåer ≥ 4,5 mg/dl, eftersom dessa är de patienter som löper mycket hög risk att få snabb GFR-nedgång och kan ha störst nytta av minskningar i urinsyranivåer. Försökspersoner kommer att behöva ha en GFR mellan 40 och 99 ml/min/1,73 m2, i överensstämmelse med målet att ingripa relativt tidigt i förloppet av klinisk DN snarare än i senare skeden när strukturella förändringar är långt framskridna och en mycket stor andel av njurfunktionen redan har gått förlorad. Studiens primära effektmått kommer att vara GFR (uppmätt genom att iohexolplasma försvinner) i slutet av en 2-månaders uttvättningsperiod efter den 3-åriga interventionen. Provstorleksberäkningar under olika scenarier för bortfall och icke-adherens tyder på att 240 försökspersoner i varje behandlingsarm skulle ge minst 80 % kraft för att upptäcka en kliniskt meningsfull och uppnåelig minskning av GFR-minskningen i allopurinol jämfört med placebogruppen. Om vi ​​visar att allopurinol kan stoppa eller bromsa GFR-nedgången hos T1D-patienter, kommer vi att tillhandahålla en säker och billig intervention för att förhindra eller fördröja njursvikt i T1D som kan appliceras vid de tidigaste kliniskt detekterbara stadierna av njurskada. Det är svårt att överskatta hur betydande detta fynd skulle vara, både ur folkhälsoperspektivet och personer med diabetes.

Trettioen av de 530 deltagarna i denna studie rekryterades som en del av en pilotstudie (JDRF 17-2012-377, NCT01575379) och överfördes till huvudstudien (NCT02017171) när denna finansierades. Behörighetskriterierna för pilotstudien var desamma som för huvudstudien, med undantag för ett bredare uppskattat GFR-intervall vid ingången i inkörningsperioden (eGFR=35-109) ml/min/1,73 m2) och det ytterligare kravet på en uppmätt GFR (iGFR) mellan 45 och 99 ml/min/1,73 m2 i slutet av inkörningsperioden. Pilotpersoner anslöt sig till huvudstudien vid en tidpunkt som motsvarar den tid som förflutit från randomiseringen i piloten. Således exponerades de för studiemedicinen under lika lång tid (3 år) som deltagare som var direkt inskrivna i huvudstudien. Resultatmåtten var de i huvudstudien, oavsett om deltagarna flyttades från piloten eller var direkt inskrivna i huvudstudien.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

530

Fas

  • Fas 3

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Danmark
      • Gentofte, Danmark, DK-2820
        • Steno Diabetes Center
  • Förenta staterna
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Förenta staterna, 80045
        • Barbara Davis Center / University of Colorado Denver
      • Denver, Colorado, Förenta staterna, 80231
        • Kaiser Permanente Colorado Institute of Health Research
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Förenta staterna, 30303
        • Emory University - Grady Memorial Hospital
      • Atlanta, Georgia, Förenta staterna, 30318
        • Atlanta Diabetes Associates
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Förenta staterna, 60611
        • Northwestern University Feinberg School of Medicine
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02215
        • Joslin Diabetes Center
      • Worcester, Massachusetts, Förenta staterna, 01655
        • University of Massachusetts Memorial Health Care
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Förenta staterna, 48105
        • Brehm Center for Diabetes Research / University of Michigan
      • Detroit, Michigan, Förenta staterna, 48202
        • Henry Ford Health System
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Förenta staterna, 55455
        • University of Minnesota
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Förenta staterna, 63110
        • Washington University
    • New York
      • Bronx, New York, Förenta staterna, 10461
        • Albert Einstein College of Medicine / Montefiore Medical Center
      • Bronx, New York, Förenta staterna, 10461
        • Jacobi Medical Center
      • Mineola, New York, Förenta staterna, 11501
        • Winthrop-University Hospital
      • New York, New York, Förenta staterna, 10029
        • Icahn School of Medicine at Mount Sinai
      • New York, New York, Förenta staterna, 10065
        • Weill Cornell Medical Center
      • Syracuse, New York, Förenta staterna, 13210
        • SUNY Upstate Medical University
    • Texas
      • Dallas, Texas, Förenta staterna, 75390
        • University of Texas Southwestern
    • Washington
      • Seattle, Washington, Förenta staterna, 98101
        • Virginia Mason Medical Center
      • Seattle, Washington, Förenta staterna, 98105
        • University of Washington
      • Spokane, Washington, Förenta staterna, 99204
        • Providence Sacred Heart Medical Center
    • Wisconsin
      • La Crosse, Wisconsin, Förenta staterna, 54601
        • Gunderson Health System
  • Kanada
    • Alberta
      • Calgary, Alberta, Kanada, T2T 5C7
        • University Of Calgary
      • Edmonton, Alberta, Kanada, T6G 2E1
        • Alberta Diabetes Institute
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Kanada, V5Y 3W2
        • BC Diabetes
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M4G 3E8
        • LMC Diabetes and Endocrinology
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2C4
        • Mount Sinai Hospital / University of Toronto
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2N2
        • Toronto General Hospital

