Terapeutisk motsvarighet mellan märkesvaror och generiska WARFArin-tabletter i Brasilien (WARFA)

[Ändringar av protokollet gjorda fram till stadiet av den statistiska analysplanen, före dataanalys och även innan avblindningen.]

1. Mål

   1.1 Huvudmål

   Vi strävar efter att bestämma, genom genomsnittlig INR-skillnad mellan formuleringar, om det finns terapeutisk likvärdighet mellan varumärket warfarinnatrium (Marevan®) och de generiska formuleringarna hos patienter med förmaksflimmer i Brasilien.

   1.2 Specifikt mål

   För att uppnå målet strävar vi efter att bedöma med varje warfarinformulering:

   • Delta INR [nytt primärt resultat];
   • medel-INR [medelprotrombintiden kommer inte att analyseras eftersom den kommer att förmedla samma information som medel-INR];
   • medeldos som behövs för antikoagulering [nytt resultat];
   • kliniska händelser (frekvensen av tromboemboliska händelser, blödningar, dödsfall och biverkningar);
   • tiden inom det terapeutiska området;
   • och överensstämmelse med behandlingen.

2. Hypotes

   Vår hypotes är att delta-INR för patienter när de använder de generiska tabletterna av warfarinnatrium inte skiljer sig med mer än 0,49 (dubbelsidigt) från det genomsnittliga INR som erhålls vid användning av den varumärkesbaserade formuleringen, vilket visar terapeutisk ekvivalens. Vi kommer också att bedöma samma resultat för att bedöma terapeutisk likvärdighet mellan de generiska formuleringarna med varandra.

3. Typ av studie

   Denna studie är en crossover randomiserad kontrollerad ekvivalensstudie. Den består av fyra faser, var och en på en månad, den första under en inkörningsperiod. Patienterna kommer att använda en annan warfarinnatrium tablettformulering i var och en av faserna 2, 3 och 4: antingen märket Marevan® (União Química/Farmoquímica, Brasil) eller två generiska läkemedel (tillverkade av União Química Farmacêutica Nacional S/A eller Laboratório Teuto Brasileiro S/A, Brasil) köpt från brasilianska apotek (inte direkt från tillverkaren). Varje patient kommer att använda var och en av de tre formuleringarna i en tidigare bestämd sekvens (A, B, C, D, E eller F) som han tilldelades genom randomisering.

   Eftersom patienter som ingår i studien redan kommer att använda warfarin och det inte är etiskt acceptabelt att avbryta denna behandling, planerade vi en inkörningsperiod motsvarande sju warfarinhalveringstider, tillräckligt lång för att tvätta bort eventuell tidigare warfarinbehandling. Sedan, i denna första fas, kommer patienterna att börja behandlingen med samma warfarinformulering som kommer att användas i den andra fasen och på så sätt undvika överföringseffekten. Denna period kommer också att användas för att välja patienter som följer behandlingen, acceptera de som under inkörningen har minst ett av de tre (inklusive baslinjen) INR-resultat inom 2,0 och 3,0 och en skillnad mellan INR-resultat vid 3:e och 4:e vecka ≤ ±0,8.

4. Metoder

   En oberoende utredare (initial TFCP) kommer att använda en datorslumpgenerator för att tilldela patienter till en av de sex behandlingssekvenserna [uppdatering: vi valde att tillämpa randomisering genom numrerade, ogenomskinliga, förseglade kuvert för att underlätta döljande av allokering]. Huvudutredaren (initial CGF) kommer att separera, packa om och dispensera läkemedel för patienter i ogenomskinliga läkemedelsbehållare med identiskt utseende [uppdatering: steget att packa om läkemedlen i ogenomskinliga behållare gjordes av två utredare utanför studien, BR och MFST, istället av huvudutredaren]. Denna process kommer att baseras på initialerna för patienten och den alfanumeriska koden, och bibehålla allokeringsdöljningen eftersom TFCP kommer att ansvara för att tilldela de ompackade läkemedlen patientens initialer och den alfanumeriska koden som korrelerar med formuleringen av använd warfarin. TFCP kommer också att vara ansvarig för att dölja allokeringen tills den statistiska analysen i slutet av studien [uppdatering: BR och MFST skapade kodningen och bibehöll dess döljande]. På grund av egenskaperna hos läkemedelsbehållarna kommer läkare och huvudutredaren (som bedömer patienter och samlar in resultat) att bli blinda. Patienter kanske inte blir blinda beroende på utseendet på de tillverkade tabletterna, men huvudresultatet blir ett laboratorieresultat (INR).

5. Provstorlek

   Fyrtioåtta patienter (åtta i varje grupp) är det minsta nödvändiga antalet individer för att upptäcka en kliniskt signifikant fluktuation på 0,49 i medel-INR, med en effekt på 90 % vid en signifikansnivå på 5 %, om en sådan var närvarande. Denna provstorlek uppskattades med tanke på Pococks statistiska metod för kvantitativa utfall och en uppnådd genomsnittlig INR och standardavvikelse med varumärket warfarin på 2,45 respektive 0,29 [uppdatering: senare övervägde vi en mer konservativ standardavvikelse på 0,34, vilket resulterade i en provstorlek av 11 patienter per grupp]. För att kompensera eventuella uttag eller uteslutningar av patienter planerar vi att rekrytera 60 patienter.

6. Statistisk analys

   För INR-, PT- och TTR-resultaten kommer det parade t-testet att användas på en dubbelsidig signifikansnivå på 5 %. Dessa analyser kommer att vara per protokoll, dvs. data från patienter som under uppföljningen startar behandling med substanser eller läkemedel som interagerar antingen på ett måttligt eller kraftigt sätt eller är kontraindicerade när de används med warfarin (bilaga I) kommer att exkluderas [uppdatering: multipla t-tester skulle inte vara tillräckliga eftersom nominella signifikansnivåer inte skulle återspegla den faktiska alfa, och därför bestämde vi oss för att tillämpa linjär regression med blandade effekter på flera nivåer. Vi har nya definitioner för analyser per protokoll.].

   Binära utfall (tromboemboliska händelser eller blödningshändelser) kommer att analyseras med Mcnemar-test vid en signifikansnivå på 5 % med avsikt att behandla, dvs. att betrakta saknade data som negativa utfall. I det här fallet kommer sensibilitetsanalys att genomföras [uppdatering: vi bestämde oss för att bara presentera de händelser som registrerats under försöket utan någon hypotestestning på grund av begränsningar i korsningsdesign och lägre effekt för dessa resultat]. Explorativ analys för undergrupp av patienter är inte avsedd.

7. Bilaga I (hämtad från onlinedatabasen Micromedex ® 2.0 den 13 september 2013)

   • abciximab
   • akarbos
   • acemetacin
   • acenokumarol
   • paracetamol
   • agromoni
   • alklofenak
   • alefacept
   • allopurinol
   • aloe
   • aminoglutetimid
   • amiodaron
   • amitriptylin
   • amobarbitalnatrium
   • amoxapin
   • amoxicillin
   • ampicillintrihydrat
   • amprenavir
   • angelica
   • anis
   • antityreoidea medel
   • apazon
   • apixaban
   • aprepitant
   • aprobarbital
   • argatroban
   • armodafinil
   • arnica
   • asafetida
   • aspirin
   • astragalus
   • atazanavir
   • atenolol
   • atovakvon
   • avokado
   • azatioprin
   • azitromycin
   • bipollen
   • benoxaprofen
   • bensbromaron
   • betametason
   • bikalutamid
   • blåbär
   • vismutsubsalicylat
   • bivalirudin
   • black cohosh extrakt
   • svarta vinbär
   • svart haw
   • svart te
   • blåstång
   • boceprevir
   • bogböna
   • boldo
   • gurkört
   • bosentan
   • bromelain
   • bromfenak
   • buchu
   • bufexamac
   • butabarbital
   • butalbital
   • capecitabin
   • capsaicin
   • karbamazepin
   • karbenicillin dinatrium
   • karboplatin
   • karprofen
   • kassia
   • kattens klo
   • cefadroxil
   • cefamandole
   • cefazolin natrium
   • cefdinir
   • cefepim
   • cefixime
   • cefoperazon
   • cefotaxim
   • cefotetan
   • cefpodoxim
   • ceftazidim
   • ceftibuten
   • ceftizoxim
   • ceftriaxon
   • celecoxib
   • selleri
   • cefalexin
   • cefalotinnatrium
   • cefapirin
   • kamomill
   • chaparral
   • kitosan
   • kloralhydrat
   • kloramfenikol
   • klordiazepoxid
   • klorotrianisen
   • klorpromazinhydroklorid
   • kolestyramin
   • kondroitin
   • cimetidin
   • cinchona
   • ciprofloxacin
   • cisapridmonohydrat
   • cisplatin
   • citalopram
   • klaritromycin
   • klofibrat
   • klomipraminhydroklorid
   • klopidogrel
   • kryddnejlika
   • kryddnejlikaolja
   • kloxacillinbensatin
   • koenzym Q10
   • colesevelam
   • preventivmedel, kombination
   • kortison
   • tranbärsjuice
   • curcumin
   • cyklofosfamid
   • cyklosporin, modifierad
   • dabigatran
   • dabrafenib
   • dalteparin
   • danaparoid
   • danazol
   • maskros
   • dapson
   • darunavir
   • deferasirox
   • delavirdin
   • demeklocyklin
   • desipramin
   • desvenlafaxin
   • djävulens klo
   • dexametason
   • dexlansoprazol
   • dexmetylfenidat
   • diazoxid
   • diklofenak
   • dikloxacillin
   • dietylstilbestrol
   • diflunisal
   • dipyridamol
   • dipyron
   • disopyramid
   • disulfiram
   • dong quai
   • dothiepin
   • doxepin
   • doxorubicin
   • doxycyklin kalcium
   • dronedarone
   • droxicam
   • duloxetin
   • enoxacin
   • enoxaparin
   • enteral näring
   • enzalutamid
   • eptifibatid
   • erlotinib
   • erytromycinacistrat
   • escitalopram
   • esomeprazol
   • eterobarb
   • etakrynsyra
   • etanol
   • etklorvynol
   • etotoin
   • etodolac
   • etoposid
   • etravirin
   • etretinat
   • nattljusolja
   • exenatid
   • ezetimib
   • felbamat
   • fenbufen
   • fenofibrat
   • fenofibrinsyra
   • fenoprofen
   • bockhornsklöver
   • febriga
   • fisk olja
   • floktafenin
   • flosequinan
   • flukonazol
   • fludrokortisonacetat
   • flufenaminsyra
   • fluorouracil
   • fluoxetin
   • fluoxymesteron
   • flurbiprofen
   • flutamid
   • fluvastatin
   • fluvoxamin
   • fosamprenavir
   • fosaprepitant
   • vitlök
   • gatifloxacin
   • gefitinib
   • gemcitabin
   • gemfibrozil
   • gemifloxacin
   • ingefära
   • gingko
   • ginseng, sibirisk
   • glimepirid
   • glipizid
   • glukagon
   • glukosamin
   • glutetimid
   • glyburid
   • gyllene sigill
   • grönt te
   • griseofulvin
   • guggul
   • halotan
   • heparinkalcium
   • heptabarbital
   • hexobarbitalnatrium
   • högproteinmat
   • hästkastanj
   • pepparrot
   • hydrokortison
   • ibritumomab
   • ibuprofen
   • ifosfamid
   • imatinib
   • imipraminhydroklorid
   • indometacin
   • indoprofen
   • infliximab
   • vaccin mot influensavirus
   • ipriflavon
   • isoniazid
   • isoxikam
   • itrakonazol
   • ivacaftor
   • ivermektin
   • kava
   • ketokonazol
   • ketoprofen
   • ketorolaktrometamin
   • laktulos
   • lansoprazol
   • leflunomid
   • lepirudin
   • levamisol
   • levofloxacin
   • lakrits
   • lopinavir
   • lornoxicam
   • lovastatin
   • lycium
   • marijuana
   • älggräs
   • mekloretamin
   • meklofenamat
   • mefenaminsyra
   • melatonin
   • meloxikam
   • mentol
   • mephobarbital
   • merkaptopurin
   • mesalamin
   • mesna
   • methandrostenolon
   • meticillin
   • metotrexat
   • metylsalicylat
   • metylfenidat
   • metylprednisolonacetat
   • metyltestosteron
   • metronidazol
   • mikonazol
   • mifepriston
   • milnacipran
   • minocyklinhydroklorid
   • mistel
   • mitotane
   • moricizinhydroklorid
   • moderört
   • moxalaktam
   • moxifloxacin
   • nabumeton
   • nafcillin
   • nalidixinsyra
   • nandrolon
   • naproxen
   • nelfinavir
   • neomycin
   • nässelextrakt
   • nevirapin
   • niacin
   • nilutamid
   • nimesulid
   • norfloxacin
   • nortriptylinhydroklorid
   • noskapin
   • ofloxacin
   • omega-3-syra etylestrar
   • omeprazol
   • lökolja
   • orlistat
   • oseltamivir
   • oxacillin
   • oxandrolon
   • oxaprozin
   • oxymetolon
   • oxifenbutazon
   • oxytetracyklin
   • pantoprazol
   • papaya
   • parametason
   • paroxetin
   • persilja
   • passionsblomma
   • pau d'arco
   • penicillin G
   • penicillin V bensatin
   • pentosanpolysulfatnatrium
   • pentoxifyllin
   • fenindion
   • fenobarbital
   • fenprokumon
   • fenylbutazon
   • fenytoin
   • fytonadion
   • piperacillin
   • piracetam
   • pirazolak
   • piroxikam
   • pirprofen
   • polikosanol
   • granatäpple
   • poppel
   • posakonazol
   • prasugrel
   • prednisolon
   • prednison
   • taggig aska
   • primidon
   • prokarbazin
   • proguanil
   • propafenonhydroklorid
   • propoxifen
   • propranolol
   • propyfenazon
   • proquazon
   • protriptylin
   • pumpafrö
   • kvassia
   • quetiapin
   • quinestrol
   • kinidin
   • kinin
   • rabeprazolnatrium
   • raloxifen
   • ranitidin
   • röd klöver
   • rifabutin
   • rifampin
   • rifapentin
   • rifaximin
   • rilonacept
   • ritonavir
   • rivaroxaban
   • rofecoxib
   • romidepsin
   • ropinirol
   • rosuvastatin
   • roxitromycin
   • salicylater
   • saquinavir
   • sarsaparill
   • sågpalmettoextrakt
   • sekobarbital
   • senega
   • sertralin
   • simvastatin
   • sitaxsentan
   • kalott
   • sorafenib
   • sojaböna
   • spironolakton
   • johannesört
   • stanozolol
   • sukralfat
   • sulfametoxazol
   • sulfasalazin
   • sulfinpyrazon
   • sulfisoxazol
   • sulindac
   • sulofenur
   • suprofen
   • söt skogruff
   • tamarind
   • tamoxifen
   • tan shen
   • teduglutid
   • telaprevir
   • telitromycin
   • tenidap natrium
   • tenoxikam
   • terbinafin
   • teriflunomid
   • testosteron
   • tetracyklin
   • sköldkörtelhormoner
   • tiaprofensyra
   • tibolon
   • ticarcillin
   • tiklopidin
   • tigecyklin
   • tinidazol
   • tinzaparin
   • tirofiban
   • tocilizumab
   • tolmetin
   • tolterodin tartrat
   • tonka
   • toremifencitrat
   • torsemid
   • tramadol
   • trastuzumab
   • treprostinil
   • triamcinolonacetonid
   • trimipramin
   • valdecoxib
   • valproinsyra
   • vankomycin
   • vemurafenib
   • venlafaxin
   • vilazodon
   • vinkristin
   • vindesine
   • vitamin A
   • vitamin E
   • vitamin K
   • vorikonazol
   • vorinostat
   • vild sallad
   • vide
   • vintergrönt
   • rölleka
   • zafirlukast
   • zileuton
   • zomepirac natrium
   • zotepin