Un ensayo clínico multicéntrico de alopurinol para prevenir la pérdida de la función renal en la diabetes tipo 1

A pesar de las mejoras en los últimos 20 años en el control de la glucemia y la presión arterial y la introducción de fármacos 'renoprotectores' como los bloqueadores del sistema renina-angiotensina, la incidencia de enfermedad renal terminal (ESRD) en la diabetes tipo 1 (DT1) no está disminuyendo . Se necesitan con urgencia nuevas terapias para complementar estas intervenciones. La creciente evidencia de estudios prospectivos indica que el ácido úrico sérico moderadamente elevado es un predictor fuerte e independiente de un mayor riesgo de enfermedad renal crónica y mayores tasas de pérdida de la función renal entre las personas con diabetes tipo 1. Para estudiar si la reducción del ácido úrico puede reducir la pérdida de la tasa de filtración glomerular (TFG) en la DT1, hemos establecido el Consorcio PERL (Prevención de la pérdida temprana de la función renal en la diabetes) que incluye investigadores del Joslin Diabetes Center, las universidades de Minnesota, Colorado, Toronto y Michigan, la Universidad Northwestern, el Colegio de Medicina Albert Einstein y el Centro de Diabetes Steno en Dinamarca. Con el apoyo de la subvención R03 DK094484 de los NIH, el Consorcio ha diseñado un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, multicéntrico, de tres años de duración con el objetivo específico de evaluar la eficacia del fármaco reductor de urato alopurinol, como en comparación con el placebo, en la reducción de la pérdida de la función renal entre sujetos con DT1. El ensayo está dirigido a pacientes con diabetes Tipo 1 con microalbuminuria o macroalbuminuria moderada o deterioro continuo de la función renal y niveles séricos de ácido úrico ≥ 4,5 mg/dl, ya que estos son los pacientes que tienen un riesgo muy alto de sufrir un descenso rápido de la TFG y podrían beneficiarse más de las reducciones. en los niveles de ácido úrico. Los sujetos del estudio deberán tener una TFG entre 40 y 99 ml/min/1,73 m2, consistente con el objetivo de intervenir relativamente temprano en el curso de la ND clínica en lugar de en etapas posteriores cuando los cambios estructurales están muy avanzados y ya se ha perdido una gran proporción de la función renal. El criterio principal de valoración del estudio será la TFG (medida por la desaparición de iohexol en plasma) al final de un período de lavado de 2 meses después de la intervención de 3 años. Los cálculos del tamaño de la muestra en varios escenarios de abandono y falta de adherencia sugieren que 240 sujetos en cada brazo de tratamiento proporcionarían al menos un 80 % de potencia para detectar una reducción clínicamente significativa y alcanzable en la disminución de la TFG en el grupo de alopurinol frente al de placebo. Si demostramos que el alopurinol puede detener o ralentizar la disminución de la tasa de filtración glomerular en sujetos con diabetes tipo 1, proporcionaremos una intervención segura y económica para prevenir o retrasar la insuficiencia renal en pacientes con diabetes tipo 1 que se puede aplicar en las primeras etapas clínicamente detectables de lesión renal. Es difícil exagerar cuán significativo sería este hallazgo, tanto desde la perspectiva de la salud pública como de las personas con diabetes.

Treinta y uno de los 530 participantes en este estudio fueron reclutados como parte de un estudio piloto (JDRF 17-2012-377, NCT01575379) y transferidos al estudio principal (NCT02017171) cuando se financió. Los criterios de elegibilidad para el estudio piloto fueron los mismos que los del estudio principal, con la excepción de un intervalo de TFG estimado más amplio al inicio del período de preinclusión (TFGe=35-109) ml/min/1,73 m2) y el requerimiento adicional de una TFG medida (iGFR) entre 45 y 99 ml/min/1.73 m2 al final del período de rodaje. Los sujetos piloto se unieron al estudio principal en un momento correspondiente al tiempo transcurrido desde la aleatorización en el piloto. Por lo tanto, estuvieron expuestos al medicamento del estudio durante el mismo período de tiempo (3 años) que los participantes que se inscribieron directamente en el estudio principal. Las medidas de resultado fueron las del estudio principal, independientemente de si los participantes fueron transferidos del piloto o si se inscribieron directamente en el estudio principal.