브라질에서 상표가 있는 WARFArin 정제 간의 치료적 동등성 (WARFA)

[통계 분석 계획 단계까지, 데이터 분석 전, 눈가림 해제 전까지 프로토콜 변경]

1. 객관적인

   1.1 주요 목표

   제형 간 평균 INR 차이를 통해 브랜드 와파린 나트륨(Marevan®)과 브라질의 심방세동 환자에서 제네릭 제형 간에 치료적 동등성이 있는지 여부를 결정하는 것을 목표로 합니다.

   1.2 구체적인 목표

   목표를 달성하기 위해 각 와파린 제형을 평가하는 것을 목표로 합니다.

   • 델타 INR [새로운 기본 결과];
   • 평균 INR[평균 프로트롬빈 시간은 평균 INR과 동일한 정보를 전달하기 때문에 분석되지 않음];
   • 항응고에 필요한 평균 용량[새로운 결과];
   • 임상적 사건(혈전색전증 사건, 출혈, 사망 및 부작용의 빈도);
   • 치료 범위의 시간;
   • 및 치료 준수.

2. 가설

   우리의 가설은 와파린 나트륨의 제네릭 정제를 사용할 때 환자의 델타 INR이 브랜드 제형을 사용할 때 얻은 평균 INR과 0.49(양면) 이상 차이가 나지 않아 치료적 동등성을 입증한다는 것입니다. 또한 동일한 결과를 평가하여 제네릭 제형 간의 치료적 동등성을 평가할 것입니다.

3. 연구 유형

   이 연구는 교차 무작위 대조 동등성 시험입니다. 4단계로 구성되며 각 단계는 1개월이며 첫 번째 단계는 실행 기간입니다. 환자는 2상, 3상 및 4상 각각에서 서로 다른 와파린 나트륨 정제 제형을 사용합니다: 브랜드 Marevan®(União Química/Farmoquímica, 브라질) 또는 두 가지 제네릭 약물(União Química Farmacêutica Nacional S/A에서 제조) 또는 Laboratório Teuto Brasileiro S/A, Brasil)(제조업체에서 직접 구입하지 않음)를 브라질 약국에서 구입했습니다. 모든 환자는 이전에 결정된 순서(A, B, C, D, E 또는 F)에 있는 세 가지 제형 중 하나를 무작위로 할당하여 사용합니다.

   연구에 포함된 환자들은 이미 와파린을 사용하고 있을 것이고 이 치료를 중단하는 것은 윤리적으로 용인되지 않기 때문에, 우리는 이전의 와파린 치료를 완전히 씻어낼 수 있을 만큼 충분히 긴 7개의 와파린 반감기에 해당하는 준비 기간을 계획했습니다. 그런 다음 이 첫 번째 단계에서 환자는 두 번째 단계에서 사용될 동일한 와파린 제제로 치료를 시작하여 이월 효과를 피합니다. 이 기간은 또한 치료에 순응하는 환자를 선택하는 데 사용되며, 런인 동안 세 가지(기준선 포함) INR 결과 중 적어도 하나가 2.0과 3.0 이내이고 3일과 4일에 INR 결과의 차이가 있는 환자를 수용합니다. 주 ≤ ±0.8.

4. 행동 양식

   독립적인 조사자(이니셜 TFCP)는 컴퓨터 난수 생성기를 사용하여 환자를 6가지 치료 시퀀스 중 하나에 할당합니다[업데이트: 할당 은폐를 용이하게 하기 위해 번호가 매겨지고 불투명하며 봉인된 봉투를 통해 무작위화를 적용하기로 선택했습니다]. 주 조사자(이니셜 CGF)는 동일한 모양의 불투명한 약물 용기에 환자를 위해 약물을 분리, 재포장 및 분배합니다. 수석 연구원의]. 이 프로세스는 환자의 이니셜과 영숫자 코드를 기반으로 하며, TFCP가 사용된 와파린의 제형과 관련된 영숫자 코드와 환자 이니셜을 재포장된 약물에 할당할 책임이 있으므로 할당 은폐를 유지합니다. TFCP는 또한 연구가 끝날 때 통계 분석이 끝날 때까지 할당을 숨길 책임이 있습니다[업데이트: BR 및 MFST가 코딩을 생성하고 은폐를 유지함]. 약물 용기의 특성으로 인해 의사와 주임 시험자(환자를 평가하고 결과를 수집하는 사람)는 눈이 멀게 됩니다. 환자는 제조된 정제의 외관에 따라 맹검되지 않을 수 있지만 주요 결과는 실험실 결과(INR)입니다.

5. 표본의 크기

   48명의 환자(각 그룹에서 8명)는 평균 INR에서 0.49의 임상적으로 유의한 변동을 감지하는 데 필요한 최소 개인 수이며, 5% 유의 수준에서 90% 검정력(있는 경우)입니다. 이 샘플 크기는 정량적 결과에 대한 Pocock의 통계적 방법과 브랜드 와파린이 각각 2.45 및 0.29인 달성된 평균 INR 및 표준 편차를 고려하여 추정되었습니다[업데이트: 나중에 우리는 0.34의 보다 보수적인 표준 편차를 고려하여 샘플 크기가 그룹당 11명의 환자 중]. 가능한 철회 또는 환자 배제를 보상하기 위해 우리는 60명의 환자를 모집할 계획입니다.

6. 통계 분석

   INR의 경우 PT 및 TTR 결과 쌍체 t-검정이 양측 5% 유의 수준에서 사용됩니다. 이러한 분석은 프로토콜에 따라 수행됩니다. 즉, 후속 조치 중에 중등도 또는 주요 방식으로 상호 작용하거나 와파린(부록 I)과 함께 사용할 때 금기인 물질 또는 약물로 치료를 시작한 환자의 데이터는 제외됩니다[업데이트: 명목 유의 수준이 실제 알파를 반영하지 않기 때문에 다중 t-검정이 적절하지 않을 수 있으므로 다중 수준 혼합 효과 선형 회귀를 적용하기로 결정했습니다. 프로토콜별 분석에 대한 새로운 정의가 있습니다.].

   이진 결과(혈전색전증 또는 출혈 사건)는 치료 의도를 사용하여 즉, 누락된 데이터를 불리한 결과로 간주하여 5% 유의 수준에서 Mcnemar 테스트에 의해 분석됩니다. 이 경우 감성 분석이 수행됩니다[업데이트: 우리는 교차 설계 제한과 이러한 결과에 대한 낮은 검정력으로 인해 가설 검정 없이 시험 중에 기록된 이벤트를 제시하기로 결정했습니다]. 환자 하위 그룹에 대한 탐색적 분석은 의도하지 않습니다.

7. 부록 I(2013년 9월 13일 온라인 데이터베이스 Micromedex ® 2.0에서 획득)

   • 아브시시맙
   • 아카보스
   • 아세메타신
   • 아세노쿠마롤
   • 아세트아미노펜
   • 농업
   • 알클로페낙
   • 알레파셉트
   • 알로푸리놀
   • 노회
   • 아미노글루테티미드
   • 아미오다론
   • 아미트립틸린
   • 아모바르비탈 나트륨
   • 아목사핀
   • 아목시실린
   • 암피실린 삼수화물
   • 암프레나비르
   • 안젤리카
   • 아니스
   • 항갑상선제
   • 아파존
   • 아픽사반
   • 앞선
   • 바르비탈
   • 아르가트로반
   • 아르모다피닐
   • 아르니카
   • asafetida
   • 아스피린
   • 복사 뼈
   • 아타자나비르
   • 아테놀롤
   • atovaquone
   • 아보카도
   • 아자티오프린
   • 아지트로마이신
   • 꿀벌 꽃가루
   • 베녹사프로펜
   • 벤즈브로마론
   • 베타메타손
   • 비칼루타미드
   • 빌베리
   • 비스무트 서브살리실레이트
   • 비발리루딘
   • 블랙 코호시 추출물
   • 검은 건포도
   • 블랙하우
   • 홍차
   • 블래더랙
   • 보세프레비르
   • 수렁콩
   • 볼도
   • 보리지
   • 보센탄
   • 브로멜라인
   • 브롬페낙
   • 부츄
   • 부펙사막
   • 부타바르비탈
   • 부탈비탈
   • 카페시타빈
   • 캡사이신
   • 카바마제핀
   • 카르베니실린이나트륨
   • 카보플라틴
   • 카프로펜
   • 계수나무
   • 고양이 발톱
   • 세파드록실
   • 세파만돌
   • 세파졸린 나트륨
   • 세프디니르
   • 세페핌
   • 세픽심
   • 세포페라존
   • 세포탁심
   • 세포테탄
   • 세프포독심
   • 세프타지딤
   • 세프티부텐
   • 세프티조심
   • 세프트리악손
   • 셀레콕시브
   • 셀러리
   • 세팔렉신
   • 세팔로틴 나트륨
   • 세파피린
   • 카밀레
   • 떡갈나무
   • 키토산
   • 염소 수화물
   • 클로람페니콜
   • 클로르디아제폭사이드
   • 클로로트리아니센
   • 클로르프로마진 염산염
   • 콜레스티라민
   • 콘드로이틴
   • 시메티딘
   • 신코나
   • 시프로플록사신
   • 시사프라이드 일수화물
   • 시스플라틴
   • 시탈로프람
   • 클래리스로마이신
   • 클로피브레이트
   • 클로미프라민염산염
   • 클로피도그렐
   • 정향
   • 정향유
   • 클록사실린 벤자틴
   • 보효소 Q10
   • 콜레세벨람
   • 피임약, 조합
   • 코르티손
   • 크랜베리 주스
   • 커큐민
   • 사이클로포스파마이드
   • 수정된 사이클로스포린
   • 다비가트란
   • 다브라페닙
   • 달테파린
   • 다나파로이드
   • 다나졸
   • 민들레
   • 답손
   • 다루나비르
   • 데페라시록스
   • 델라비딘
   • 데메클로사이클린
   • 데시프라민
   • 데스벤라팍신
   • 악마의 발톱
   • 덱사메타손
   • 덱스란소프라졸
   • 덱스메틸페니데이트
   • 디아족사이드
   • 디클로페낙
   • 디클록사실린
   • 디에틸스틸베스트롤
   • 디플루니살
   • 디피리다몰
   • 디피론
   • 디소피라미드
   • 디설피람
   • 동귀
   • 도티핀
   • 독세핀
   • 독소루비신
   • 독시사이클린 칼슘
   • 드로네다론
   • 드록시캄
   • 둘록세틴
   • 에녹사신
   • 에녹사파린
   • 경장영양
   • 엔잘루타마이드
   • 에피피바타이드
   • 엘로티닙
   • 에리스로마이신 아시스트레이트
   • 에스시탈로프람
   • 에소메프라졸
   • 에테로바브
   • 에타크린산
   • 에탄올
   • 에트클로르비놀
   • 에토틴
   • 에토돌락
   • 에토포사이드
   • 에트라비린
   • etretinate
   • 달맞이꽃 기름
   • 엑세나타이드
   • 에제티미브
   • 펠바메이트
   • 펜부펜
   • 페노피브레이트
   • 페노피브릭산
   • 페노프로펜
   • 호로 파
   • 화란국화
   • 어유
   • 플록타페닌
   • 플로세퀴난
   • 플루코나졸
   • 플루드로코르티손 아세테이트
   • 플루페남산
   • 플루오로우라실
   • 플루옥세틴
   • 플루옥시메스테론
   • 플루비프로펜
   • 플루타미드
   • 플루바스타틴
   • 플루복사민
   • 포삼프레나비르
   • 포사프레피탄트
   • 마늘
   • 가티플록사신
   • 게피티닙
   • 젬시타빈
   • 젬피브로질
   • 게미플록사신
   • 생강
   • 은행
   • 인삼, 시베리아
   • 글리메피리드
   • 글리피자이드
   • 글루카곤
   • 글루코사민
   • 글루테티미드
   • 글리부리드
   • 골든씰
   • 녹차
   • 그리세오풀빈
   • 구걸
   • 할로탄
   • 헤파린칼슘
   • 헵타바르비탈
   • 헥소바르비탈 나트륨
   • 고단백 식품
   • 서양 칠엽수
   • 고추냉이
   • 하이드로코르티손
   • 이브리투모맙
   • 이부프로펜
   • 이포스파마이드
   • 이마티닙
   • 이미프라민 염산염
   • 인도메타신
   • 인도프로펜
   • 인플릭시맵
   • 인플루엔자 바이러스 백신
   • 이프리플라본
   • 이소니아지드
   • 이소시캠
   • 이트라코나졸
   • ivacaftor
   • 이버멕틴
   • 카바
   • 케토코나졸
   • 케토프로펜
   • 케토로락트로메타민
   • 락툴로스
   • 란소프라졸
   • 레플루노마이드
   • 레피루딘
   • 레바미솔
   • 레보플록사신
   • 감초
   • 로피나비르
   • 로녹시캄
   • 로바스타틴
   • 라이시움
   • 삼
   • 메도우 스위트
   • 메클로레타민
   • 메클로페나메이트
   • 메페남산
   • 멜라토닌
   • 멜록시캄
   • 멘톨
   • 메포바르비탈
   • 메르캅토퓨린
   • 메살라민
   • 메스나
   • 메탄드로스테놀론
   • 메티실린
   • 메토트렉세이트
   • 메틸 살리실산
   • 메틸페니데이트
   • 메틸프레드니솔론 아세테이트
   • 메틸테스토스테론
   • 메트로니다졸
   • 미코나졸
   • 미페프리스톤
   • 밀나시프란
   • 미노사이클린 염산염
   • 겨우살이
   • 미토탄
   • 모리시진염산염
   • 익모초
   • 뜸쑥
   • 목시플록사신
   • 나부메톤
   • 나프실린
   • 날리딕스산
   • 난드롤론
   • 나프록센
   • 넬피나비르
   • 네오마이신
   • 쐐기풀 추출물
   • 네비라핀
   • 니아신
   • 닐루타미드
   • 니메술리드
   • 노르플록사신
   • 노르트립틸린염산염
   • 노스카핀
   • 오플록사신
   • 오메가-3-산 에틸 에스테르
   • 오메프라졸
   • 양파 기름
   • 올리스타트
   • 오셀타미비르
   • 옥사실린
   • 옥산드롤론
   • 옥사프로진
   • 옥시메톨론
   • 옥시펜부타존
   • 옥시테트라사이클린
   • 판토프라졸
   • 파파야
   • 파라메타손
   • 파록세틴
   • 파슬리
   • 시계 꽃
   • 포 다르코
   • 페니실린 G
   • 페니실린 V 벤자틴
   • 펜토산 폴리설페이트 나트륨
   • 펜톡시필린
   • 페닌디온
   • 페노바르비탈
   • 펜프로쿠몬
   • 페닐부타존
   • 페니토인
   • 피토나디온
   • 피페라실린
   • 피라세탐
   • 피라졸락
   • 피록시캄
   • 피르프로펜
   • 폴리코사놀
   • 석류
   • 포플러
   • 포사코나졸
   • 프라수그렐
   • 프레드니솔론
   • 프레드니손
   • 가시가 많은 재
   • 프리미돈
   • 프로카바진
   • 프로구아닐
   • 프로파페논염산염
   • 프로폭시펜
   • 프로프라놀롤
   • 프로피페나존
   • 프로쿠아존
   • 프로트립틸린
   • 호박씨
   • 콰시아
   • 퀘티아핀
   • 퀴네스트롤
   • 퀴니딘
   • 퀴닌
   • 라베프라졸 나트륨
   • 라록시펜
   • 라니티딘
   • 레드 클로버
   • 리파부틴
   • 리팜핀
   • 리파펜틴
   • 리팍시민
   • 릴로나셉트
   • 리토나비르
   • 리바록사반
   • 로페콕시브
   • 로미뎁신
   • 로피니롤
   • 로수바스타틴
   • 록시트로마이신
   • 살리실산염
   • 사퀴나비르
   • 사르사파릴라
   • 쏘팔메토 추출물
   • 세코바르비탈
   • 세네가
   • 세르트랄린
   • 심바스타틴
   • 시탁센탄
   • 해골 모자
   • 소라페닙
   • 콩
   • 스피로노락톤
   • 세인트존스워트
   • 스타노졸롤
   • 수크랄페이트
   • 설파메톡사졸
   • 설파살라진
   • 술핀피라존
   • 설피속사졸
   • 설린닥
   • 술로페누르
   • 수프로펜
   • 달콤한 우드럽
   • 타마린드
   • 타목시펜
   • 탄 쉔
   • 테두글루타이드
   • 텔라프레비르
   • 텔리스로마이신
   • 테니답 나트륨
   • 테녹시캄
   • 테르비나핀
   • 테리플루노마이드
   • 테스토스테론
   • 테트라사이클린
   • 갑상선 호르몬
   • 티아프로펜산
   • 티볼론
   • 티카르실린
   • 티클로피딘
   • 티게사이클린
   • 티니다졸
   • 틴자파린
   • 티로피반
   • 토실리주맙
   • 톨메틴
   • 톨테로딘 타르트레이트
   • 통카
   • 토레미펜 구연산염
   • 토르세마이드
   • 트라마돌
   • 트라스투주맙
   • 트레프로스티닐
   • 트리암시놀론 아세토니드
   • 트리미프라민
   • 발데콕시브
   • 발프로산
   • 반코마이신
   • 베무라페닙
   • 벤라팍신
   • 빌라조돈
   • 빈크리스틴
   • 빈데신
   • 비타민 A
   • 비타민 E
   • 비타민 K
   • 보리코나졸
   • 보리노스타트
   • 야생 상추
   • 솜틀
   • 윈터그린
   • 톱풀
   • 자피르루카스트
   • 질류톤
   • 조메피락 나트륨
   • 조테핀