Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Многоцентровое клиническое исследование аллопуринола для предотвращения потери функции почек при диабете 1 типа

19 ноября 2020 г. обновлено: Alessandro Doria

PERL: многоцентровое клиническое исследование аллопуринола для предотвращения снижения СКФ при СД1

Несмотря на улучшения, достигнутые за последние 20 лет в контроле уровня глюкозы в крови и артериального давления, диабетическая болезнь почек остается одной из наиболее важных причин проблем со здоровьем у пациентов с диабетом. Срочно необходимы новые методы лечения, дополняющие контроль уровня глюкозы в крови и артериального давления. Цель этого исследования — выяснить, может ли лекарство под названием аллопуринол помочь предотвратить потерю функции почек у людей с диабетом 1 типа. Аллопуринол использовался в течение многих лет для снижения высокого уровня мочевой кислоты в крови и лечения подагры — заболевания, характеризующегося артритом, особенно суставов стопы. Имеются данные, свидетельствующие о том, что аллопуринол также может быть полезен людям с диабетом, имеющим нормальную или умеренно нарушенную функцию почек, для снижения риска развития запущенного заболевания почек в будущем. Чтобы доказать положительный эффект аллопуринола, мы проведем международное клиническое исследование в восьми диабетических центрах, в котором примут участие около 480 пациентов с диабетом 1 типа, подверженных повышенному риску развития заболевания почек. Участникам будет случайным образом назначено принимать аллопуринол или плацебо (неактивные таблетки) в течение трех лет, в течение которых за ними будут периодически наблюдать. Чтобы предотвратить любую возможную предвзятость, ни участники, ни медицинский персонал не знают, кто принимает аллопуринол, а кто — плацебо. Функция почек будет измеряться в начале и в конце периода лечения, чтобы увидеть, наблюдается ли у пациентов, принимающих аллопуринол, более медленную потерю функции почек с течением времени по сравнению с теми, кто принимает неактивные таблетки. Если это испытание будет успешным, уменьшение проблем со здоровьем, возникающих в результате предотвращения или замедления потери функции почек из-за использования аллопуринола, окажет большое влияние на жизнь пациентов с диабетом 1 типа, а также на общество в целом, значительно сократив человеческие и финансовые затраты, связанные с диабетическим заболеванием почек. Из-за акцента на раннем вмешательстве предложенное испытание, в случае успеха, установит новую парадигму в лечении, чтобы замедлить или предотвратить прогрессирование заболевания почек до терминальной стадии при диабете 1 типа, намного превосходящее все, что было достигнуто на сегодняшний день.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Несмотря на улучшения, достигнутые за последние 20 лет в контроле гликемии и артериального давления, а также на введение «ренопротекторных» препаратов, таких как блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, частота терминальной стадии почечной недостаточности (ТХПН) при диабете 1 типа (СД1) не снижается. . Срочно необходимы новые методы лечения, дополняющие эти вмешательства. Растущее количество данных проспективных исследований указывает на то, что умеренно повышенная мочевая кислота в сыворотке крови является сильным независимым предиктором повышенного риска хронического заболевания почек и повышенной скорости потери функции почек среди людей с СД1. Чтобы изучить, может ли снижение мочевой кислоты уменьшить потерю скорости клубочковой фильтрации (СКФ) при СД1, мы создали консорциум PERL (Предотвращение ранней потери почечной функции при диабете), в который вошли исследователи из Диабетического центра Джослина, университетов Миннесоты, Колорадо, Торонто и Мичиган, Северо-Западный университет, Медицинский колледж Альберта Эйнштейна и Диабетический центр Steno в Дании. При поддержке гранта NIH R03 DK094484 Консорциум разработал трехлетнее многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование с конкретной целью оценки эффективности уратснижающего препарата аллопуринола. по сравнению с плацебо, в снижении потери функции почек у пациентов с СД1. Исследование нацелено на пациентов с СД1 с микроальбуминурией или умеренной макроальбуминурией или продолжающимся снижением функции почек и уровнем мочевой кислоты в сыворотке ≥ 4,5 мг/дл, поскольку это пациенты с очень высоким риском быстрого снижения СКФ и могут получить наибольшую пользу от снижения в уровне мочевой кислоты. Субъекты исследования должны будут иметь СКФ от 40 до 99 мл/мин/1,73. m2, что согласуется с целью вмешательства относительно на ранних стадиях течения клинической ДН, а не на более поздних стадиях, когда структурные изменения уже далеко зашли и очень большая часть почечной функции уже утрачена. Первичной конечной точкой исследования будет СКФ (измеренная по исчезновению иогексола в плазме) в конце 2-месячного периода вымывания после 3-летнего вмешательства. Расчеты размера выборки при различных сценариях отсева и несоблюдения режима лечения предполагают, что 240 субъектов в каждой группе лечения обеспечат не менее 80% мощности для выявления клинически значимого и достижимого снижения снижения СКФ в группе аллопуринола по сравнению с группой плацебо. Если мы продемонстрируем, что аллопуринол может остановить или замедлить снижение СКФ у пациентов с СД1, мы обеспечим безопасное и недорогое вмешательство для предотвращения или замедления почечной недостаточности при СД1, которое можно применять на самых ранних клинически обнаруживаемых стадиях повреждения почек. Трудно переоценить важность этого открытия как с точки зрения общественного здравоохранения, так и с точки зрения здоровья людей с диабетом.

Тридцать один из 530 участников этого исследования были набраны в рамках пилотного исследования (JDRF 17-2012-377, NCT01575379) и переведены в основное исследование (NCT02017171), когда оно было профинансировано. Критерии включения в пилотное исследование были такими же, как и в основное исследование, за исключением более широкого расчетного интервала СКФ при включении в подготовительный период (рСКФ=35-109) мл/мин/1,73. м2) и дополнительное требование измеряемой СКФ (iGFR) между 45 и 99 мл/мин/1,73 м2 по окончании периода обкатки. Пилотные субъекты присоединялись к основному исследованию в момент времени, соответствующий времени, прошедшему с момента рандомизации в пилотном исследовании. Таким образом, они подвергались воздействию исследуемого препарата в течение того же периода времени (3 года), что и участники, которые были непосредственно включены в основное исследование. Показатели результатов были такими же, как и в основном исследовании, независимо от того, были ли участники переведены из пилотного проекта или были непосредственно включены в основное исследование.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

530

Фаза

  • Фаза 3

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Дания
      • Gentofte, Дания, DK-2820
        • Steno Diabetes Center
  • Канада
    • Alberta
      • Calgary, Alberta, Канада, T2T 5C7
        • University Of Calgary
      • Edmonton, Alberta, Канада, T6G 2E1
        • Alberta Diabetes Institute
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Канада, V5Y 3W2
        • BC Diabetes
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Канада, M4G 3E8
        • LMC Diabetes and Endocrinology
      • Toronto, Ontario, Канада, M5G 2C4
        • Mount Sinai Hospital / University of Toronto
      • Toronto, Ontario, Канада, M5G 2N2
        • Toronto General Hospital
  • Соединенные Штаты
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Соединенные Штаты, 80045
        • Barbara Davis Center / University of Colorado Denver
      • Denver, Colorado, Соединенные Штаты, 80231
        • Kaiser Permanente Colorado Institute of Health Research
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Соединенные Штаты, 30303
        • Emory University - Grady Memorial Hospital
      • Atlanta, Georgia, Соединенные Штаты, 30318
        • Atlanta Diabetes Associates
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Соединенные Штаты, 60611
        • Northwestern University Feinberg School of Medicine
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02215
        • Joslin Diabetes Center
      • Worcester, Massachusetts, Соединенные Штаты, 01655
        • University of Massachusetts Memorial Health Care
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Соединенные Штаты, 48105
        • Brehm Center for Diabetes Research / University of Michigan
      • Detroit, Michigan, Соединенные Штаты, 48202
        • Henry Ford Health System
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Соединенные Штаты, 55455
        • University of Minnesota
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Соединенные Штаты, 63110
        • Washington University
    • New York
      • Bronx, New York, Соединенные Штаты, 10461
        • Albert Einstein College of Medicine / Montefiore Medical Center
      • Bronx, New York, Соединенные Штаты, 10461
        • Jacobi Medical Center
      • Mineola, New York, Соединенные Штаты, 11501
        • Winthrop-University Hospital
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10029
        • Icahn School of Medicine at Mount Sinai
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10065
        • Weill Cornell Medical Center
      • Syracuse, New York, Соединенные Штаты, 13210
        • SUNY Upstate Medical University
    • Texas
      • Dallas, Texas, Соединенные Штаты, 75390
        • University of Texas Southwestern
    • Washington
      • Seattle, Washington, Соединенные Штаты, 98101
        • Virginia Mason Medical Center
      • Seattle, Washington, Соединенные Штаты, 98105
        • University of Washington
      • Spokane, Washington, Соединенные Штаты, 99204
        • Providence Sacred Heart Medical Center
    • Wisconsin
      • La Crosse, Wisconsin, Соединенные Штаты, 54601
        • Gunderson Health System

