ブラジルにおけるブランドとジェネリックの WARFArin 錠剤の治療上の同等性 (WARFA)

[統計分析計画の段階まで、データ分析の前、および非盲検前に行われたプロトコルの変更。

1. 目的

   1.1 主な目的

   ブラジルの心房細動患者において、ブランドのワルファリン ナトリウム (Marevan®) とジェネリック製剤との間に治療上の同等性があるかどうか、製剤間の平均 INR 差によって判断することを目的としています。

   1.2 具体的な目的

   目的を達成するために、各ワルファリン製剤を評価することを目指しています。

   • デルタ INR [新しい主要結果];
   • 平均ＩＮＲ［平均プロトロンビン時間は、平均ＩＮＲと同じ情報を伝えるので分析されない］；
   • 抗凝固に必要な平均投与量 [新しい結果];
   • 臨床事象（血栓塞栓性事象、出血、死亡および有害事象の頻度）;
   • 治療範囲内の時間;
   • そして治療の遵守。

2. 仮説

   私たちの仮説は、ワルファリンナトリウムのジェネリック錠剤を使用した場合の患者のデルタ INR は、ブランド製剤を使用した場合に得られた平均 INR から 0.49 (両側) 以上の差はなく、それによって治療上の同等性を示しているというものです。 また、この同じ結果を評価して、ジェネリック製剤間の治療上の同等性を評価します。

3. 研究の種類

   この研究は、クロスオーバー無作為化比較対照試験です。 これは 4 つのフェーズで構成され、各フェーズは 1 か月間で、最初のフェーズは慣らし期間です。 患者は、第 2 相、第 3 相、および第 4 相のそれぞれで異なるワルファリン ナトリウム錠剤製剤を使用します。ブランドの Marevan® (União Quimica/Farmoquímica、ブラジル)、または 2 つのジェネリック医薬品 (União Química Farmacêutica Nacional S/A が製造) のいずれかです。または Laboratorio Teuto Brasileiro S/A、ブラジル) は、ブラジルのドラッグストアから購入しました (メーカーから直接ではありません)。 すべての患者は、無作為化によって割り当てられた、以前に決定された順序 (A、B、C、D、E、または F) で 3 つの製剤のそれぞれを使用します。

   研究に含まれる患者はすでにワルファリンを使用しており、この治療を中断することは倫理的に受け入れられないため、以前のワルファリン治療を洗い流すのに十分な長さの7回のワルファリン半減期に相当する慣らし期間を計画しました. 次に、この第 1 段階では、患者は第 2 段階で使用されるのと同じワルファリン製剤で治療を開始し、持ち越し効果を回避します。 この期間は、治療に準拠した患者を選択するためにも使用され、慣らし運転中に 3 つの (ベースラインを含む) INR 結果のうち少なくとも 1 つが 2.0 と 3.0 以内であり、3 回目と 4 回目の INR 結果の差がある患者を受け入れます。週 ≤ ±0.8。

4. メソッド

   独立した研究者 (イニシャル TFCP) は、コンピュータの乱数発生器を使用して、患者を 6 つの治療シーケンスのいずれかに割り当てます [更新: 割り当ての隠蔽を容易にするために、番号が付けられた不透明な封印された封筒を介して無作為化を適用することを選択しました]。 主治医 (イニシャル CGF) は、同一の外観の不透明な薬剤容器に患者用の薬剤を分けて再梱包し、調剤します [更新: 不透明な容器に薬剤を再梱包するステップは、研究の外部の 2 人の研究者、BR と MFST によって行われました。主任研究者の]。 このプロセスは、患者のイニシャルと英数字コードに基づいて割り当ての隠蔽を維持します。これは、TFCP が患者のイニシャルと、使用したワルファリンの製剤に関連付けられた英数字コードを再梱包された薬に割り当てる責任があるためです。 TFCP はまた、調査終了時の統計分析まで割り当てを隠す責任があります [更新: BR と MFST はコーディングを作成し、その隠蔽を維持しました]。 薬剤容器の特徴により、医師と主治医 (患者を評価し、結果を収集する) は盲検化されます。 製造された錠剤の外観によっては患者が盲目にならない場合もありますが、主な結果は臨床検査結果 (INR) になります。

5. サンプルサイズ

   48 人の患者 (各グループで 8 人) は、平均 INR で 0.49 の臨床的に有意な変動を検出するために必要な最小数の個人であり、存在する場合、5% の有意水準で 90% の検出力があります。 このサンプル サイズは、定量的結果に対する Pocock の統計的手法と、それぞれ 2.45 および 0.29 のブランドのワルファリンで達成された平均 INR および標準偏差を考慮して推定されました [更新: 後で、0.34 のより保守的な標準偏差を考慮し、サンプル サイズが得られました。 1グループあたり11人の患者]。 患者の撤退または除外の可能性を補うために、60人の患者を募集する予定です。

6. 統計分析

   INR、PT、および TTR の結果については、両側 5% の有意水準で対応のある t 検定が使用されます。 これらの分析はプロトコルごとに行われます。つまり、フォローアップ中に中等度または主要な方法で相互作用する物質または薬物による治療を開始するか、ワルファリンとの併用が禁忌である患者からのデータ (付録 I) は除外されます [更新:名目上の有意水準は実際のアルファを反映しないため、複数の t 検定は適切ではないため、マルチレベルの混合効果の線形回帰を適用することにしました。 プロトコル分析ごとに新しい定義があります。].

   バイナリアウトカム（血栓塞栓症または出血イベント）は、治療意図を使用して、5％の有意水準でマクネマー検定によって分析されます。つまり、欠落しているデータを有害な結果と見なします。 この場合、感性分析が実施されます [更新: クロスオーバー デザインの制限とこれらの結果の検出力が低いため、仮説検定を行わずに、試験中に記録されたイベントのみを提示することにしました]。 患者のサブグループの探索的分析は意図されていません。

7. 附属書 I (2013 年 9 月 13 日にオンライン データベース Micromedex ® 2.0 から取得)

   • アブシキシマブ
   • アカルボース
   • アセメタシン
   • アセノクマロール
   • アセトアミノフェン
   • アグリモニー
   • アルクロフェナク
   • アレファセプト
   • アロプリノール
   • アロエ
   • アミノグルテチミド
   • アミオダロン
   • アミトリプチリン
   • アモバルビタールナトリウム
   • アモキサピン
   • アモキシシリン
   • アンピシリン三水和物
   • アンプレナビル
   • アンジェリカ
   • アニス
   • 抗甲状腺剤
   • アパゾン
   • アピキサバン
   • アプレピタント
   • プロバルビタル
   • アルガトロバン
   • アルモダフィニル
   • アルニカ
   • アサフェティダ
   • アスピリン
   • レンゲ
   • アタザナビル
   • アテノロール
   • アトバコン
   • アボカド
   • アザチオプリン
   • アジスロマイシン
   • 蜂の花粉
   • ベノキサプロフェン
   • ベンズブロマロン
   • ベタメタゾン
   • ビカルタミド
   • ビルベリー
   • 次サリチル酸ビスマス
   • ビバリルジン
   • ブラックコホシュエキス
   • ブラックカラント
   • ブラックホーク
   • 紅茶
   • ブラダーラック
   • ボセプレビル
   • ボグビーン
   • ボールド
   • ルリヂサ
   • ボセンタン
   • ブロメライン
   • ブロムフェナク
   • ブチュ
   • ブフェキサマク
   • ブタバルビタール
   • ブタルビタール
   • カペシタビン
   • カプサイシン
   • カルバマゼピン
   • カルベニシリン二ナトリウム
   • カルボプラチン
   • カルプロフェン
   • カシア
   • 猫の爪
   • セファドロキシル
   • セファマンドール
   • セファゾリンナトリウム
   • セフジニル
   • セフェピム
   • セフィキシム
   • セフォペラゾン
   • セフォタキシム
   • セフォテタン
   • セフポドキシム
   • セフタジジム
   • セフチブテン
   • セフチゾキシム
   • セフトリアキソン
   • セレコキシブ
   • セロリ
   • セファレキシン
   • セファロチンナトリウム
   • セファピリン
   • カモミール
   • シャパラル
   • キトサン
   • 抱水クロラール
   • クロラムフェニコール
   • クロルジアゼポキシド
   • クロロトリアニセン
   • クロルプロマジン塩酸塩
   • コレスチラミン
   • コンドロイチン
   • シメチジン
   • キナ
   • シプロフロキサシン
   • シサプリド一水和物
   • シスプラチン
   • シタロプラム
   • クラリスロマイシン
   • クロフィブラート
   • クロミプラミン塩酸塩
   • クロピドグレル
   • クローブ
   • 丁子油
   • クロキサシリンベンザチン
   • コエンザイムQ10
   • コレセベラム
   • 避妊薬、併用
   • コルチゾン
   • クランベリージュース
   • クルクミン
   • シクロホスファミド
   • 改変シクロスポリン
   • ダビガトラン
   • ダブラフェニブ
   • ダルテパリン
   • ダナパロイド
   • ダナゾール
   • タンポポ
   • ダプソン
   • ダルナビル
   • デフェラシロクス
   • デラビルジン
   • デメクロサイクリン
   • デシプラミン
   • デスベンラファキシン
   • 悪魔の爪
   • デキサメタゾン
   • デキスランソプラゾール
   • デクスメチルフェニデート
   • ジアゾキシド
   • ジクロフェナク
   • ジクロキサシリン
   • ジエチルスチルベストロール
   • ディフルニサル
   • ジピリダモール
   • ジピロン
   • ジソピラミド
   • ジスルフィラム
   • ドンキー
   • ドティエピン
   • ドキセピン
   • ドキソルビシン
   • ドキシサイクリンカルシウム
   • ドロネダロン
   • ドロキシカム
   • デュロキセチン
   • エノキサシン
   • エノキサパリン
   • 経腸栄養
   • エンザルタミド
   • エプチフィバチド
   • エルロチニブ
   • エリスロマイシンアシストレート
   • エスシタロプラム
   • エソメプラゾール
   • エテロバーブ
   • エタクリン酸
   • エタノール
   • エチルクロルビノール
   • エトトイン
   • エトドラク
   • エトポシド
   • エトラビリン
   • エトレチナート
   • 月見草油
   • エクセナチド
   • エゼチミベ
   • フェルバメート
   • フェンブフェン
   • フェノフィブラート
   • フェノフィブリン酸
   • フェノプロフェン
   • フェヌグリーク
   • ナツシロギク
   • 魚油
   • フロクタフェニン
   • フロセキナン
   • フルコナゾール
   • 酢酸フルドロコルチゾン
   • フルフェナム酸
   • フルオロウラシル
   • フルオキセチン
   • フルオキシメステロン
   • フルルビプロフェン
   • フルタミド
   • フルバスタチン
   • フルボキサミン
   • ホスアンプレナビル
   • フォサプレピタント
   • ニンニク
   • ガチフロキサシン
   • ゲフィチニブ
   • ゲムシタビン
   • ゲムフィブロジル
   • ゲミフロキサシン
   • ショウガ
   • 銀杏
   • 高麗人参、シベリア
   • グリメピリド
   • グリピジド
   • グルカゴン
   • グルコサミン
   • グルテチミド
   • グリブリド
   • ゴールデンシール
   • 緑茶
   • グリセオフルビン
   • グッグル
   • ハロタン
   • ヘパリンカルシウム
   • ヘプタバルビタール
   • ヘキソバルビタールナトリウム
   • 高タンパク食品
   • トチノキ
   • セイヨウワサビ
   • ヒドロコルチゾン
   • イブリツモマブ
   • イブプロフェン
   • イホスファミド
   • イマチニブ
   • イミプラミン塩酸塩
   • インドメタシン
   • インドプロフェン
   • インフリキシマブ
   • インフルエンザウイルスワクチン
   • イプリフラボン
   • イソニアジド
   • イソキシカム
   • イトラコナゾール
   • イバカフトル
   • イベルメクチン
   • カヴァ
   • ケトコナゾール
   • ケトプロフェン
   • ケトロラックトロメタミン
   • ラクツロース
   • ランソプラゾール
   • レフルノミド
   • レピルジン
   • レバミゾール
   • レボフロキサシン
   • 甘草
   • ロピナビル
   • ロルノキシカム
   • ロバスタチン
   • クコ
   • マリファナ
   • メドウスイート
   • メクロレタミン
   • メクロフェナメート
   • メフェナム酸
   • メラトニン
   • メロキシカム
   • メントール
   • メフォバルビタール
   • メルカプトプリン
   • メサラミン
   • メスナ
   • メタンドロステノロン
   • メチシリン
   • メトトレキサート
   • サリチル酸メチル
   • メチルフェニデート
   • 酢酸メチルプレドニゾロン
   • メチルテストステロン
   • メトロニダゾール
   • ミコナゾール
   • ミフェプリストン
   • ミルナシプラン
   • ミノサイクリン塩酸塩
   • ヤドリギ
   • みとたね
   • モリシジン塩酸塩
   • マザーワート
   • モキサラクタム
   • モキシフロキサシン
   • ナブメトーン
   • ナフシリン
   • ナリジクス酸
   • ナンドロロン
   • ナプロキセン
   • ネルフィナビル
   • ネオマイシン
   • イラクサエキス
   • ネビラピン
   • ナイアシン
   • ニルタミド
   • ニメスリド
   • ノルフロキサシン
   • ノルトリプチリン塩酸塩
   • ノスカピン
   • オフロキサシン
   • オメガ-3-酸エチルエステル
   • オメプラゾール
   • タマネギ油
   • オルリスタット
   • オセルタミビル
   • オキサシリン
   • オキサンドロロン
   • オキサプロジン
   • オキシメトロン
   • オキシフェンブタゾン
   • オキシテトラサイクリン
   • パントプラゾール
   • パパイヤ
   • パラメタゾン
   • パロキセチン
   • パセリ
   • トケイソウ
   • ポーダルコ
   • ペニシリンG
   • ペニシリン V ベンザチン
   • ペントサンポリ硫酸ナトリウム
   • ペントキシフィリン
   • フェニンジオン
   • フェノバルビタール
   • フェンプロクモン
   • フェニルブタゾン
   • フェニトイン
   • フィトナジオン
   • ピペラシリン
   • ピラセタム
   • ピラゾラック
   • ピロキシカム
   • ピルプロフェン
   • ポリコサノール
   • ザクロ
   • ポプラ
   • ポサコナゾール
   • プラスグレル
   • プレドニゾロン
   • プレドニン
   • 山椒
   • プリミドン
   • プロカルバジン
   • プログアニル
   • プロパフェノン塩酸塩
   • プロポキシフェン
   • プロプラノロール
   • プロピフェナゾン
   • プロカゾン
   • プロトリプチリン
   • かぼちゃの種
   • カシア
   • クエチアピン
   • キネストロール
   • キニジン
   • キニーネ
   • ラベプラゾールナトリウム
   • ラロキシフェン
   • ラニチジン
   • レッドクローバー
   • リファブチン
   • リファンピン
   • リファペンチン
   • リファキシミン
   • リロナセプト
   • リトナビル
   • リバロキサバン
   • ロフェコキシブ
   • ロミデプシン
   • ロピニロール
   • ロスバスタチン
   • ロキシスロマイシン
   • サリチル酸塩
   • サキナビル
   • サルサパリラ
   • ノコギリヤシエキス
   • セコバルビタール
   • セネガ
   • セルトラリン
   • シンバスタチン
   • シタクセンタン
   • スカルキャップ
   • ソラフェニブ
   • 大豆
   • スピロノラクトン
   • セントジョーンズワート
   • スタノゾロール
   • スクラルファート
   • スルファメトキサゾール
   • スルファサラジン
   • スルフィンピラゾン
   • スルフィソキサゾール
   • スリンダク
   • スロフェノール
   • スプロフェン
   • 甘いウッドラフ
   • タマリンド
   • タモキシフェン
   • タン・シェン
   • テドゥグルチド
   • テラプレビル
   • テリスロマイシン
   • テニダップナトリウム
   • テノキシカム
   • テルビナフィン
   • テリフルノミド
   • テストステロン
   • テトラサイクリン
   • 甲状腺ホルモン
   • チアプロフェン酸
   • チボロン
   • チカルシリン
   • チクロピジン
   • チゲサイクリン
   • チニダゾール
   • チンザパリン
   • チロフィバン
   • トシリズマブ
   • トルメチン
   • 酒石酸トルテロジン
   • トンカ
   • クエン酸トレミフェン
   • トルセミド
   • トラマドール
   • トラスツズマブ
   • トレプロ​​スチニル
   • トリアムシノロンアセトニド
   • トリミプラミン
   • バルデコキシブ
   • バルプロ酸
   • バンコマイシン
   • ベムラフェニブ
   • ベンラファキシン
   • ビラゾドン
   • ビンクリスチン
   • ビンデシン
   • ビタミンA
   • ビタミンE
   • ビタミンK
   • ボリコナゾール
   • ボリノスタット
   • ワイルドレタス
   • 柳
   • ウィンターグリーン
   • ノコギリソウ
   • ザフィルルカスト
   • ジリュートン
   • ゾメピラックナトリウム
   • ゾテピン