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Un essai clinique multicentrique sur l'allopurinol pour prévenir la perte de la fonction rénale dans le diabète de type 1

19 novembre 2020 mis à jour par: Alessandro Doria

PERL : un essai clinique multicentrique sur l'allopurinol pour prévenir la perte de DFG dans le DT1

Malgré des améliorations au cours des 20 dernières années dans le contrôle de la glycémie et de la tension artérielle, la néphropathie diabétique demeure l'une des principales causes de problèmes de santé chez les patients diabétiques. De nouveaux traitements pour compléter le contrôle de la glycémie et de la pression artérielle sont nécessaires de toute urgence. Le but de cette étude est de voir si un médicament appelé allopurinol peut aider à prévenir la perte de la fonction rénale chez les personnes atteintes de diabète de type 1. L'allopurinol est utilisé depuis de nombreuses années pour diminuer l'acide urique sanguin élevé et traiter la goutte - une maladie caractérisée par l'arthrite, en particulier des articulations du pied. Il existe des preuves suggérant que l'allopurinol pourrait également être utile chez les personnes atteintes de diabète qui ont une fonction rénale normale ou modérément altérée pour réduire le risque de développer une maladie rénale avancée à l'avenir. Pour prouver cet effet bénéfique de l'allopurinol, nous allons mener un essai clinique international dans huit centres du diabète, recrutant environ 480 patients atteints de diabète de type 1 qui présentent un risque accru de développer une maladie rénale. Les participants seront assignés au hasard pour prendre de l'allopurinol ou un placebo (pilule inactive) pendant trois ans, au cours desquels ils seront suivis par des visites périodiques. Pour éviter tout biais possible, ni les participants ni le personnel clinique ne savent qui prend de l'allopurinol et qui prend le placebo. La fonction rénale sera mesurée au début et à la fin de la période de traitement pour voir si les patients prenant de l'allopurinol subissent une perte de fonction rénale plus lente au fil du temps par rapport à ceux qui prennent la pilule inactive. Si cet essai réussit, la réduction des problèmes de santé résultant de la prévention ou du retard de la perte de la fonction rénale due à l'utilisation de l'allopurinol aurait un impact majeur sur la vie des patients diabétiques de type 1 ainsi que sur la société en général, réduisant considérablement les coûts humains et financiers associés à la néphropathie diabétique. En raison de l'accent mis sur l'intervention précoce, l'essai proposé, s'il réussit, établira un nouveau paradigme dans les traitements pour ralentir ou prévenir la progression vers l'insuffisance rénale terminale dans le diabète de type 1 bien au-delà de tout ce qui a été réalisé à ce jour.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Malgré les améliorations au cours des 20 dernières années dans le contrôle de la glycémie et de la pression artérielle et l'introduction de médicaments «rénoprotecteurs» tels que les inhibiteurs du système rénine-angiotensine, l'incidence de l'insuffisance rénale terminale (IRT) dans le diabète de type 1 (DT1) ne diminue pas . De nouvelles thérapies pour compléter ces interventions sont nécessaires de toute urgence. De plus en plus de preuves provenant d'études prospectives indiquent qu'un taux d'acide urique sérique modérément élevé est un facteur prédictif puissant et indépendant d'un risque accru de maladie rénale chronique et de taux accrus de perte de la fonction rénale chez les personnes atteintes de DT1. Pour étudier si la réduction de l'acide urique peut réduire la perte du taux de filtration glomérulaire (DFG) dans le DT1, nous avons créé le consortium PERL (Preventing Early Renal Function Loss in Diabetes) comprenant des chercheurs du Joslin Diabetes Center, des universités du Minnesota, du Colorado, de Toronto et Michigan, Northwestern University, Albert Einstein College of Medicine et le Steno Diabetes Center au Danemark. Avec le soutien de la subvention NIH R03 DK094484, le Consortium a conçu un essai clinique randomisé, multicentrique, en double aveugle, contrôlé par placebo, d'une durée de trois ans, dans le but spécifique d'évaluer l'efficacité de l'allopurinol, un médicament hypouricémiant, comme par rapport au placebo, dans la réduction de la perte de la fonction rénale chez les sujets atteints de DT1. L'essai cible les patients atteints de DT1 présentant une microalbuminurie ou une macroalbuminurie modérée ou un déclin continu de la fonction rénale et des taux sériques d'acide urique ≥ 4,5 mg/dl, car ce sont les patients qui présentent un risque très élevé de déclin rapide du DFG et qui pourraient bénéficier le plus des réductions dans les niveaux d'acide urique. Les sujets de l'étude devront avoir un DFG entre 40 et 99 ml/min/1,73 m2, conformément à l'objectif d'intervenir relativement tôt dans l'évolution de la DN clinique plutôt qu'à des stades ultérieurs lorsque les changements structurels sont bien avancés et qu'une très grande partie de la fonction rénale a déjà été perdue. Le critère d'évaluation principal de l'étude sera le DFG (mesuré par la disparition plasmatique de l'iohexol) à la fin d'une période de sevrage de 2 mois après l'intervention de 3 ans. Les calculs de la taille de l'échantillon dans divers scénarios d'abandon et de non-observance suggèrent que 240 sujets dans chaque bras de traitement fourniraient au moins 80 % de puissance pour détecter une réduction cliniquement significative et réalisable du déclin du DFG dans le groupe allopurinol par rapport au groupe placebo. Si nous démontrons que l'allopurinol peut arrêter ou ralentir le déclin du DFG chez les sujets DT1, nous fournirons une intervention sûre et peu coûteuse pour prévenir ou retarder l'insuffisance rénale dans le DT1 qui peut être appliquée aux premiers stades cliniquement détectables de l'atteinte rénale. Il est difficile d'exagérer l'importance de cette découverte, tant du point de vue de la santé publique que de celui des personnes atteintes de diabète.

Trente et un des 530 participants à cette étude ont été recrutés dans le cadre d'une étude pilote (JDRF 17-2012-377, NCT01575379) et transférés à l'étude principale (NCT02017171) lorsque celle-ci a été financée. Les critères d'éligibilité pour l'étude pilote étaient les mêmes que ceux de l'étude principale, à l'exception d'un intervalle GFR estimé plus large à l'entrée dans la période de rodage (eGFR=35-109) ml/min/1,73 m2) et l'exigence supplémentaire d'un GFR mesuré (iGFR) entre 45 et 99 ml/min/1,73 m2 à la fin de la période de rodage. Les sujets pilotes ont rejoint l'étude principale à un moment correspondant au temps écoulé depuis la randomisation dans le pilote. Ainsi, ils ont été exposés au médicament à l'étude pendant la même durée (3 ans) que les participants directement inscrits à l'étude principale. Les critères de jugement mesurés étaient ceux de l'étude principale, que les participants aient été transférés du projet pilote ou qu'ils aient été directement inscrits à l'étude principale.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

530

Phase

  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Canada
    • Alberta
      • Calgary, Alberta, Canada, T2T 5C7
        • University Of Calgary
      • Edmonton, Alberta, Canada, T6G 2E1
        • Alberta Diabetes Institute
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Canada, V5Y 3W2
        • BC Diabetes
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M4G 3E8
        • LMC Diabetes and Endocrinology
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2C4
        • Mount Sinai Hospital / University of Toronto
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2N2
        • Toronto General Hospital
  • Danemark
      • Gentofte, Danemark, DK-2820
        • Steno Diabetes Center
  • États-Unis
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
        • Barbara Davis Center / University of Colorado Denver
      • Denver, Colorado, États-Unis, 80231
        • Kaiser Permanente Colorado Institute of Health Research
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, États-Unis, 30303
        • Emory University - Grady Memorial Hospital
      • Atlanta, Georgia, États-Unis, 30318
        • Atlanta Diabetes Associates
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
        • Northwestern University Feinberg School of Medicine
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02215
        • Joslin Diabetes Center
      • Worcester, Massachusetts, États-Unis, 01655
        • University of Massachusetts Memorial Health Care
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48105
        • Brehm Center for Diabetes Research / University of Michigan
      • Detroit, Michigan, États-Unis, 48202
        • Henry Ford Health System
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, États-Unis, 55455
        • University of Minnesota
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
        • Washington University
    • New York
      • Bronx, New York, États-Unis, 10461
        • Albert Einstein College of Medicine / Montefiore Medical Center
      • Bronx, New York, États-Unis, 10461
        • Jacobi Medical Center
      • Mineola, New York, États-Unis, 11501
        • Winthrop-University Hospital
      • New York, New York, États-Unis, 10029
        • Icahn School of Medicine at Mount Sinai
      • New York, New York, États-Unis, 10065
        • Weill Cornell Medical Center
      • Syracuse, New York, États-Unis, 13210
        • SUNY Upstate Medical University
    • Texas
      • Dallas, Texas, États-Unis, 75390
        • University of Texas Southwestern
    • Washington
      • Seattle, Washington, États-Unis, 98101
        • Virginia Mason Medical Center
      • Seattle, Washington, États-Unis, 98105
        • University of Washington
      • Spokane, Washington, États-Unis, 99204
        • Providence Sacred Heart Medical Center
    • Wisconsin
      • La Crosse, Wisconsin, États-Unis, 54601
        • Gunderson Health System

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 70 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Sujets masculins ou féminins atteints de diabète de type 1 traités en continu avec de l'insuline dans l'année suivant le diagnostic
  • Durée du DT1 ≥ 8 ans
  • Âge 18-70 ans
  • Antécédents ou présence de microalbuminurie ou de macroalbuminurie modérée, ou preuve d'un déclin de la fonction rénale, indépendamment des antécédents ou de la présence d'albuminurie et/ou d'un traitement par RAS Blocker. La micro- ou macroalbuminurie modérée sera définie comme au moins deux des trois taux d'excrétion urinaire d'albumine [AER] ou rapports albumine-créatinine [ACR] consécutifs pris à tout moment au cours des deux années précédant le dépistage ou au moment du dépistage dans le groupe 30-5000 mg/ 24 h (20-3333 ug/min) ou 30-5000 mg/g, respectivement, s'il n'y a pas d'agents RASB, ou dans la plage 18-5000 mg/24 h (12-3333 ug/min) ou 18-5000 mg /g, respectivement, si sur des agents OSCR). La preuve d'une fonction rénale en déclin sera définie comme une diminution du DFGe (CKD-EPI) ≥ 3,0 ml/min/1,73 m2/an, estimé à partir de la pente dérivée de toutes les mesures de créatinine sérique disponibles (y compris celle lors de l'évaluation de dépistage) des 3 années précédentes. Si au moins 3 mesures de créatinine sérique ne sont pas disponibles au cours des 3 années précédentes, la pente peut alors être dérivée des valeurs de créatinine des 5 années précédentes.
  • GFR estimé (eGFR) basé sur la créatinine sérique entre 40 et 99,9 ml/min/1,73 m2 à la projection. Les limites supérieure et inférieure doivent être diminuées de 1 ml/min/1,73 m2 pour chaque année au-delà de 60 ans (avec une limite inférieure de 35 ml/min/1,73 m2) et de 10 ml/min/1,73 m2 pour les végétaliens stricts.
  • UA sérique (UA) ≥ 4,5 mg/dl au dépistage

Critère d'exclusion:

  • Antécédents de goutte ou de xanthinurie ou d'autres indications d'un traitement abaissant l'acide urique comme la chimiothérapie anticancéreuse.
  • Calculs rénaux récurrents.
  • Utilisation d'agents hypouricémiants dans les 2 mois précédant le dépistage.
  • Utilisation actuelle d'azathioprine, de 6-mercaptopurine, de didanosine, de warfarine, de tamoxifène, d'amoxicilline/ampicilline ou d'autres médicaments interagissant avec l'allopurinol.
  • Allergie connue aux inhibiteurs de la xanthine-oxydase ou aux substances contenant de l'iode.
  • Positivité HLA B*58:01 (testé avant randomisation).
  • Greffe rénale.
  • Maladie rénale non diabétique.
  • PAS > 160 ou DBP > 100 mmHg au dépistage ou PAS > 150 ou DBP > 95 mmHg à la fin de la période de rodage.
  • Traitement du cancer (à l'exclusion du cancer de la peau autre que le mélanome traité par excision) dans les deux ans précédant le dépistage.
  • Antécédents de maladie hépatique cliniquement significative, y compris l'hépatite B ou C et/ou des enzymes hépatiques sériques élevées de manière persistante lors du dépistage et/ou des antécédents de positivité pour le VHB/VHC.
  • Antécédents de syndrome d'immunodéficience acquise ou d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
  • Concentration d'hémoglobine <11 g/dL (hommes), <10 g/dL (femmes) lors du dépistage.
  • Numération plaquettaire <100 000/mm3 au dépistage.
  • Antécédents d'abus d'alcool ou de drogues au cours des 6 derniers mois.
  • Don de sang dans les 3 mois précédant le dépistage.
  • Allaitement ou grossesse ou refus d'être sous contraception tout au long de l'essai.
  • Mauvaise fonction mentale ou toute autre raison de s'attendre à des difficultés du patient à se conformer aux exigences de l'étude.
  • Problèmes médicaux préexistants graves autres que le diabète, par ex. insuffisance cardiaque congestive, insuffisance pulmonaire.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: La prévention
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Tripler

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Allopurinol
Allopurinol oral à la dose de 100 mg par jour pendant 4 semaines puis à une dose variant de 200 à 400 mg par jour selon la fonction rénale
Médicament: Allopurinol
Comparateur placebo: Placebo
Comprimés placebo oraux
Médicament: Placebo
Comprimés oraux inactifs identiques en apparence aux comprimés d'allopurinol.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
iGFR à la fin de la période de lavage
Délai: Fin de la période de sevrage de 2 mois suivant la période de traitement de 3 ans (semaine 164)
Débit de filtration glomérulaire (DFG) à la fin de la période de sevrage de 2 mois suivant la période de traitement de 3 ans, mesuré par la disparition plasmatique de l'iohexol non radioactif (iGFR) et ajusté pour l'iGFR au départ.
Fin de la période de sevrage de 2 mois suivant la période de traitement de 3 ans (semaine 164)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
eGFR à 4 mois de traitement
Délai: 4 mois après la randomisation (semaine 16)
Débit de filtration glomérulaire (DFG) à 4 mois après la randomisation, estimé à partir de la créatinine sérique et de la cystatine C et ajusté pour l'eGFR au départ.
4 mois après la randomisation (semaine 16)
iGFR la fin de la période de traitement
Délai: Fin de la période de traitement de 3 ans (semaine 156)
Débit de filtration glomérulaire (DFG) à la fin de la période de traitement de 3 ans, mesuré par la disparition plasmatique de l'iohexol non radioactif (iGFR) et ajusté sur l'iGFR au départ.
Fin de la période de traitement de 3 ans (semaine 156)
Trajectoire temporelle iGFR
Délai: Semaines 0, 80, 156 et 164 (de la ligne de base à la fin de la période de sevrage)
Trajectoire temporelle du taux de filtration glomérulaire estimée à partir des mesures de disparition de l'iohexol GFR (iGFR) aux semaines 0, 80, 156 et 164. Les pentes de l'iGFR ont été estimées par un modèle linéaire à effets mixtes pour les mesures longitudinales de l'iGFR à l'aide d'une technique d'imputation multiple pour les valeurs manquantes. Les valeurs positives indiquent une augmentation du DFG au fil du temps, les valeurs négatives indiquent une diminution de l'iGFR au fil du temps.
Semaines 0, 80, 156 et 164 (de la ligne de base à la fin de la période de sevrage)
Trajectoire temporelle eGFR
Délai: Semaines 0, 4, 16, 32, 48, 64, 80, 96, 112, 128, 156 et 164 (de la ligne de base à la fin de la période de sevrage)
Trajectoire temporelle du taux de filtration glomérulaire de la ligne de base à la fin de la période de sevrage de 2 mois (semaine 164) estimée à partir des mesures trimestrielles de la créatinine sérique (eGFR). Les pentes de l'eGFR ont été estimées par un modèle linéaire à effets mixtes pour les mesures longitudinales de l'eGFR à l'aide d'une technique d'imputation multiple pour les valeurs manquantes. Les valeurs positives indiquent une augmentation de l'eGFR au fil du temps, les valeurs négatives indiquent une diminution de l'eGFR au fil du temps.
Semaines 0, 4, 16, 32, 48, 64, 80, 96, 112, 128, 156 et 164 (de la ligne de base à la fin de la période de sevrage)
Doublement de la créatinine sérique ou insuffisance rénale terminale (IRT)
Délai: Jusqu'à la fin de la période de sevrage de 2 mois suivant la période de traitement de 3 ans (semaine 0 à semaine 164)
Risque de doublement de la créatinine sérique ou d'insuffisance rénale terminale (IRT) dans le bras allopurinol par rapport au placebo. Les résultats sont exprimés en nombre de participants qui ont vécu un événement dans chaque groupe de traitement. Le risque d'événement dans le groupe allopurinol par rapport au risque dans le groupe placebo est exprimé sous forme de rapport de risque (estimé au moyen d'une régression de risque proportionnel).
Jusqu'à la fin de la période de sevrage de 2 mois suivant la période de traitement de 3 ans (semaine 0 à semaine 164)
AER à la fin de la période de lavage
Délai: Fin de la période de sevrage de 2 mois suivant la période de traitement de 3 ans (semaine 164)
Moyenne géométrique de deux mesures d'excrétion urinaire d'albumine (AER) à la fin de la période de sevrage de 2 mois suivant la période de traitement de 3 ans, ajustée pour l'AER urinaire moyenne au départ. Les résultats sont exprimés sous la forme des moyennes des moindres carrés des moyennes géométriques dans chaque matière de chaque groupe.
Fin de la période de sevrage de 2 mois suivant la période de traitement de 3 ans (semaine 164)
AER à la fin de la période de traitement
Délai: Trois derniers mois de la période de traitement (semaines 142 et 156)
Moyenne géométrique du taux d'excrétion urinaire d'albumine (AER) au cours des trois derniers mois de la période de traitement (visites 15 et 16), ajustée pour l'AER urinaire moyen au départ. Les résultats sont exprimés sous la forme des moyennes des moindres carrés des moyennes géométriques dans chaque matière de chaque groupe.
Trois derniers mois de la période de traitement (semaines 142 et 156)
Événements cardiovasculaires mortels ou non mortels
Délai: Jusqu'à la fin de la période de sevrage de 2 mois suivant la période de traitement de 3 ans (semaine 0 à 164)
Risque d'événements cardiovasculaires défini comme le composite de décès par CV (CIM-10 code I10 à I74.9), infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral (ischémique ou hémorragique), pontage aortocoronarien ou intervention coronarienne percutanée dans le bras allopurinol par rapport au placebo .Les résultats sont exprimés en nombre de participants qui ont vécu un événement dans chaque groupe de traitement. Le risque d'événement dans le groupe allopurinol par rapport au risque dans le groupe placebo est exprimé sous forme de rapport de risque (estimé au moyen d'une régression de risque proportionnel).
Jusqu'à la fin de la période de sevrage de 2 mois suivant la période de traitement de 3 ans (semaine 0 à 164)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Alessandro Doria

Collaborateurs

University of Colorado, Denver
National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
Washington University School of Medicine
Albert Einstein College of Medicine
Juvenile Diabetes Research Foundation
University of Michigan
Emory University
University of Alberta
University of Washington
University of Toronto
University of Minnesota
University of Calgary
University of Texas Southwestern Medical Center
Joslin Diabetes Center
Northwestern University Feinberg School of Medicine
Steno Diabetes Center Copenhagen
BCDiabetes.Ca

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Alessandro Doria, MD, PhD, MPH, Joslin Diabetes Center

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 février 2014

Achèvement primaire (Réel)

15 juillet 2019

Achèvement de l'étude (Réel)

31 août 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

16 décembre 2013

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

16 décembre 2013

Première publication (Estimation)

20 décembre 2013

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

4 décembre 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

19 novembre 2020

Dernière vérification

1 octobre 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • DK101108
  • UC4DK101108-01 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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