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 70 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Субъекты мужского или женского пола с диабетом 1 типа, непрерывно получающие инсулин в течение одного года с момента постановки диагноза
  • Продолжительность СД1 ≥ 8 лет
  • Возраст 18-70 лет
  • История или наличие микроальбуминурии или умеренной макроальбуминурии, или признаки снижения функции почек независимо от истории или наличия альбуминурии и/или лечения блокаторами РАС. Микро- или умеренная макроальбуминурия будет определяться как по крайней мере два из трех последовательных показателей экскреции альбумина с мочой [AER] или отношения альбумин-креатинина [ACR], измеренных в любое время в течение двух лет до скрининга или при скрининге в дозе 30-5000 мг/сут. 24 часа (20-3333 мкг/мин) или 30-5000 мг/г соответственно, если не на агентах RASB, или в диапазоне 18-5000 мг/24 часа (12-3333 мкг/мин) или 18-5000 мг /g соответственно, если на агентах RASB). Доказательства снижения функции почек будут определяться как снижение рСКФ (CKD-EPI) ≥3,0 мл/мин/1,73. м2/год, рассчитанный по наклону, полученному из всех доступных измерений креатинина в сыворотке (в том числе при скрининговой оценке) за предыдущие 3 года. Если по крайней мере 3 измерения креатинина в сыворотке недоступны за предыдущие 3 года, то наклон может быть получен из значений креатинина за предыдущие 5 лет.
  • Расчетная СКФ (рСКФ) на основе креатинина сыворотки между 40 и 99,9 мл/мин/1,73 м2 при просмотре. Верхний и нижний пределы должны быть уменьшены на 1 мл/мин/1,73. м2 за каждый год старше 60 лет (с нижним пределом 35 мл/мин/1,73 м2) и на 10 мл/мин/1,73 м2 для строгих веганов.
  • UA в сыворотке (UA) ≥ 4,5 мг/дл при скрининге

Критерий исключения:

  • Подагра или ксантинурия в анамнезе или другие показания к терапии, снижающей уровень мочевой кислоты, такой как химиотерапия рака.
  • Рецидивирующие почечные камни.
  • Использование средств, снижающих уровень уратов, в течение 2 месяцев до скрининга.
  • Текущее использование азатиоприна, 6-меркаптопурина, диданозина, варфарина, тамоксифена, амоксициллина/ампициллина или других препаратов, взаимодействующих с аллопуринолом.
  • Известная аллергия на ингибиторы ксантиноксидазы или йодсодержащие вещества.
  • HLA B*58:01 положительный (проверен до рандомизации).
  • Трансплантация почки.
  • Недиабетическое заболевание почек.
  • САД>160 или ДАД>100 мм рт.ст. при скрининге или САД>150 или ДАД>95 мм рт.ст. в конце вводного периода.
  • Лечение рака (за исключением немеланомного рака кожи, леченного путем иссечения) в течение двух лет до скрининга.
  • Наличие в анамнезе клинически значимого заболевания печени, включая гепатит В или С и/или постоянно повышенный уровень печеночных ферментов в сыворотке крови при скрининге и/или положительный результат на ВГВ/ВГС в анамнезе.
  • Синдром приобретенного иммунодефицита или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе.
  • Концентрация гемоглобина <11 г/дл (мужчины), <10 г/дл (женщины) при скрининге.
  • Количество тромбоцитов <100 000/мм3 при скрининге.
  • История злоупотребления алкоголем или наркотиками в течение последних 6 месяцев.
  • Сдача крови за 3 месяца до скрининга.
  • Грудное вскармливание или беременность или нежелание использовать противозачаточные средства на протяжении всего испытания.
  • Плохая психическая функция или любая другая причина, по которой пациенту может быть трудно выполнить требования исследования.
  • Серьезные ранее существовавшие медицинские проблемы, кроме диабета, например. застойная сердечная недостаточность, легочная недостаточность.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Профилактика
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Тройной

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Аллопуринол
Пероральный аллопуринол в дозе 100 мг в сутки в течение 4 недель, а затем в дозе от 200 до 400 мг в сутки в зависимости от функции почек
Лекарство: Аллопуринол
Плацебо Компаратор: Плацебо
Пероральные таблетки плацебо
Лекарство: Плацебо
Неактивные таблетки для приема внутрь идентичны по внешнему виду таблеткам аллопуринола.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
iGFR в конце периода вымывания
Временное ограничение: Конец 2-месячного периода вымывания после 3-летнего периода лечения (164 неделя)
Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в конце 2-месячного периода вымывания после 3-летнего периода лечения, измеренная по исчезновению в плазме нерадиоактивного иогексола (иСКФ) и скорректированная по исходной иСКФ.
Конец 2-месячного периода вымывания после 3-летнего периода лечения (164 неделя)

