Equivalenza terapeutica tra compresse WARFArin di marca e generiche in Brasile (WARFA)

[Modifiche al protocollo apportate fino alla fase del piano di analisi statistica, prima dell'analisi dei dati e anche prima dello smascheramento.]

1. Obbiettivo

   1.1 Obiettivo principale

   Miriamo a determinare, attraverso la differenza INR media tra le formulazioni, se esiste un'equivalenza terapeutica tra il warfarin sodico di marca (Marevan®) e le formulazioni generiche nei pazienti con fibrillazione atriale in Brasile.

   1.2 Obiettivo specifico

   Per raggiungere l'obiettivo, miriamo a valutare con ciascuna formulazione di warfarin:

   • Delta INR [nuovo esito primario];
   • INR medio [il tempo medio di protrombina non sarà analizzato in quanto fornirà le stesse informazioni dell'INR medio];
   • dosaggio medio necessario per l'anticoagulazione [nuovo risultato];
   • eventi clinici (la frequenza di eventi tromboembolici, sanguinamenti, decessi ed eventi avversi);
   • il tempo in range terapeutico;
   • e rispetto del trattamento.

2. Ipotesi

   La nostra ipotesi è che il delta INR dei pazienti che utilizzano le compresse generiche di warfarin sodico non differisca di oltre 0,49 (a due code) dall'INR medio ottenuto utilizzando la formulazione di marca, dimostrando così l'equivalenza terapeutica. Valuteremo anche questo stesso risultato per valutare l'equivalenza terapeutica tra le formulazioni generiche tra loro.

3. Tipo di studio

   Questo studio è uno studio incrociato di equivalenza randomizzato controllato. Si compone di quattro fasi, ciascuna della durata di un mese, essendo la prima un periodo di rodaggio. I pazienti utilizzeranno una diversa formulazione in compresse di warfarin sodico in ciascuna delle fasi 2, 3 e 4: il marchio Marevan® (União Química/Farmoquímica, Brasile) o due farmaci generici (prodotti da União Química Farmacêutica Nacional S/A o Laboratório Teuto Brasileiro S/A, Brasile) acquistati da farmacie brasiliane (non direttamente dal produttore). Ogni paziente utilizzerà ciascuna delle tre formulazioni in una sequenza precedentemente determinata (A, B, C, D, E o F) a cui è stato assegnato per randomizzazione.

   Poiché i pazienti inclusi nello studio useranno già warfarin e non è eticamente accettabile interrompere questo trattamento, abbiamo pianificato un periodo di run-in equivalente a sette emivite di warfarin, abbastanza lungo da eliminare qualsiasi precedente trattamento con warfarin. Quindi, in questa prima fase, i pazienti inizieranno il trattamento con la stessa formulazione di warfarin che verrà utilizzata nella seconda fase evitando così l'effetto di trascinamento. Questo periodo sarà utilizzato anche per selezionare i pazienti conformi al trattamento, accettando quelli che durante il run-in hanno almeno uno dei tre risultati INR (compreso il basale) compreso tra 2,0 e 3,0 e una differenza dei risultati INR al 3° e 4° settimana ≤ ±0,8.

4. Metodi

   Un ricercatore indipendente (sigla TFCP) utilizzerà un generatore di numeri casuali per computer per assegnare i pazienti a una delle sei sequenze di trattamento [aggiornamento: abbiamo scelto di applicare la randomizzazione attraverso buste numerate, opache e sigillate per facilitare l'occultamento dell'allocazione]. Il ricercatore principale (sigla CGF) separerà, reimballerà e distribuirà i farmaci per i pazienti in contenitori di farmaci opachi di aspetto identico [aggiornamento: la fase di reimballaggio dei farmaci in contenitori opachi è stata effettuata da due ricercatori esterni allo studio, BR e MFST, invece del ricercatore principale]. Tale processo si baserà sulle iniziali del paziente e sul codice alfanumerico, mantenendo l'occultamento dell'allocazione in quanto sarà compito di TFCP assegnare ai farmaci repacked le iniziali del paziente e il codice alfanumerico correlato alla formulazione di warfarin utilizzata. TFCP sarà anche responsabile di nascondere l'assegnazione fino all'analisi statistica alla fine dello studio [aggiornamento: BR e MFST hanno creato la codifica e mantenuto l'occultamento]. A causa delle caratteristiche dei contenitori dei farmaci, i medici e il ricercatore principale (che valutano i pazienti e raccolgono i risultati) saranno ciechi. I pazienti potrebbero non essere accecati a seconda dell'aspetto delle compresse prodotte, ma il risultato principale sarà un risultato di laboratorio (INR).

5. Misura di prova

   Quarantotto pazienti (otto in ciascun gruppo) è il numero minimo necessario di individui per rilevare una fluttuazione clinicamente significativa di 0,49 nell'INR medio, con una potenza del 90% a un livello di significatività del 5%, se presente. Questa dimensione del campione è stata stimata considerando il metodo statistico di Pocock per i risultati quantitativi e un INR medio e una deviazione standard ottenuti con il warfarin di marca rispettivamente di 2,45 e 0,29 [aggiornamento: in seguito abbiamo considerato una deviazione standard più conservativa di 0,34, che ha portato a una dimensione del campione di 11 pazienti per gruppo]. Per compensare eventuali ritiri o esclusioni di pazienti, prevediamo di reclutare 60 pazienti.

6. Analisi statistica

   Per i risultati INR, PT e TTR verrà utilizzato il t-test accoppiato con un livello di significatività bilaterale del 5%. Queste analisi saranno per protocollo, ovvero saranno esclusi i dati di pazienti che durante il follow-up iniziano il trattamento con sostanze o farmaci che interagiscono in modo moderato o maggiore o sono controindicati se usati con warfarin (Allegato I) [aggiornamento: più t-test non sarebbero adeguati perché i livelli di significatività nominale non rifletterebbero l'alfa effettivo, e quindi abbiamo deciso di applicare la regressione lineare a effetti misti multilivello. Abbiamo nuove definizioni per le analisi per protocollo.].

   Gli esiti binari (eventi tromboembolici o emorragici) saranno analizzati mediante test di Mcnemar a un livello di significatività del 5% utilizzando l'intenzione di trattare, ovvero considerando i dati mancanti come esiti avversi. In questo caso verrà condotta un'analisi di sensibilità [aggiornamento: abbiamo deciso di presentare solo gli eventi registrati durante il processo senza alcun test di ipotesi a causa delle limitazioni del design cross-over e della minore potenza per questi risultati]. L'analisi esplorativa per sottogruppo di pazienti non è intesa.

7. Allegato I (ottenuto dal database online Micromedex ® 2.0 il 13 settembre 2013)

   • abciximab
   • acarbose
   • acemetacina
   • acenocumarolo
   • acetaminofene
   • agrimonia
   • alclofenac
   • alefacept
   • allopurinolo
   • aloe
   • amminoglutetimmide
   • amiodarone
   • amitriptilina
   • amobarbitale sodico
   • amoxapina
   • amoxicillina
   • ampicillina triidrato
   • amprenavir
   • angelica
   • anice
   • agenti antitiroidei
   • apazone
   • apixaban
   • aprepitant
   • aprobarbital
   • argatroban
   • armodafinil
   • arnica
   • assafetida
   • aspirina
   • astragalo
   • atazanavir
   • atenololo
   • atovaquone
   • avocado
   • azatioprina
   • azitromicina
   • polline d'api
   • benoxaprofene
   • benzbromarone
   • betametasone
   • bicalutamide
   • mirtillo
   • subsalicilato di bismuto
   • bivalirudina
   • estratto di cohosh nero
   • ribes nero
   • bianco nero
   • tè nero
   • naufragio
   • boceprevir
   • bogbean
   • boldo
   • borragine
   • bosentan
   • bromelina
   • bromfenac
   • buchu
   • bufexamac
   • butarbital
   • butalbital
   • capecitabina
   • capsaicina
   • carbamazepina
   • carbenicillina disodica
   • carboplatino
   • carprofen
   • Cassia
   • artiglio di gatto
   • cefadroxil
   • cefamandolo
   • cefazolina sodica
   • cefdinir
   • cefepime
   • cefixime
   • cefoperazone
   • cefotaxima
   • cefotetan
   • cefpodoxima
   • ceftazidima
   • ceftibuten
   • ceftizoxime
   • ceftriaxone
   • celecoxib
   • sedano
   • cefalexina
   • cefalotina sodica
   • cefapirina
   • camomilla
   • chaparral
   • chitosano
   • cloralio idrato
   • cloramfenicolo
   • clordiazepossido
   • clorotrianisene
   • clorpromazina cloridrato
   • colestiramina
   • condroitina
   • cimetidina
   • china
   • ciprofloxacina
   • cisapride monoidrato
   • cisplatino
   • citalopram
   • claritromicina
   • clofibrato
   • clomipramina cloridrato
   • clopidogrel
   • Chiodo di garofano
   • olio di chiodi di garofano
   • cloxacillina benzatina
   • Coenzima Q10
   • colesevelam
   • contraccettivi, combinazione
   • cortisone
   • succo di mirtillo
   • curcumina
   • ciclofosfamide
   • ciclosporina, modificata
   • dabigatran
   • dabrafenib
   • dalteparina
   • danaparoid
   • danazolo
   • dente di leone
   • dapsone
   • darunavir
   • deferasirox
   • delavirdina
   • demeclociclina
   • desipramina
   • desvenlafaxina
   • artiglio del diavolo
   • desametasone
   • dexlansoprazolo
   • dexmetilfenidato
   • diazossido
   • diclofenac
   • dicloxacillina
   • dietilstilbestrolo
   • diflunisal
   • dipiridamolo
   • dipirone
   • disopiramide
   • disulfiram
   • dong quai
   • dothiepin
   • doxepin
   • doxorubicina
   • doxiciclina calcio
   • dronedarone
   • droxicam
   • duloxetina
   • enoxacina
   • enoxaparina
   • nutrizione enterale
   • enzalutamide
   • eptifibatide
   • erlotinib
   • eritromicina acistrato
   • escitalopram
   • esomeprazolo
   • eterobarb
   • acido etacrinico
   • etanolo
   • etclorvinolo
   • ethotoin
   • etodolac
   • etoposide
   • etravirina
   • etretinato
   • olio di enotera
   • exenatide
   • ezetimibe
   • felbamate
   • fenbufen
   • fenofibrato
   • acido fenofibrico
   • fenoprofene
   • fieno greco
   • Partenio
   • olio di pesce
   • flottafenina
   • flosequinan
   • fluconazolo
   • fludrocortisone acetato
   • acido flufenamico
   • fluorouracile
   • fluoxetina
   • fluoxymesterone
   • flurbiprofene
   • flutammide
   • fluvastatina
   • fluvoxamina
   • fosamprenavir
   • fosaprepitant
   • aglio
   • gatifloxacina
   • gefitinib
   • gemcitabina
   • gemfibrozil
   • gemifloxacina
   • Zenzero
   • ginkgo
   • ginseng, siberiano
   • glimepiride
   • glipizide
   • glucagone
   • glucosamina
   • glutetimide
   • gliburide
   • goldenseal
   • tè verde
   • griseofulvin
   • guggul
   • alotano
   • eparina calcica
   • eptabarbitale
   • esobarbital sodico
   • cibo ad alto contenuto proteico
   • ippocastano
   • Rafano
   • idrocortisone
   • ibritumomab
   • ibuprofene
   • ifosfamide
   • imatinib
   • imipramina cloridrato
   • indometacina
   • indoprofene
   • infliximab
   • vaccino contro il virus dell'influenza
   • ipriflavone
   • isoniazide
   • isossicam
   • itraconazolo
   • ivacaftor
   • ivermectina
   • kava
   • ketoconazolo
   • ketoprofene
   • ketorolac trometamina
   • lattulosio
   • lansoprazolo
   • leflunomide
   • lepirudina
   • levamisolo
   • levofloxacina
   • liquirizia
   • lopinavir
   • lornoxicam
   • lovastatina
   • licio
   • marijuana
   • olmaria
   • mecloretamina
   • meclofenamato
   • acido mefenamico
   • melatonina
   • meloxicam
   • mentolo
   • mephobarbital
   • mercaptopurina
   • mesalamina
   • mesna
   • metandrostenolone
   • meticillina
   • metotrexato
   • salicilato di metile
   • metilfenidato
   • acetato di metilprednisolone
   • metiltestosterone
   • metronidazolo
   • miconazolo
   • mifepristone
   • milnacipran
   • minociclina cloridrato
   • vischio
   • mitotano
   • moricizina cloridrato
   • erba madre
   • moxalattame
   • moxifloxacina
   • nabumetone
   • nafcillina
   • acido nalidixico
   • nandrolone
   • naprossene
   • nelfinavir
   • neomicina
   • estratto di ortica
   • nevirapina
   • niacina
   • nilutamide
   • nimesulide
   • norfloxacina
   • nortriptilina cloridrato
   • noscapine
   • ofloxacina
   • esteri etilici degli acidi omega-3
   • omeprazolo
   • olio di cipolla
   • orlistat
   • oseltamivir
   • oxacillina
   • oxandrolone
   • oxaprozin
   • oxymetholone
   • ossifenbutazone
   • ossitetraciclina
   • pantoprazolo
   • papaia
   • parametasone
   • paroxetina
   • prezzemolo
   • fiore della passione
   • pau d'arco
   • penicillina g
   • penicillina V benzatina
   • polisolfato di pentosano sodico
   • pentossifillina
   • fenindione
   • fenobarbitale
   • fenprocumone
   • fenilbutazone
   • fenitoina
   • fitonadione
   • piperacillina
   • piracetam
   • pirazolac
   • piroxicam
   • pirprofene
   • policosanolo
   • Melograno
   • pioppo
   • posaconazolo
   • prasugrel
   • prednisolone
   • prednisone
   • cenere spinosa
   • primidone
   • procarbazina
   • proguanile
   • propafenone cloridrato
   • propossifene
   • propranololo
   • propifenazone
   • proquazone
   • protriptilina
   • seme di zucca
   • quasia
   • quetiapina
   • quinestrolo
   • chinidina
   • chinino
   • rabeprazolo sodico
   • raloxifene
   • ranitidina
   • trifoglio rosso
   • rifabutina
   • rifampicina
   • rifapentina
   • rifaximina
   • rilonacept
   • ritonavir
   • rivaroxaban
   • rofecoxib
   • romidepsin
   • ropinirolo
   • rosuvastatina
   • roxitromicina
   • salicilati
   • saquinavir
   • salsapariglia
   • estratto di saw palmetto
   • secobarbitale
   • senega
   • sertralina
   • simvastatina
   • sitaxsentan
   • zucchetto
   • sorafenib
   • soia
   • spironolattone
   • erba di San Giovanni
   • stanozolol
   • sucralfato
   • sulfametossazolo
   • sulfasalazina
   • sulfinpirazone
   • sulfisossazolo
   • sulindac
   • sulofenur
   • suprofene
   • asperula dolce
   • tamarindo
   • tamoxifene
   • abbronzatura
   • teduglutide
   • telaprevir
   • telitromicina
   • tenidap sodico
   • tenoxicam
   • terbinafina
   • teriflunomide
   • testosterone
   • tetraciclina
   • ormoni tiroidei
   • acido tiaprofenico
   • tibolone
   • ticarcillina
   • ticlopidina
   • tigeciclina
   • tinidazolo
   • tinzaparina
   • tirofiban
   • tocilizumab
   • tolmetin
   • tolterodina tartrato
   • tonka
   • toremifene citrato
   • torsemide
   • tramadolo
   • trastuzumab
   • treprostinil
   • triamcinolone acetonide
   • trimipramina
   • valdecoxib
   • acido valproico
   • vancomicina
   • vemurafenib
   • venlafaxina
   • vilazodone
   • vincristina
   • vindesina
   • vitamina A
   • vitamina E
   • vitamina K
   • voriconazolo
   • vorinostat
   • lattuga selvatica
   • salice
   • wintergreen
   • achillea
   • zafirlukast
   • zileuton
   • zomepirac sodico
   • zotepina