Terápiás egyenértékűség a márkás és generikus WARFArin tabletták között Brazíliában (WARFA)

[A protokoll módosításai a statisztikai elemzési terv szakaszáig, az adatelemzés előtt és a vakfeloldás előtt is.]

1. Célkitűzés

   1.1 Fő cél

   Célunk a készítmények közötti átlagos INR-különbség segítségével meghatározni, hogy Brazíliában pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél van-e terápiás ekvivalencia a warfarin-nátrium (Marevan®) és a generikus készítmények között.

   1.2 Konkrét célkitűzés

   A cél elérése érdekében minden warfarin készítmény esetében a következőket kívánjuk értékelni:

   • Delta INR [új elsődleges eredmény];
   • átlagos INR [átlagos protrombin idő nem kerül elemzésre, mivel ugyanazt az információt közvetíti, mint az átlagos INR];
   • az antikoagulációhoz szükséges átlagos adag [új eredmény];
   • klinikai események (thromboemboliás események, vérzések, halálesetek és nemkívánatos események gyakorisága);
   • a terápiás tartományban eltöltött idő;
   • és a kezelésnek való megfelelés.

2. Hipotézis

   Hipotézisünk az, hogy a betegek delta INR értéke a warfarin-nátrium generikus tablettáinak alkalmazásakor nem tér el 0,49-nél nagyobb mértékben (kétoldali) a márkás készítmény használatakor kapott átlagos INR-értéktől, ezzel bizonyítva a terápiás egyenértékűséget. Ugyanezt az eredményt is értékelni fogjuk a generikus készítmények egymás közötti terápiás egyenértékűségének felmérésére.

3. Tanulmány típusa

   Ez a vizsgálat egy keresztezett randomizált, kontrollált ekvivalencia vizsgálat. Négy szakaszból áll, mindegyik egy hónapos, az első egy bejáratási időszak. A betegek a 2., 3. és 4. fázis mindegyikében más warfarin-nátrium tablettát használnak: vagy a márkás Marevan®-t (União Química/Farmoquímica, Brasil), vagy két generikus gyógyszert (a gyártó az União Química Farmacêutica Nacional S/A). vagy Laboratório Teuto Brasileiro S/A, Brasil) brazil drogériákban vásárolt (nem közvetlenül a gyártótól). Minden beteg a három készítmény mindegyikét használja egy előre meghatározott sorrendben (A, B, C, D, E vagy F), amelyhez véletlenszerű besorolás útján hozzárendelték.

   Mivel a vizsgálatba bevont betegek már warfarint fognak szedni, és etikailag nem elfogadható ennek a kezelésnek a megszakítása, hét warfarin felezési időnek megfelelő bejáratási időszakot terveztünk, ami elég hosszú ahhoz, hogy minden korábbi warfarin kezelést kimossunk. Ezután ebben az első fázisban a betegek ugyanazzal a warfarin készítménnyel kezdik meg a kezelést, mint a második fázisban, így elkerülhető az átvivő hatás. Ezt az időszakot a kezelésnek megfelelő betegek kiválasztására is felhasználják, elfogadva azokat, akiknek a bejáratás során a három (beleértve az alapvonalat is) INR-érték legalább egyike 2,0 és 3,0 között van, és az INR-értékek eltérése a 3. és 4. hét ≤ ±0,8.

4. Mód

   Egy független vizsgáló (kezdeményező TFCP) számítógépes véletlenszám-generátort használ, hogy a betegeket a hat kezelési szekvencia valamelyikéhez rendelje [frissítés: úgy döntöttünk, hogy számozott, átlátszatlan, lezárt borítékokon keresztül történő randomizálást alkalmazunk, hogy megkönnyítsük az allokáció elrejtését]. A vezető vizsgáló (CGF iniciálé) szétválasztja, újracsomagolja és kiadja a gyógyszereket a betegek számára azonos megjelenésű, átlátszatlan gyógyszertartályokba [frissítés: a gyógyszerek átlátszatlan tartályokba való újracsomagolását két, a vizsgálaton kívüli vizsgáló, BR és MFST végezte. a kutatásvezető]. Ez a folyamat a páciens kezdőbetűire és az alfanumerikus kódra épül, fenntartva a kiosztás elrejtését, mivel a TFCP lesz felelős azért, hogy az újracsomagolt gyógyszerekhez hozzárendelje a beteg kezdőbetűit és az alfanumerikus kódot, amely korrelál a felhasznált warfarin összetételével. A TFCP felelőssége lesz az allokáció eltitkolása is a tanulmány végi statisztikai elemzésig [frissítés: a BR és az MFST létrehozta a kódolást és fenntartotta annak elrejtését]. A gyógyszertartályok jellemzői miatt az orvosok és a vezető vizsgáló (aki értékeli a betegeket és összegyűjti az eredményeket) vak lesz. A legyártott tabletták megjelenésétől függően előfordulhat, hogy a betegek nem vakulnak meg, de a fő eredmény a laboratóriumi eredmény (INR) lesz.

5. Minta nagysága

   Negyvennyolc beteg (minden csoportban nyolc) a minimálisan szükséges egyedszám az átlagos INR 0,49-es klinikailag szignifikáns ingadozásának kimutatásához, 90%-os teljesítménnyel 5%-os szignifikanciaszinten, ha ilyen volt. Ezt a mintanagyságot a Pocock-féle kvantitatív eredményekre vonatkozó statisztikai módszer, valamint a márkás warfarinnal elért átlagos INR és 0,29 2,45 és 0,29 standard deviáció figyelembevételével becsültük meg [frissítés: később konzervatívabb, 0,34-es szórást vettünk figyelembe, ami mintanagyságot eredményezett csoportonként 11 beteg]. Az esetleges betegkivonások vagy kizárások kompenzálására 60 beteg felvételét tervezzük.

6. Statisztikai analízis

   Az INR, PT és TTR eredményekhez a páros t-tesztet kétoldalú, 5%-os szignifikanciaszinten alkalmazzuk. Ezek az elemzések protokoll szerint történnek, azaz kizárásra kerülnek azon betegek adatai, akik a nyomon követés során olyan anyagokkal vagy gyógyszerekkel kezdik meg a kezelést, amelyek akár közepesen, akár nagymértékben kölcsönhatásba lépnek, vagy warfarinnal együtt alkalmazva ellenjavallt (I. melléklet) [frissítés: A többszörös t-próba nem lenne megfelelő, mivel a névleges szignifikancia szintek nem tükrözik a tényleges alfa-t, ezért úgy döntöttünk, hogy többszintű vegyes hatású lineáris regressziót alkalmazunk. Új definícióink vannak a protokollonkénti elemzésekhez.].

   A bináris kimeneteleket (tromboembóliás vagy vérzéses eseményeket) a Mcnemar-teszt 5%-os szignifikanciaszinten elemzi, a kezelés szándékával, azaz a hiányzó adatokat nemkívánatos kimenetelnek tekinti. Ebben az esetben érzékenységi elemzést végeznek [frissítés: úgy döntöttünk, hogy csak a próba során rögzített eseményeket mutatjuk be hipotézisvizsgálat nélkül, a keresztezési tervezési korlátok és az eredmények alacsonyabb teljesítménye miatt]. A betegek alcsoportjaira vonatkozó feltáró elemzés nem célja.

7. I. melléklet (a Micromedex ® 2.0 online adatbázisból gyűjtve, 2013. szeptember 13-án)

   • abciximab
   • akarbóz
   • acemetacin
   • acenokumarol
   • acetaminofen
   • apró bojtorján
   • alklofenak
   • alefacept
   • allopurinol
   • aloé
   • aminoglutetimid
   • amiodaron
   • amitriptilin
   • amobarbitál-nátrium
   • amoxapin
   • amoxicillin
   • ampicillin-trihidrát
   • amprenavir
   • angyalgyökér
   • ánizs
   • pajzsmirigy-ellenes szerek
   • apazon
   • apixaban
   • aprepitáns
   • aprobarbitális
   • argatroban
   • armodafinil
   • árnika
   • asafetida
   • aszpirin
   • ugrócsont
   • atazanavir
   • atenolol
   • atovaquone
   • avokádó
   • azatioprin
   • azitromicin
   • méh pollen
   • benoxaprofen
   • benzbromaron
   • betametazon
   • bikalutamid
   • fekete áfonya
   • bizmut-szubszalicilát
   • bivalirudin
   • fekete cohosh kivonat
   • fekete ribizli
   • fekete sólyom
   • fekete tea
   • hólyagkór
   • boceprevir
   • bogbean
   • boldo
   • borágó
   • boszentán
   • bromelain
   • bromfenac
   • buchu
   • bufeksamac
   • butabarbitál
   • butalbitál
   • kapecitabin
   • kapszaicin
   • karbamazepin
   • karbenicillin-dinátrium
   • karboplatin
   • karprofen
   • kasszia
   • macskaköröm
   • cefadroxil
   • cefamandol
   • cefazolin-nátrium
   • cefdinir
   • cefepim
   • cefixime
   • cefoperazon
   • cefotaxim
   • cefotetán
   • cefpodoxim
   • ceftazidim
   • ceftibuten
   • ceftizoxim
   • ceftriaxon
   • celekoxib
   • zeller
   • cefalexin
   • cefalotin-nátrium
   • cefapirin
   • kamilla
   • törpe örökzöld tölgy
   • kitozán
   • klorál-hidrát
   • kloramfenikol
   • klórdiazepoxid
   • klórtrianizén
   • klórpromazin-hidroklorid
   • kolesztiramin
   • kondroitin
   • cimetidin
   • kínafa
   • ciprofloxacin
   • ciszaprid-monohidrát
   • ciszplatin
   • citalopram
   • klaritromicin
   • klofibrát
   • klomipramin-hidroklorid
   • klopidogrél
   • szegfűszeg
   • szegfűszeg olaj
   • kloxacillin benzatin
   • koenzim Q10
   • colesevelam
   • fogamzásgátlók, kombinált
   • kortizon
   • áfonyalé
   • kurkumin
   • ciklofoszfamid
   • ciklosporin, módosított
   • dabigatran
   • dabrafenib
   • dalteparin
   • danaparoid
   • danazol
   • pitypang
   • dapsone
   • darunavir
   • deferazirox
   • delavirdin
   • demeklociklin
   • dezipramin
   • dezvenlafaxin
   • ördögkarom
   • dexametazon
   • dexlansoprazol
   • dexmetil-fenidát
   • diazoxid
   • diklofenak
   • dicloxacillin
   • dietil-stilbesztrol
   • diflunisalis
   • dipiridamol
   • dipiron
   • dizopiramid
   • diszulfiram
   • dong quai
   • dothiepin
   • doxepin
   • doxorubicin
   • doxiciklin kalcium
   • dronedaron
   • droxicam
   • duloxetin
   • enoxacin
   • enoxaparin
   • enterális táplálkozás
   • enzalutamid
   • eptifibatid
   • erlotinib
   • eritromicin-aszisztrát
   • escitalopram
   • ezomeprazol
   • eterobarb
   • etakrinsav
   • etanol
   • etklórvinol
   • etotoin
   • etodolac
   • etopozid
   • etravirin
   • etretinát
   • esti kankalinolaj
   • exenatid
   • ezetimibe
   • felbamate
   • fenbufen
   • fenofibrát
   • fenofibrinsav
   • fenoprofen
   • görögszéna
   • őszi margitvirág
   • hal olaj
   • floktafenin
   • flosequinan
   • flukonazol
   • fludrokortizon-acetát
   • flufenaminsav
   • fluorouracil
   • fluoxetin
   • fluoximesteron
   • flurbiprofen
   • flutamid
   • fluvasztatin
   • fluvoxamin
   • fozamprenavir
   • fosaprepitant
   • fokhagyma
   • gatifloxacin
   • gefitinib
   • gemcitabin
   • gemfibrozil
   • gemifloxacin
   • gyömbér
   • ginkgo
   • ginzeng, szibériai
   • glimepirid
   • glipizid
   • glukagon
   • glükózamin
   • glutetimid
   • gliburid
   • aranypecsét
   • zöld tea
   • griseofulvin
   • guggul
   • halotán
   • heparin kalcium
   • heptabarbitál
   • hexobarbitál-nátrium
   • magas fehérjetartalmú élelmiszer
   • vadgesztenye
   • torma
   • hidrokortizon
   • ibritumomab
   • ibuprofen
   • ifoszfamid
   • imatinib
   • imipramin-hidroklorid
   • indometacin
   • indoprofen
   • infliximab
   • influenza vírus elleni vakcina
   • ipriflavon
   • izoniazid
   • izoxikám
   • itrakonazol
   • ivakaftor
   • ivermektin
   • kava
   • ketokonazol
   • ketoprofen
   • ketorolak trometamin
   • laktulóz
   • lansoprazol
   • leflunomid
   • lepirudin
   • levamizol
   • levofloxacin
   • édesgyökér
   • lopinavir
   • lornoxikám
   • lovasztatin
   • lícium
   • marihuána
   • rétifű
   • meklóretamin
   • meklofenamát
   • mefenaminsav
   • melatonin
   • meloxicam
   • mentol
   • mefobarbitál
   • merkaptopurin
   • mezalamin
   • mesna
   • methandrostenolone
   • meticillin
   • metotrexát
   • metil-szalicilát
   • metilfenidát
   • metilprednizolon-acetát
   • metiltesztoszteron
   • metronidazol
   • mikonazol
   • mifepriszton
   • milnacipran
   • minociklin-hidroklorid
   • fagyöngy
   • mitotán
   • moricizin-hidroklorid
   • gyöngyajak
   • moxalaktám
   • moxifloxacin
   • nabumeton
   • nafcillin
   • nalidixsav
   • nandrolon
   • naproxen
   • nelfinavir
   • neomicin
   • csalánkivonat
   • nevirapin
   • niacin
   • nilutamid
   • nimesulid
   • norfloxacin
   • nortriptilin-hidroklorid
   • noscapine
   • ofloxacin
   • omega-3-sav-etil-észterek
   • omeprazol
   • hagyma olaj
   • orlisztát
   • oszeltamivir
   • oxacillin
   • oxandrolon
   • oxaprozin
   • oximetholon
   • oxifenbutazon
   • oxitetraciklin
   • pantoprazol
   • papaya
   • parametazon
   • paroxetin
   • petrezselyem
   • golgotavirág
   • pau d'arco
   • penicillin G
   • penicillin V benzatin
   • pentozán-poliszulfát-nátrium
   • pentoxifillin
   • fenindion
   • fenobarbitál
   • fenprokumon
   • fenilbutazon
   • fenitoin
   • fitonadion
   • piperacillin
   • piracetam
   • pirazolac
   • piroxikám
   • pirprofen
   • polikozanol
   • gránátalma
   • nyárfa
   • pozakonazol
   • prasugrel
   • prednizolon
   • prednizon
   • szúrós hamu
   • primidon
   • prokarbazin
   • proguanil
   • propafenon-hidroklorid
   • propoxifén
   • propranolol
   • propifenazon
   • proquazone
   • protriptilin
   • tökmag
   • kvasszia
   • kvetiapin
   • quinestrol
   • kinidin
   • kinin
   • rabeprazol-nátrium
   • raloxifen
   • ranitidin
   • piros lóhere
   • rifabutin
   • rifampin
   • rifapentin
   • rifaximin
   • rilonacept
   • ritonavir
   • rivaroxaban
   • rofekoxib
   • romidepszin
   • ropinirol
   • rosuvastatin
   • roxitromicin
   • szalicilátok
   • szakinavir
   • sarsaparilla
   • fűrészpálma kivonat
   • secobarbitál
   • pacsirtafű
   • sertralin
   • szimvasztatin
   • szitaxszentán
   • koponya sapka
   • szorafenib
   • szójabab
   • spironolakton
   • orbáncfű
   • sztanozolol
   • szukralfát
   • szulfametoxazol
   • szulfaszalazin
   • szulfinpirazon
   • szulfizoxazol
   • sulindac
   • szulofenur
   • szuprofen
   • édes farkas
   • tamarind
   • tamoxifen
   • tan shen
   • teduglutid
   • telaprevir
   • telitromicin
   • tenidap-nátrium
   • tenoxikám
   • terbinafin
   • teriflunomid
   • tesztoszteron
   • tetraciklin
   • pajzsmirigyhormonok
   • tiaprofensav
   • tibolone
   • tikarcillin
   • tiklopidin
   • tigeciklin
   • tinidazol
   • tinzaparin
   • tirofiban
   • tocilizumab
   • tolmetin
   • tolterodin-tartarát
   • tonka
   • toremifen-citrát
   • torsemide
   • tramadol
   • trastuzumab
   • treprostinil
   • triamcinolon-acetonid
   • trimipramin
   • valdekoxib
   • valproinsav
   • vankomicin
   • vemurafenib
   • venlafaxin
   • vilazodon
   • vinkrisztin
   • vindesine
   • A vitamin
   • E vitamin
   • K vitamin
   • vorikonazol
   • vorinostat
   • vadsaláta
   • fűzfa
   • télizöld
   • cickafark
   • zafirlukast
   • zileuton
   • zomepirac-nátrium
   • zotepin