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
рСКФ через 4 месяца лечения
Временное ограничение: 4 месяца после рандомизации (16 неделя)
Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) через 4 месяца после рандомизации, оцененная по уровню креатинина и цистатина С в сыворотке крови и скорректированная по исходной рСКФ.
4 месяца после рандомизации (16 неделя)
iGFR в конце периода лечения
Временное ограничение: Конец 3-летнего периода лечения (156-я неделя)
Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в конце 3-летнего периода лечения, измеренная по исчезновению в плазме нерадиоактивного иогексола (иСКФ) и скорректированная по исходной иСКФ.
Конец 3-летнего периода лечения (156-я неделя)
Временная траектория iGFR
Временное ограничение: Недели 0, 80, 156 и 164 (от исходного уровня до конца периода вымывания)
Траектория скорости клубочковой фильтрации во времени, рассчитанная по измерениям СКФ исчезновения иогексола (иСКФ) на 0, 80, 156 и 164 неделях. Наклоны iGFR оценивались с помощью линейной модели смешанных эффектов для продольных измерений iGFR с использованием метода множественного вменения для отсутствующих значений. Положительные значения обозначают повышение СКФ с течением времени, отрицательные значения обозначают снижение иСКФ с течением времени.
Недели 0, 80, 156 и 164 (от исходного уровня до конца периода вымывания)
Временная траектория рСКФ
Временное ограничение: Недели 0, 4, 16, 32, 48, 64, 80, 96, 112, 128, 156 и 164 (от исходного уровня до конца периода вымывания)
Траектория скорости клубочковой фильтрации во времени от исходного уровня до конца 2-месячного периода вымывания (164-я неделя), оцененная по ежеквартальным измерениям креатинина в сыворотке (рСКФ). Наклоны рСКФ оценивались с помощью линейной модели смешанных эффектов для продольных измерений рСКФ с использованием метода множественного вменения для отсутствующих значений. Положительные значения означают увеличение рСКФ с течением времени, отрицательные значения обозначают снижение рСКФ с течением времени.
Недели 0, 4, 16, 32, 48, 64, 80, 96, 112, 128, 156 и 164 (от исходного уровня до конца периода вымывания)
Удвоение сывороточного креатинина или терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD)
Временное ограничение: До конца 2-месячного периода вымывания после 3-летнего периода лечения (от недели 0 до недели 164)
Риск удвоения уровня креатинина в сыворотке или терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD) в группе аллопуринола по сравнению с плацебо. Результаты выражены как количество участников, испытавших событие в каждой группе лечения. Риск события в группе аллопуринола по сравнению с риском в группе плацебо выражается как отношение рисков (оценивается с помощью пропорциональной регрессии рисков).
До конца 2-месячного периода вымывания после 3-летнего периода лечения (от недели 0 до недели 164)
AER в конце периода вымывания
Временное ограничение: Конец 2-месячного периода вымывания после 3-летнего периода лечения (164 неделя)
Среднее геометрическое двух измерений экскреции альбумина с мочой (AER) в конце 2-месячного периода вымывания после 3-летнего периода лечения, с поправкой на среднее AER с мочой в начале исследования. Результаты выражены как среднеквадратичное среднее геометрического у каждого субъекта в каждой группе.
Конец 2-месячного периода вымывания после 3-летнего периода лечения (164 неделя)
AER в конце периода лечения
Временное ограничение: Последние три месяца периода лечения (недели 142 и 156)
Среднее геометрическое скорости экскреции альбумина с мочой (AER) в течение последних трех месяцев периода лечения (посещения 15 и 16), с поправкой на среднюю AER с мочой на исходном уровне. Результаты выражены как среднеквадратичное среднее геометрического у каждого субъекта в каждой группе.
Последние три месяца периода лечения (недели 142 и 156)
Смертельные или несмертельные сердечно-сосудистые события
Временное ограничение: До конца 2-месячного периода вымывания после 3-летнего периода лечения (с 0 по 164 неделю)
Риск сердечно-сосудистых событий, определяемый как комбинация смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (МКБ-10, код от I10 до I74.9), инфаркта миокарда, инсульта (ишемического или геморрагического), аортокоронарного шунтирования или чрескожного коронарного вмешательства в группе аллопуринола по сравнению с плацебо .Результаты выражаются как количество участников, у которых произошло событие в каждой группе лечения. Риск события в группе аллопуринола по сравнению с риском в группе плацебо выражается как отношение рисков (оценивается с помощью пропорциональной регрессии рисков).
До конца 2-месячного периода вымывания после 3-летнего периода лечения (с 0 по 164 неделю)

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Alessandro Doria

Соавторы

University of Colorado, Denver
National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
Washington University School of Medicine
Albert Einstein College of Medicine
Juvenile Diabetes Research Foundation
University of Michigan
Emory University
University of Alberta
University of Washington
University of Toronto
University of Minnesota
University of Calgary
University of Texas Southwestern Medical Center
Joslin Diabetes Center
Northwestern University Feinberg School of Medicine
Steno Diabetes Center Copenhagen
BCDiabetes.Ca

Следователи

  • Главный следователь: Alessandro Doria, MD, PhD, MPH, Joslin Diabetes Center

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

1 февраля 2014 г.

Первичное завершение (Действительный)

15 июля 2019 г.

Завершение исследования (Действительный)

31 августа 2019 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

16 декабря 2013 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

16 декабря 2013 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

20 декабря 2013 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

4 декабря 2020 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

19 ноября 2020 г.

Последняя проверка

1 октября 2020 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • DK101108
  • UC4DK101108-01 (Грант/контракт NIH США)

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться