Terapeutisk ækvivalens mellem mærkevarer og generiske WARFArin-tabletter i Brasilien (WARFA)

[Ændringer af protokollen foretaget indtil fasen af ​​den statistiske analyseplan, før dataanalyse og også før afblænding.]

1. Objektiv

   1.1 Hovedformål

   Vi sigter mod at bestemme, gennem gennemsnitlig INR-forskel mellem formuleringer, om der er terapeutisk ækvivalens mellem det varemærkede warfarinnatrium (Marevan®) og de generiske formuleringer hos patienter med atrieflimren i Brasilien.

   1.2 Specifikt mål

   For at nå målet sigter vi mod at vurdere med hver warfarinformulering:

   • Delta INR [nyt primært resultat];
   • middel INR [gennemsnitlig protrombintid vil ikke blive analyseret, da den vil formidle den samme information som den gennemsnitlige INR];
   • gennemsnitlig dosis nødvendig for antikoagulering [nyt resultat];
   • kliniske hændelser (hyppigheden af ​​tromboemboliske hændelser, blødninger, dødsfald og bivirkninger);
   • tiden inden for det terapeutiske område;
   • og overholdelse af behandlingen.

2. Hypotese

   Vores hypotese er, at delta-INR for patienter, når de bruger de generiske tabletter af warfarinnatrium, ikke afviger med mere end 0,49 (to-sidet) fra den gennemsnitlige INR opnået ved brug af den mærkevareformulering, hvilket viser terapeutisk ækvivalens. Vi vil også vurdere det samme resultat for at vurdere terapeutisk ækvivalens mellem de generiske formuleringer med hinanden.

3. Type af undersøgelse

   Denne undersøgelse er et crossover randomiseret kontrolleret ækvivalensforsøg. Den består af fire faser, hver en måned lang, hvoraf den første er en indkøringsperiode. Patienterne vil bruge en anden warfarinnatriumtabletformulering i hver af fase 2, 3 og 4: enten mærket Marevan® (União Química/Farmoquímica, Brasilien) eller to generiske lægemidler (fremstillet af União Química Farmacêutica Nacional S/A eller Laboratório Teuto Brasileiro S/A, Brasil) købt fra brasilianske apoteker (ikke direkte fra producenten). Hver patient vil bruge hver af de tre formuleringer i en tidligere bestemt rækkefølge (A, B, C, D, E eller F), som han blev tildelt ved randomisering.

   Da patienter inkluderet i undersøgelsen allerede vil bruge warfarin, og det ikke er etisk acceptabelt at afbryde denne behandling, planlagde vi en indkøringsperiode svarende til syv warfarinhalveringstider, lang nok til at udvaske enhver tidligere warfarinbehandling. Derefter vil patienter i denne første fase begynde behandling med den samme warfarinformulering, som vil blive brugt i anden fase, og dermed undgå overførselseffekten. Denne periode vil også blive brugt til at udvælge patienter, der er kompatible med behandlingen, idet de accepterer dem, der under indkøringen har mindst et af de tre (inklusive baseline) INR-resultater inden for 2,0 og 3,0 og en forskel mellem INR-resultater ved 3. og 4. uge ≤ ±0,8.

4. Metoder

   En uafhængig efterforsker (initialer TFCP) vil bruge en computer tilfældig talgenerator til at allokere patienter til en af ​​de seks behandlingssekvenser [opdatering: vi valgte at anvende randomisering gennem nummererede, uigennemsigtige, forseglede kuverter for at lette tildelingsskjul]. Den primære investigator (initialer CGF) vil adskille, ompakke og dispensere lægemidler til patienter i uigennemsigtige lægemiddelbeholdere med identisk udseende [opdatering: trinnet med ompakning af lægemidlerne i uigennemsigtige beholdere blev foretaget af to efterforskere uden for undersøgelsen, BR og MFST, i stedet for af hovedefterforskeren]. Denne proces vil være baseret på initialerne på patienten og den alfanumeriske kode, idet tildelingsskjulningen opretholdes, da TFCP vil være ansvarlig for at tildele de ompakkede lægemidler patientens initialer og den alfanumeriske kode, der er korreleret med den anvendte formulering af warfarin. TFCP vil også være ansvarlig for at skjule tildelingen indtil den statistiske analyse i slutningen af ​​undersøgelsen [opdatering: BR og MFST oprettede kodningen og bevarede dens fortielse]. På grund af egenskaberne ved lægemiddelbeholderne vil læger og den primære investigator (der vurderer patienter og indsamler resultater) blive blindet. Patienter bliver muligvis ikke blindet afhængigt af udseendet af de fremstillede tabletter, men hovedresultatet vil være et laboratorieresultat (INR).

5. Prøvestørrelse

   Otteogfyrre patienter (otte i hver gruppe) er det mindst nødvendige antal individer for at detektere en klinisk signifikant udsving på 0,49 i den gennemsnitlige INR, med en 90 % styrke ved et 5 % signifikansniveau, hvis en var til stede. Denne prøvestørrelse blev estimeret under hensyntagen til Pococks statistiske metode til kvantitative resultater og en opnået gennemsnitlig INR og standardafvigelse med mærkevarewarfarin på henholdsvis 2,45 og 0,29 [opdatering: senere overvejede vi en mere konservativ standardafvigelse på 0,34, hvilket resulterede i en prøvestørrelse på 11 patienter pr. gruppe]. For at kompensere for eventuelle tilbagetrækninger eller udelukkelser af patienter planlægger vi at rekruttere 60 patienter.

6. Statistisk analyse

   For INR-, PT- og TTR-resultaterne vil parret t-test blive brugt på et tosidet 5 % signifikansniveau. Disse analyser vil være efter protokol, dvs. data fra patienter, der under opfølgningen starter behandling med stoffer eller lægemidler, der interagerer enten på en moderat eller større måde eller er kontraindiceret, når de bruges sammen med warfarin (bilag I), vil blive udelukket [opdatering: multiple t-tests ville ikke være tilstrækkelige, fordi nominelle signifikansniveauer ikke ville afspejle den faktiske alfa, og derfor besluttede vi at anvende multilevel mixed-effects lineær regression. Vi har nye definitioner for per protokol analyser.].

   Binære udfald (tromboemboliske hændelser eller blødningshændelser) vil blive analyseret ved Mcnemar-test ved et signifikansniveau på 5 % ved brug af intention to treatment, dvs. at man betragter manglende data som uønskede udfald. I dette tilfælde vil sensibilitetsanalysen blive udført [opdatering: vi besluttede blot at præsentere de hændelser, der blev registreret under forsøget, uden nogen hypotesetestning på grund af cross-over-designbegrænsninger og lavere effekt for disse resultater]. Eksplorativ analyse for undergruppe af patienter er ikke tilsigtet.

7. Bilag I (hentet fra onlinedatabasen Micromedex ® 2.0 den 13. september 2013)

   • abciximab
   • akarbose
   • acemetacin
   • acenocoumarol
   • acetaminophen
   • agromoni
   • alclofenac
   • alefacept
   • allopurinol
   • aloe
   • aminoglutethimid
   • amiodaron
   • amitriptylin
   • amobarbitalnatrium
   • amoxapin
   • amoxicillin
   • ampicillin trihydrat
   • amprenavir
   • angelica
   • anis
   • antithyroid midler
   • apazon
   • apixaban
   • aprepitant
   • aprobarbital
   • argatroban
   • armodafinil
   • arnica
   • asafetida
   • aspirin
   • astragalus
   • atazanavir
   • atenolol
   • atovaquon
   • avocado
   • azathioprin
   • azithromycin
   • bipollen
   • benoxaprofen
   • benzbromaron
   • betamethason
   • bicalutamid
   • blåbær
   • bismuth subsalicylat
   • bivalirudin
   • sort cohosh ekstrakt
   • solbær
   • sort haw
   • sort te
   • blæretang
   • boceprevir
   • mosebønner
   • boldo
   • borage
   • bosentan
   • bromelain
   • bromfenac
   • buchu
   • bufexamac
   • butabarbital
   • butalbital
   • capecitabin
   • capsaicin
   • carbamazepin
   • carbenicillin dinatrium
   • carboplatin
   • carprofen
   • cassia
   • katteklo
   • cefadroxil
   • cefamandole
   • cefazolin natrium
   • cefdinir
   • cefepime
   • cefixime
   • cefoperazon
   • cefotaxim
   • cefotetan
   • cefpodoxim
   • ceftazidim
   • ceftibuten
   • ceftizoxim
   • ceftriaxon
   • celecoxib
   • selleri
   • cephalexin
   • cephalothin natrium
   • cephapirin
   • kamille
   • chaparral
   • chitosan
   • kloralhydrat
   • chloramphenicol
   • chlordiazepoxid
   • chlortrianisen
   • chlorpromazinhydrochlorid
   • kolestyramin
   • chondroitin
   • cimetidin
   • cinchona
   • ciprofloxacin
   • cisaprid monohydrat
   • cisplatin
   • citalopram
   • clarithromycin
   • clofibrat
   • clomipramin hydrochlorid
   • clopidogrel
   • kryddernellike
   • nelliker olie
   • cloxacillin benzathin
   • coenzym Q10
   • colesevelam
   • præventionsmidler, kombination
   • kortison
   • tranebærsaft
   • curcumin
   • cyclophosphamid
   • cyclosporin, modificeret
   • dabigatran
   • dabrafenib
   • dalteparin
   • danaparoid
   • danazol
   • mælkebøtte
   • dapsone
   • darunavir
   • deferasirox
   • delavirdin
   • demeclocyclin
   • desipramin
   • desvenlafaxin
   • djævlens klo
   • dexamethason
   • dexlansoprazol
   • dexmethylphenidat
   • diazoxid
   • diclofenac
   • dicloxacillin
   • diethylstilbestrol
   • diflunisal
   • dipyridamol
   • dipyron
   • disopyramid
   • disulfiram
   • dong quai
   • dothiepin
   • doxepin
   • doxorubicin
   • doxycyclin calcium
   • dronedarone
   • droxicam
   • duloxetin
   • enoxacin
   • enoxaparin
   • enteral ernæring
   • enzalutamid
   • eptifibatid
   • erlotinib
   • erythromycin acistrat
   • escitalopram
   • esomeprazol
   • eterobarb
   • ethacrynsyre
   • ethanol
   • ethchlorvynol
   • ethotoin
   • etodolac
   • etoposid
   • etravirin
   • etretinat
   • kæmpenatlysolie
   • exenatid
   • ezetimibe
   • felbamat
   • fenbufen
   • fenofibrat
   • fenofibrinsyre
   • fenoprofen
   • bukkehorn
   • feberfrugt
   • fiskeolie
   • floctafenin
   • flosequinan
   • fluconazol
   • fludrocortisonacetat
   • flufenaminsyre
   • fluorouracil
   • fluoxetin
   • fluoxymesteron
   • flurbiprofen
   • flutamid
   • fluvastatin
   • fluvoxamin
   • fosamprenavir
   • fosaprepitant
   • hvidløg
   • gatifloxacin
   • gefitinib
   • gemcitabin
   • gemfibrozil
   • gemifloxacin
   • ingefær
   • ginkgo
   • ginseng, sibirisk
   • glimepirid
   • glipizid
   • glukagon
   • glucosamin
   • glutethimid
   • glyburid
   • guldsæl
   • grøn te
   • griseofulvin
   • guggul
   • halothan
   • heparin calcium
   • heptabarbital
   • hexobarbitalnatrium
   • mad med højt proteinindhold
   • heste kastanje
   • peberrod
   • hydrocortison
   • ibritumomab
   • ibuprofen
   • ifosfamid
   • imatinib
   • imipraminhydrochlorid
   • indomethacin
   • indoprofen
   • infliximab
   • influenzavirusvaccine
   • ipriflavon
   • isoniazid
   • isoxicam
   • itraconazol
   • ivacaftor
   • ivermectin
   • kava
   • ketoconazol
   • ketoprofen
   • ketorolac tromethamin
   • lactulose
   • lansoprazol
   • leflunomid
   • lepirudin
   • levamisol
   • levofloxacin
   • lakrids
   • lopinavir
   • lornoxicam
   • lovastatin
   • lycium
   • marihuana
   • engsød
   • mechlorethamin
   • meclofenamat
   • mefenaminsyre
   • melatonin
   • meloxicam
   • menthol
   • mephobarbital
   • mercaptopurin
   • mesalamin
   • mesna
   • methandrostenolon
   • methicillin
   • methotrexat
   • methylsalicylat
   • methylphenidat
   • methylprednisolonacetat
   • methyltestosteron
   • metronidazol
   • miconazol
   • mifepriston
   • milnacipran
   • minocyclin hydrochlorid
   • mistelten
   • mitotane
   • moricizinhydrochlorid
   • moderurt
   • moxalactam
   • moxifloxacin
   • nabumetone
   • nafcillin
   • nalidixinsyre
   • nandrolon
   • naproxen
   • nelfinavir
   • neomycin
   • brændenældeekstrakt
   • nevirapin
   • niacin
   • nilutamid
   • nimesulid
   • norfloxacin
   • nortriptylin hydrochlorid
   • noskapin
   • ofloxacin
   • omega-3-syre ethylestere
   • omeprazol
   • løgolie
   • orlistat
   • oseltamivir
   • oxacillin
   • oxandrolon
   • oxaprozin
   • oxymetholone
   • oxyphenbutazon
   • oxytetracyclin
   • pantoprazol
   • papaya
   • paramethason
   • paroxetin
   • persille
   • passionsblomst
   • pau d'arco
   • penicillin G
   • penicillin V benzathin
   • pentosan polysulfat natrium
   • pentoxifyllin
   • phenindion
   • fænobarbital
   • phenprocoumon
   • phenylbutazon
   • phenytoin
   • phytonadion
   • piperacillin
   • piracetam
   • pirazolac
   • piroxicam
   • pirprofen
   • polikosanol
   • granatæble
   • poppel
   • posaconazol
   • prasugrel
   • prednisolon
   • prednison
   • stikkende aske
   • primidon
   • procarbazin
   • proguanil
   • propafenonhydrochlorid
   • propoxyphen
   • propranolol
   • propyphenazon
   • proquazon
   • protriptylin
   • græskarkerner
   • kvassia
   • quetiapin
   • quinestrol
   • kinidin
   • kinin
   • rabeprazolnatrium
   • raloxifen
   • ranitidin
   • rødkløver
   • rifabutin
   • rifampin
   • rifapentin
   • rifaximin
   • rilonacept
   • ritonavir
   • rivaroxaban
   • rofecoxib
   • romidepsin
   • ropinirol
   • rosuvastatin
   • roxithromycin
   • salicylater
   • saquinavir
   • sarsaparilla
   • savpalmeekstrakt
   • secobarbital
   • senega
   • sertralin
   • simvastatin
   • sitaxsentan
   • kalot
   • sorafenib
   • sojabønner
   • spironolacton
   • johannesurt
   • stanozolol
   • sukralfat
   • sulfamethoxazol
   • sulfasalazin
   • sulfinpyrazon
   • sulfisoxazol
   • sulindac
   • sulofenur
   • suprofen
   • sød skovruff
   • tamarind
   • tamoxifen
   • tan shen
   • teduglutid
   • telaprevir
   • telithromycin
   • tenidap natrium
   • tenoxicam
   • terbinafin
   • teriflunomid
   • testosteron
   • tetracyclin
   • skjoldbruskkirtelhormoner
   • tiaprofensyre
   • tibolon
   • ticarcillin
   • tiklopidin
   • tigecyklin
   • tinidazol
   • tinzaparin
   • tirofiban
   • tocilizumab
   • tolmetin
   • tolterodin tartrat
   • tonka
   • toremifencitrat
   • torsemid
   • tramadol
   • trastuzumab
   • treprostinil
   • triamcinolonacetonid
   • trimipramin
   • valdecoxib
   • valproinsyre
   • vancomycin
   • vemurafenib
   • venlafaxin
   • vilazodon
   • vincristine
   • vindesine
   • vitamin A
   • vitamin E
   • vitamin K
   • voriconazol
   • vorinostat
   • vild salat
   • pil
   • vintergrøn
   • røllike
   • zafirlukast
   • zileuton
   • zomepirac natrium
   • zotepin