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år till 70 år (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Manliga eller kvinnliga försökspersoner med typ 1-diabetes behandlas kontinuerligt med insulin inom ett år från diagnos
  • Varaktighet av T1D ≥ 8 år
  • Ålder 18-70 år
  • Anamnes eller närvaro av mikroalbuminuri eller måttlig makroalbuminuri, eller tecken på försämrad njurfunktion oavsett historia eller närvaro av albuminuri och/eller behandling med RAS-blockerare. Mikro- eller måttlig makroalbuminuri kommer att definieras som minst två av tre på varandra följande albuminutsöndringshastigheter [AER] eller albuminkreatininkvoter [ACRs] som tas när som helst under de två åren före screening eller vid screening i 30-5000 mg/ 24 timmar (20-3333 ug/min) respektive 30-5000 mg/g, om inte på RASB-medel, eller i intervallet 18-5000 mg/24 timmar (12-3333 ug/min) eller 18-5000 mg /g intervall, respektive om på RASB-medel). Bevis på försämrad njurfunktion kommer att definieras som en eGFR (CKD-EPI) minskning ≥3,0 ml/min/1,73 m2/år, uppskattad från lutningen härledd från alla tillgängliga serumkreatininmätningar (inklusive den vid screeningbedömning) från de föregående 3 åren. Om minst 3 serumkreatininmått inte är tillgängliga under de senaste 3 åren, kan lutningen härledas från kreatininvärden från de föregående 5 åren.
  • Uppskattad GFR (eGFR) baserad på serumkreatinin mellan 40 och 99,9 ml/min/1,73 m2 vid visning. De övre och nedre gränserna bör sänkas med 1 ml/min/1,73 m2 för varje år över 60 år (med en nedre gräns på 35 ml/min/1,73m2) och med 10 ml/min/1,73 m2 för strikta veganer.
  • Serum UA (UA) ≥ 4,5 mg/dl vid screening

Exklusions kriterier:

  • Historik av gikt eller xanthinuri eller andra indikationer för urinsyrasänkande behandling såsom cancerkemoterapi.
  • Återkommande njursten.
  • Användning av uratsänkande medel inom 2 månader före screening.
  • Nuvarande användning av azatioprin, 6-merkaptopurin, didanosin, warfarin, tamoxifen, amoxicillin/ampicillin eller andra läkemedel som interagerar med allopurinol.
  • Känd allergi mot xantinoxidashämmare eller jodhaltiga ämnen.
  • HLA B*58:01 positivitet (testades före randomisering).
  • Njurtransplantation.
  • Icke-diabetisk njursjukdom.
  • SBP>160 eller DBP >100 mmHg vid screening eller SBP>150 eller DBP>95 mmHg vid slutet av inkörningsperioden.
  • Cancerbehandling (exklusive icke-melanom hudcancer behandlad genom excision) inom två år före screening.
  • Historik med kliniskt signifikant leversjukdom inklusive hepatit B eller C och/eller ihållande förhöjda leverenzymer i serum vid screening och/eller historia av HBV/HCV-positivitet.
  • Historik med förvärvat immunbristsyndrom eller infektion med humant immunbristvirus (HIV).
  • Hemoglobinkoncentration <11 g/dL (män), <10 g/dL (honor) vid screening.
  • Trombocytantal <100 000/mm3 vid screening.
  • Historik av alkohol- eller drogmissbruk under de senaste 6 månaderna.
  • Blodgivning under 3 månader före screening.
  • Amning eller graviditet eller ovilja att använda preventivmedel under hela försöket.
  • Dålig mental funktion eller någon annan anledning att förvänta sig att patienten har svårt att uppfylla kraven i studien.
  • Allvarliga redan existerande medicinska problem andra än diabetes, t.ex. kongestiv hjärtsvikt, lunginsufficiens.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Förebyggande
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Trippel

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Allopurinol
Oral allopurinol i en dos av 100 mg per dag i 4 veckor och sedan i en dos från 200 till 400 mg per dag beroende på njurfunktion
Läkemedel: Allopurinol
Placebo-jämförare: Placebo
Orala placebotabletter
Läkemedel: Placebo
Inaktiva orala tabletter identiska till utseendet med allopurinoltabletter.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
iGFR vid slutet av tvättperioden
Tidsram: Slutet på den 2-månaders tvättningsperioden efter den 3-åriga behandlingsperioden (vecka 164)
Glomerulär filtrationshastighet (GFR) i slutet av den 2-månaders uttvättningsperioden efter den 3-åriga behandlingsperioden, mätt genom plasmaförsvinnandet av icke-radioaktivt iohexol (iGFR) och justerat för iGFR vid baslinjen.
Slutet på den 2-månaders tvättningsperioden efter den 3-åriga behandlingsperioden (vecka 164)

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
eGFR vid 4 månaders behandling
Tidsram: 4 månader efter randomisering (vecka 16)
Glomerulär filtrationshastighet (GFR) 4 månader efter randomisering, uppskattad från serumkreatinin och cystatin C och justerad för eGFR vid baslinjen.
4 månader efter randomisering (vecka 16)
iGFR slutet av behandlingsperioden
Tidsram: Slutet på den 3-åriga behandlingsperioden (vecka 156)
Glomerulär filtrationshastighet (GFR) i slutet av den 3-åriga behandlingsperioden, mätt genom plasmaförsvinnandet av icke-radioaktivt iohexol (iGFR) och justerat för iGFR vid baslinjen.
Slutet på den 3-åriga behandlingsperioden (vecka 156)
iGFR-tidsbana
Tidsram: Vecka 0, 80, 156 och 164 (från baslinje till slutet av tvättperioden)
Tidsbana för glomerulär filtrationshastighet uppskattad från iohexolförsvinnande GFR (iGFR)-mätningar vid veckorna 0, 80, 156 och 164. iGFR-lutningar uppskattades av en linjär modell med blandade effekter för longitudinella iGFR-mått med användning av en multipel imputationsteknik för saknade värden. Positiva värden anger ökande GFR över tid, negativa värden anger sjunkande iGFR över tid.
Vecka 0, 80, 156 och 164 (från baslinje till slutet av tvättperioden)
eGFR-tidsbana
Tidsram: Vecka 0, 4, 16, 32, 48, 64, 80, 96, 112, 128, 156 och 164 (från baslinjen till slutet av tvättperioden)
Glomerulär filtrationshastighet tidsbana från baslinjen till slutet av 2-månaders uttvättningsperioden (vecka 164) uppskattad från kvartalsvisa serumkreatininmätningar (eGFR). eGFR-lutningar uppskattades med en linjär modell med blandade effekter för longitudinella eGFR-mått med användning av en multipel imputeringsteknik för saknade värden. Positiva värden anger ökande eGFR över tiden, negativa värden anger minskande eGFR över tiden.
Vecka 0, 4, 16, 32, 48, 64, 80, 96, 112, 128, 156 och 164 (från baslinjen till slutet av tvättperioden)
Serumkreatininfördubbling eller njursjukdom i slutstadiet (ESRD)
Tidsram: Fram till slutet av den 2-månaders tvättningsperioden efter den 3-åriga behandlingsperioden (Vecka 0 till Vecka 164)
Risk för serumkreatininfördubbling eller njursjukdom i slutstadiet (ESRD) i allopurinolarmen jämfört med placebo. Resultaten uttrycks som antalet deltagare som upplevt en händelse i varje behandlingsgrupp. Risken för en händelse i allopurinolgruppen jämfört med risken i placebogruppen uttrycks som hazard ratio (uppskattad genom proportionell hazardregression).
Fram till slutet av den 2-månaders tvättningsperioden efter den 3-åriga behandlingsperioden (Vecka 0 till Vecka 164)
AER i slutet av tvättperioden
Tidsram: Slutet på den 2-månaders tvättningsperioden efter den 3-åriga behandlingsperioden (vecka 164)
Geometriskt medelvärde av två mätningar av albuminutsöndring i urin (AER) i slutet av den 2-månaders uttvättningsperioden efter den 3-åriga behandlingsperioden, justerat för den genomsnittliga urin-AER vid baslinjen. Resultaten uttrycks som minsta kvadratiska medelvärde av de geometriska medelvärdena i varje ämne i varje grupp.
Slutet på den 2-månaders tvättningsperioden efter den 3-åriga behandlingsperioden (vecka 164)
AER i slutet av behandlingsperioden
Tidsram: Sista tre månaderna av behandlingsperioden (vecka 142 och 156)
Geometriskt medelvärde för utsöndringshastighet för albumin i urinen (AER) under de sista tre månaderna av behandlingsperioden (besök 15 och 16), justerat för genomsnittlig urin-AER vid baslinjen. Resultaten uttrycks som minsta kvadratiska medelvärde av de geometriska medelvärdena i varje ämne i varje grupp.
Sista tre månaderna av behandlingsperioden (vecka 142 och 156)
Fatala eller icke-dödliga kardiovaskulära händelser
Tidsram: Till slutet av den 2-månaders tvättningsperioden efter den 3-åriga behandlingsperioden (vecka 0 till 164)
Risk för kardiovaskulära händelser definierade som en sammansättning av CVD-död (ICD-10 kod I10 till I74.9), hjärtinfarkt, stroke (ischemisk eller hemorragisk), kranskärlsbypasstransplantation eller perkutan kranskärlsintervention i allopurinolarmen jämfört med placebo .Resultat uttrycks som antalet deltagare som upplevt en händelse i varje behandlingsgrupp. Risken för en händelse i allopurinolgruppen jämfört med risken i placebogruppen uttrycks som hazard ratio (uppskattad genom proportionell hazardregression).
Till slutet av den 2-månaders tvättningsperioden efter den 3-åriga behandlingsperioden (vecka 0 till 164)

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Alessandro Doria

Samarbetspartners

University of Colorado, Denver
National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
Washington University School of Medicine
Albert Einstein College of Medicine
Juvenile Diabetes Research Foundation
University of Michigan
Emory University
University of Alberta
University of Washington
University of Toronto
University of Minnesota
University of Calgary
University of Texas Southwestern Medical Center
Joslin Diabetes Center
Northwestern University Feinberg School of Medicine
Steno Diabetes Center Copenhagen
BCDiabetes.Ca

Utredare

  • Huvudutredare: Alessandro Doria, MD, PhD, MPH, Joslin Diabetes Center

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Användbara länkar

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

1 februari 2014

Primärt slutförande (Faktisk)

15 juli 2019

Avslutad studie (Faktisk)

31 augusti 2019

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

16 december 2013

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

16 december 2013

Första postat (Uppskatta)

20 december 2013

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

4 december 2020

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

19 november 2020

Senast verifierad

1 oktober 2020

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • DK101108
  • UC4DK101108-01 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera