Eine multizentrische klinische Studie mit Allopurinol zur Vorbeugung von Nierenfunktionsverlust bei Typ-1-Diabetes

Trotz Verbesserungen in den letzten 20 Jahren bei der Blutzucker- und Blutdruckkontrolle und der Einführung von "renoprotektiven" Medikamenten wie Renin-Angiotensin-Systemblockern ist die Inzidenz von terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) bei Typ-1-Diabetes (T1D) nicht rückläufig . Neuartige Therapien zur Ergänzung dieser Interventionen werden dringend benötigt. Zunehmende Beweise aus prospektiven Studien weisen darauf hin, dass eine mäßig erhöhte Harnsäure im Serum ein starker, unabhängiger Prädiktor für ein erhöhtes Risiko einer chronischen Nierenerkrankung und eine erhöhte Verlustrate der Nierenfunktion bei T1D-Personen ist. Um zu untersuchen, ob eine Senkung der Harnsäure den Verlust der glomerulären Filtrationsrate (GFR) bei T1D verringern kann, haben wir das PERL-Konsortium (Preventing Early Renal Function Loss in Diabetes) gegründet, dem Forscher des Joslin Diabetes Center, der Universitäten von Minnesota, Colorado, Toronto und Michigan, der Northwestern University, dem Albert Einstein College of Medicine und dem Steno Diabetes Center in Dänemark. Mit Unterstützung des NIH-Grant R03 DK094484 hat das Konsortium eine dreijährige, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte klinische Studie mit dem spezifischen Ziel konzipiert, die Wirksamkeit des harnsäuresenkenden Medikaments Allopurinol zu bewerten im Vergleich zu Placebo bei der Reduzierung des Nierenfunktionsverlusts bei Patienten mit T1D. Die Studie richtet sich an T1D-Patienten mit Mikroalbuminurie oder mittelschwerer Makroalbuminurie oder andauernder Abnahme der Nierenfunktion und Serum-Harnsäurespiegeln ≥ 4,5 mg/dl, da diese Patienten ein sehr hohes Risiko für eine rasche Abnahme der GFR haben und am meisten von einer Reduktion profitieren könnten im Harnsäurespiegel. Studienteilnehmer müssen eine GFR zwischen 40 und 99 ml/min/1,73 haben m2, im Einklang mit dem Ziel, relativ früh in den Verlauf der klinischen DN einzugreifen und nicht erst in späteren Stadien, wenn strukturelle Veränderungen weit fortgeschritten sind und ein sehr großer Teil der Nierenfunktion bereits verloren gegangen ist. Der primäre Endpunkt der Studie ist die GFR (gemessen am Verschwinden von Iohexol im Plasma) am Ende einer 2-monatigen Auswaschphase nach der 3-jährigen Intervention. Berechnungen der Stichprobengröße unter verschiedenen Dropout- und Non-Adhärenz-Szenarien deuten darauf hin, dass 240 Probanden in jedem Behandlungsarm mindestens 80 % Leistung erbringen würden, um eine klinisch bedeutsame und erreichbare Verringerung der GFR-Abnahme in der Allopurinol- gegenüber der Placebo-Gruppe zu erkennen. Wenn wir das zeigen Allopurinol den GFR-Abfall bei T1D-Patienten stoppen oder verlangsamen kann, werden wir eine sichere und kostengünstige Intervention anbieten, um Nierenversagen bei T1D zu verhindern oder zu verzögern, die in den frühesten klinisch nachweisbaren Stadien einer Nierenschädigung angewendet werden kann. Es ist schwer zu überschätzen, wie bedeutsam dieser Befund sowohl aus Sicht der öffentlichen Gesundheit als auch aus Sicht von Personen mit Diabetes wäre.

31 der 530 Teilnehmer dieser Studie wurden im Rahmen einer Pilotstudie (JDRF 17-2012-377, NCT01575379) rekrutiert und bei deren Finanzierung in die Hauptstudie (NCT02017171) überführt. Die Eignungskriterien für die Pilotstudie waren dieselben wie für die Hauptstudie, mit Ausnahme eines breiteren geschätzten GFR-Intervalls zu Beginn der Einlaufphase (eGFR = 35-109) ml/min/1,73 m2) und die zusätzliche Anforderung einer gemessenen GFR (iGFR) zwischen 45 und 99 ml/min/1,73 m2 am Ende der Einlaufzeit. Pilotsubjekte traten der Hauptstudie zu einem Zeitpunkt bei, der der seit der Randomisierung im Pilotprojekt verstrichenen Zeit entsprach. Somit wurden sie der Studienmedikation für den gleichen Zeitraum (3 Jahre) ausgesetzt wie Teilnehmer, die direkt in die Hauptstudie aufgenommen wurden. Die Ergebnismessungen waren die der Hauptstudie, unabhängig davon, ob die Teilnehmer aus der Pilotstudie übernommen oder direkt in die Hauptstudie aufgenommen wurden.