品牌和仿制药 WARFArin 片剂在巴西的治疗等效性 (WARFA)

[在统计分析计划阶段、数据分析之前以及揭盲之前对协议所做的更改。]

1. 客观的

   1.1 主要目标

   我们旨在通过制剂之间的平均 INR 差异来确定品牌华法林钠 (Marevan®) 与巴西房颤患者的仿制药是否具有治疗等效性。

   1.2 具体目标

   为了实现该目标，我们旨在评估每种华法林制剂：

   • Delta INR [新的主要结果]；
   • 平均 INR [将不分析平均凝血酶原时间，因为它将传达与平均 INR 相同的信息]；
   • 抗凝所需的平均剂量[新结果]；
   • 临床事件（血栓栓塞事件、出血、死亡和不良事件的频率）；
   • 在治疗范围内的时间；
   • 和治疗的依从性。

2. 假设

   我们的假设是，使用华法林钠仿制药片时患者的 INR 增量与使用品牌制剂时获得的平均 INR 相差不超过 0.49（双侧），从而证明治疗等效性。 我们还将评估相同的结果，以评估仿制药之间的治疗等效性。

3. 研究类型

   本研究是一项交叉随机对照等效试验。 它包括四个阶段，每个阶段为期一个月，第一个阶段是磨合期。 患者将在第 2、3 和 4 阶段中的每一个阶段使用不同的华法林钠片剂配方：品牌 Marevan®（União Química/Farmoquímica，巴西）或两种仿制药（由 União Química Farmacêutica Nacional S/A 制造）或 Laboratório Teuto Brasileiro S/A, Brasil）购自巴西药店（并非直接购自制造商）。 每个患者将按照先前确定的顺序（A、B、C、D、E 或 F）使用三种配方中的每一种，他被随机分配到这些配方中。

   由于研究中的患者已经在使用华法林，并且中断这种治疗在伦理上是不可接受的，因此我们计划了一个相当于七个华法林半衰期的磨合期，足够长的时间来清除之前的任何华法林治疗。 然后，在第一阶段，患者将开始使用与第二阶段相同的华法林制剂进行治疗，从而避免遗留效应。 这段时间也将用于选择符合治疗的患者，接受那些在磨合期间至少有一个在 2.0 和 3.0 之间的三个（包括基线）INR 结果在 2.0 和 3.0 之间，并且在第 3 次和第 4 次 INR 结果存在差异周≤±0.8。

4. 方法

   独立研究者（首字母缩写为 TFCP）将使用计算机随机数生成器将患者分配到六个治疗序列之一[更新：我们选择通过编号、不透明、密封的信封进行随机化，以促进分配隐藏]。 主要研究者（首字母缩写为 CGF）将在外观相同的不透明药物容器中为患者分离、重新包装和分配药物 [更新：将药物重新包装在不透明容器中的步骤是由研究外部的两名研究者 BR 和 MFST 完成的，而不是首席研究员]。 该过程将基于患者姓名首字母和字母数字代码，保持分配的隐蔽性，因为 TFCP 将负责为重新包装的药物分配患者姓名首字母和与所用华法林配方相关的字母数字代码。 TFCP 还将负责在研究结束时进行统计分析之前隐藏分配 [更新：BR 和 MFST 创建编码并保持其隐藏]。 由于药物容器的特性，医生和主要研究者（评估患者和收集结果）将被蒙蔽。 根据制造的药片的外观，患者可能不会被蒙蔽，但主要结果将是实验室结果 (INR)。

5. 样本量

   48 名患者（每组 8 名）是检测平均 INR 临床显着波动 0.49 的最少必要人数，如果存在的话，在 5% 的显着性水平下具有 90% 的功效。 考虑到 Pocock 的定量结果统计方法以及品牌华法林实现的平均 INR 和标准差分别为 2.45 和 0.29 [更新：后来我们考虑了更保守的标准差 0.34，从而得出样本量每组 11 例患者]。 为了补偿可能退出或排除的患者，我们计划招募 60 名患者。

6. 统计分析

   对于 INR、PT 和 TTR 结果，将使用双侧 5% 显着性水平的配对 t 检验。 这些分析将按照方案进行，即，来自患者的数据将被排除在随访期间开始使用以中度或主要方式相互作用的物质或药物或与华法林（附件 I）一起使用时禁忌的物质或药物[更新：多重 t 检验是不够的，因为名义上的显着性水平不能反映实际的 alfa，因此我们决定应用多级混合效应线性回归。 我们对每个协议分析都有新的定义。]。

   二元结果（血栓栓塞或出血事件）将通过 Mcnemar 检验以 5% 的显着性水平使用意向治疗进行分析，即将缺失数据视为不良结果。 在这种情况下，将进行敏感性分析 [更新：由于交叉设计的限制和这些结果的较低功效，我们决定只展示试验期间记录的事件，而不进行任何假设检验]。 不打算对患者亚组进行探索性分析。

7. 附件一（2013年9月13日取自在线数据库Micromedex®2.0）

   • 阿昔单抗
   • 阿卡波糖
   • 阿西美辛
   • 醋硝香豆素
   • 对乙酰氨基酚
   • 仙鹤草
   • 阿氯芬酸
   • 阿法西普
   • 别嘌醇
   • 芦荟
   • 氨基鲁米特
   • 胺碘酮
   • 阿米替林
   • 异戊巴比妥钠
   • 阿莫沙平
   • 阿莫西林
   • 氨苄青霉素三水合物
   • 安普那韦
   • 当归
   • 八角
   • 抗甲状腺药
   • 阿帕宗
   • 阿哌沙班
   • 阿瑞匹坦
   • 比比妥的
   • 阿加曲班
   • 阿莫达非尼
   • 山金车
   • 阿魏
   • 阿司匹林
   • 黄芪
   • 阿扎那韦
   • 阿替洛尔
   • 阿托瓦醌
   • 鳄梨
   • 硫唑嘌呤
   • 阿奇霉素
   • 蜂花粉
   • 苯恶洛芬
   • 苯溴马隆
   • 倍他米松
   • 比卡鲁胺
   • 覆盆子
   • 碱式水杨酸铋
   • 比伐卢定
   • 黑升麻提取物
   • 黑醋栗
   • 黑山楂
   • 红茶
   • 膀胱残骸
   • 波普瑞韦
   • 豆豆
   • 黑体字
   • 琉璃苣
   • 波生坦
   • 菠萝蛋白酶
   • 溴芬酸
   • 布楚
   • 安非他明
   • 丁巴比妥
   • 丁比妥
   • 卡培他滨
   • 辣椒素
   • 卡马西平
   • 羧苄青霉素二钠
   • 卡铂
   • 卡洛芬
   • 决明子
   • 猫爪
   • 头孢羟氨苄
   • 头孢孟多
   • 头孢唑啉钠
   • 头孢地尼
   • 头孢吡肟
   • 头孢克肟
   • 头孢哌酮
   • 头孢噻肟
   • 头孢替坦
   • 头孢泊肟
   • 头孢他啶
   • 头孢布烯
   • 头孢唑肟
   • 头孢曲松
   • 塞来昔布
   • 芹菜
   • 头孢氨苄
   • 头孢噻吩钠
   • 头孢匹林
   • 洋甘菊
   • 灌木丛
   • 壳聚糖
   • 水合氯醛
   • 氯霉素
   • 利眠宁
   • 氯三苯醚
   • 盐酸氯丙嗪
   • 消胆胺
   • 软骨素
   • 西咪替丁
   • 金鸡纳
   • 环丙沙星
   • 西沙必利一水合物
   • 顺铂
   • 西酞普兰
   • 克拉霉素
   • 安妥明
   • 盐酸氯米帕明
   • 氯吡格雷
   • 丁香
   • 丁香油
   • 氯唑西林苄星
   • 辅酶Q10
   • 考来维仑
   • 避孕药，组合
   • 可的松
   • 蔓越莓汁
   • 姜黄素
   • 环磷酰胺
   • 环孢菌素，改良的
   • 达比加群酯
   • 达拉非尼
   • 达肝素
   • danaparoid
   • 达那唑
   • 蒲公英
   • 氨苯砜
   • 地瑞那韦
   • 地拉罗司
   • 地拉韦定
   • 去甲金霉素
   • 地昔帕明
   • 去甲文拉法辛
   • 恶魔之爪
   • 地塞米松
   • 右兰索拉唑
   • 哌醋甲酯
   • 二氮嗪
   • 双氯芬酸
   • 双氯西林
   • 己烯雌酚
   • 二氟尼柳
   • 双嘧达莫
   • 安乃近
   • 丙吡胺
   • 双硫仑
   • 当归
   • 多塞平
   • 多塞平
   • 阿霉素
   • 多西环素钙
   • 决奈达隆
   • 屈昔康
   • 度洛西汀
   • 依诺沙星
   • 依诺肝素
   • 肠内营养
   • 恩杂鲁胺
   • 依替巴肽
   • 厄洛替尼
   • 红霉素醋酸酯
   • 艾司西酞普兰
   • 埃索美拉唑
   • 异刺
   • 乙基丙烯酸
   • 乙醇
   • 乙氯维诺
   • 乙苯妥英
   • 依托度酸
   • 依托泊甙
   • 依曲韦林
   • 阿维A酸
   • 月见草油
   • 艾塞那肽
   • 依折麦布
   • 非氨酯
   • 粉布粉
   • 非诺贝特
   • 非诺贝酸
   • 非诺洛芬
   • 胡芦巴
   • 小白菊
   • 鱼油
   • 氟他苯宁
   • 氟氯喹南
   • 氟康唑
   • 醋酸氟氢可的松
   • 氟灭酸
   • 氟尿嘧啶
   • 氟西汀
   • 氟甲睾酮
   • 氟比洛芬
   • 氟他胺
   • 氟伐他汀
   • 氟伏沙明
   • 福沙那韦
   • 福沙匹坦
   • 大蒜
   • 加替沙星
   • 吉非替尼
   • 吉西他滨
   • 吉非罗齐
   • 吉米沙星
   • 生姜
   • 银杏
   • 人参，西伯利亚
   • 格列美脲
   • 格列吡嗪
   • 胰高血糖素
   • 葡萄糖胺
   • 谷胱甘肽
   • 格列本脲
   • 金印章
   • 绿茶
   • 灰黄霉素
   • 古古尔
   • 氟烷
   • 肝素钙
   • 七巴比妥
   • 己巴比妥钠
   • 高蛋白食物
   • 七叶树
   • 辣根
   • 氢化可的松
   • 伊比妥单抗
   • 布洛芬
   • 异环磷酰胺
   • 伊马替尼
   • 盐酸丙咪嗪
   • 吲哚美辛
   • 吲哚洛芬
   • 英夫利昔单抗
   • 流感病毒疫苗
   • 异丙黄酮
   • 异烟肼
   • 异恶昔康
   • 伊曲康唑
   • 依伐卡托
   • 伊维菌素
   • 卡瓦酒
   • 酮康唑
   • 酮洛芬
   • 酮咯酸氨丁三醇
   • 乳果糖
   • 兰索拉唑
   • 来氟米特
   • 来匹卢定
   • 左旋咪唑
   • 左氧氟沙星
   • 甘草
   • 洛匹那韦
   • 氯诺昔康
   • 洛伐他汀
   • 枸杞子
   • 大麻
   • 绣线菊
   • 氯乙胺
   • 甲氯灭酯
   • 甲芬那酸
   • 褪黑激素
   • 美洛昔康
   • 薄荷醇
   • 甲基巴比妥
   • 巯基嘌呤
   • 美沙拉嗪
   • 美司钠
   • 大力补
   • 甲氧西林
   • 甲氨蝶呤
   • 水杨酸甲酯
   • 哌醋甲酯
   • 醋酸甲泼尼龙
   • 甲基睾酮
   • 甲硝唑
   • 咪康唑
   • 米非司酮
   • 米那普仑
   • 盐酸米诺环素
   • 槲寄生
   • 米托坦
   • 盐酸莫瑞西嗪
   • 益母草
   • 草内酰胺
   • 莫西沙星
   • 萘丁美酮
   • 萘夫西林
   • 萘啶酸
   • 诺龙
   • 萘普生
   • 奈非那韦
   • 新霉素
   • 荨麻提取物
   • 奈韦拉平
   • 烟酸
   • 尼鲁米特
   • 尼美舒利
   • 诺氟沙星
   • 盐酸去甲替林
   • 那斯卡品
   • 氧氟沙星
   • omega-3-酸乙酯
   • 奥美拉唑
   • 洋葱油
   • 奥利司他
   • 奥司他韦
   • 苯唑西林
   • 氧雄龙
   • 恶丙秦
   • 羟甲烯龙
   • 保泰松
   • 土霉素
   • 泮托拉唑
   • 木瓜
   • 扑热息痛
   • 帕罗西汀
   • 香菜
   • 西番莲
   • 保达尔科
   • 青霉素G
   • 青霉素 V 苄星
   • 戊聚糖多硫酸钠
   • 己酮可可碱
   • 苯二酮
   • 苯巴比妥
   • 苯丙香豆素
   • 保泰松
   • 苯妥英钠
   • 植物甲萘醌
   • 哌拉西林
   • 吡拉西坦
   • 吡唑啉酮
   • 炎痛喜康
   • 吡洛芬
   • 多二十烷醇
   • 石榴
   • 白杨
   • 泊沙康唑
   • 普拉格雷
   • 泼尼松龙
   • 强的松
   • 花椒
   • 扑米酮
   • 丙卡巴肼
   • 氯胍
   • 盐酸普罗帕酮
   • 丙氧芬
   • 普萘洛尔
   • 苯丙胺
   • 丙脲
   • 普罗替林
   • 南瓜种子
   • 苦木
   • 喹硫平
   • 喹雌醇
   • 奎尼丁
   • 奎宁
   • 雷贝拉唑钠
   • 雷洛昔芬
   • 雷尼替丁
   • 红三叶草
   • 利福布丁
   • 利福平
   • 利福喷丁
   • 利福昔明
   • 利洛西普
   • 利托那韦
   • 利伐沙班
   • 罗非昔布
   • 罗米地辛
   • 罗匹尼罗
   • 瑞舒伐他汀
   • 罗红霉素
   • 水杨酸盐
   • 沙奎那韦
   • 菝葜
   • 锯棕榈提取物
   • 司可巴比妥
   • 塞内加
   • 舍曲林
   • 辛伐他汀
   • 西他生坦
   • 无边便帽
   • 索拉非尼
   • 大豆
   • 螺内酯
   • 圣约翰草
   • 康力龙
   • 硫糖铝
   • 磺胺甲恶唑
   • 柳氮磺胺吡啶
   • 磺吡酮
   • 磺胺异恶唑
   • 舒林酸
   • 苯磺脲
   • 舒洛芬
   • 甜伍德拉夫
   • 罗望子
   • 他莫昔芬
   • 探身
   • 替度鲁肽
   • 特拉匹韦
   • 泰利霉素
   • 替尼达钠
   • 替诺昔康
   • 特比萘芬
   • 特立氟胺
   • 睾酮
   • 四环素
   • 甲状腺激素
   • 噻洛芬酸
   • 替勃龙
   • 替卡西林
   • 噻氯匹定
   • 替加环素
   • 替硝唑
   • 亭扎肝素
   • 替罗非班
   • 托珠单抗
   • 托美汀
   • 酒石酸托特罗定
   • 零陵香豆
   • 托瑞米芬柠檬酸盐
   • 托拉塞米
   • 曲马多
   • 曲妥珠单抗
   • 曲前列环素
   • 曲安奈德
   • 曲米帕明
   • 伐地昔布
   • 丙戊酸
   • 万古霉素
   • 维罗非尼
   • 文拉法辛
   • 维拉佐酮
   • 长春新碱
   • 长春地辛
   • 维生素A
   • 维生素E
   • 维生素K
   • 伏立康唑
   • 伏立诺他
   • 野生菜
   • 柳
   • 冬青
   • 西洋蓍草
   • 扎鲁司特
   • 齐留通
   • 佐美吡酸钠
   • 佐替平