Terapeutická ekvivalence mezi značkovými a generickými tabletami WARFArin v Brazílii (WARFA)

[Změny protokolu provedené až do fáze plánu statistické analýzy, před analýzou dat a také před odslepením.]

1. Objektivní

   1.1 Hlavní cíl

   Naším cílem je určit prostřednictvím průměrného rozdílu INR mezi přípravky, zda existuje terapeutická ekvivalence mezi značkovým warfarinem sodným (Marevan®) a generickými přípravky u pacientů s fibrilací síní v Brazílii.

   1.2 Specifický cíl

   Abychom dosáhli tohoto cíle, snažíme se u každé formulace warfarinu posoudit:

   • Delta INR [nový primární výsledek];
   • střední INR [střední protrombinový čas nebude analyzován, protože bude poskytovat stejnou informaci jako střední INR];
   • střední dávka potřebná pro antikoagulaci [nový výsledek];
   • klinické příhody (frekvence tromboembolických příhod, krvácení, úmrtí a nežádoucích příhod);
   • čas v terapeutickém rozmezí;
   • a dodržování léčby.

2. Hypotéza

   Naší hypotézou je, že delta INR pacientů při použití generických tablet warfarinu sodného se neliší o více než 0,49 (oboustranně) od průměrného INR získaného při použití značkové formulace, což prokazuje terapeutickou ekvivalenci. Budeme také hodnotit stejný výsledek, abychom posoudili terapeutickou ekvivalenci mezi generickými formulacemi navzájem.

3. Typ studia

   Tato studie je zkřížená randomizovaná kontrolovaná ekvivalenční studie. Zahrnuje čtyři fáze, z nichž každá trvá jeden měsíc, přičemž první je zaváděcí období. Pacienti budou v každé z fází 2, 3 a 4 používat jinou formu tablet warfarinu se sodnou solí: buď značkový Marevan® (União Química/Farmoquímica, Brasil), nebo dva generické léky (vyrábí União Química Farmacêutica Nacional S/A nebo Laboratório Teuto Brasileiro S/A, Brasil) zakoupené v brazilských drogeriích (ne přímo od výrobce). Každý pacient použije každou ze tří formulací v předem určeném pořadí (A, B, C, D, E nebo F), do které byl přiřazen randomizací.

   Vzhledem k tomu, že pacienti zařazení do studie již budou užívat warfarin a není eticky přijatelné tuto léčbu přerušit, naplánovali jsme zaváděcí období ekvivalentní sedmi poločasům warfarinu, dostatečně dlouho na to, abychom vymyli jakoukoli předchozí léčbu warfarinem. Poté v této první fázi pacienti zahájí léčbu stejnou formulací warfarinu, která bude použita ve druhé fázi, čímž se zabrání přenosu efektu. Toto období bude také použito k výběru pacientů vyhovujících léčbě, přičemž budou akceptováni ti, kteří během záběhu mají alespoň jeden ze tří (včetně výchozích) výsledků INR v rozmezí 2,0 a 3,0 a rozdíl mezi výsledky INR na 3. a 4. týden ≤ ±0,8.

4. Metody

   Nezávislý zkoušející (první TFCP) použije počítačový generátor náhodných čísel k přiřazení pacientů k jedné ze šesti sekvencí léčby [aktualizace: rozhodli jsme se použít randomizaci prostřednictvím očíslovaných, neprůhledných, zapečetěných obálek, abychom usnadnili utajení přidělování]. Hlavní zkoušející (počátky CGF) bude oddělovat, přebalovat a vydávat léky pro pacienty v neprůhledných nádobkách na léky stejného vzhledu [aktualizace: krok přebalení léků do neprůhledných nádobek provedli dva výzkumníci mimo studii, BR a MFST, místo toho hlavního řešitele]. Tento proces bude založen na iniciálách pacienta a alfanumerickém kódu, přičemž bude zachováno utajení přidělení, protože TFCP bude zodpovídat za přiřazení iniciál pacientů k přebaleným lékům a alfanumerického kódu korelovaného s formulací použitého warfarinu. TFCP bude také odpovědný za utajení přidělení až do statistické analýzy na konci studie [aktualizace: BR a MFST vytvořily kódování a zachovaly jeho utajení]. Kvůli vlastnostem lékových nádob budou lékaři a hlavní zkoušející (který hodnotí pacienty a shromažďují výsledky) zaslepeni. Pacienti nemusí být oslepeni v závislosti na vzhledu vyrobených tablet, ale hlavním výsledkem bude laboratorní výsledek (INR).

5. Velikost vzorku

   Čtyřicet osm pacientů (osm v každé skupině) je minimální nutný počet jedinců k detekci klinicky významného kolísání 0,49 průměrného INR s 90% silou na 5% hladině významnosti, pokud byl jeden přítomen. Tato velikost vzorku byla odhadnuta s ohledem na Pocockovu statistickou metodu pro kvantitativní výsledky a dosažené průměrné INR a směrodatnou odchylku se značkovým warfarinem 2,45 a 0,29 [aktualizace: později jsme zvažovali konzervativnější směrodatnou odchylku 0,34, což vedlo k velikosti vzorku 11 pacientů na skupinu]. Pro kompenzaci případných stažení nebo vyloučení pacientů plánujeme přijmout 60 pacientů.

6. Statistická analýza

   Pro výsledky INR, PT a TTR bude použit párový t-test na oboustranné 5% hladině významnosti. Tyto analýzy budou probíhat podle protokolu, tj. údaje od pacientů, kteří během následného sledování zahájí léčbu látkami nebo léky, které interagují buď středně nebo významně nebo jsou kontraindikovány při použití s ​​warfarinem (příloha I), budou vyloučeny [aktualizace: vícenásobné t-testy by nebyly adekvátní, protože nominální hladiny významnosti by neodrážely aktuální alfa, a proto jsme se rozhodli použít víceúrovňovou lineární regresi se smíšenými efekty. Máme nové definice pro analýzy podle protokolu.].

   Binární výsledky (tromboembolické nebo krvácivé příhody) budou analyzovány Mcnemarovým testem na 5% hladině významnosti s použitím záměru léčit, tj. s ohledem na chybějící data jako nepříznivé výsledky. V tomto případě bude provedena analýza citlivosti [aktualizace: rozhodli jsme se pouze prezentovat události zaznamenané během studie bez testování hypotéz kvůli omezením cross-over designu a nižší síle pro tyto výsledky]. Explorační analýza pro podskupinu pacientů není určena.

7. Příloha I (získáno z online databáze Micromedex ® 2.0 13. září 2013)

   • abciximab
   • akarbóza
   • acetetacin
   • acenokumarol
   • acetaminofen
   • řepík
   • alklofenak
   • alefacept
   • allopurinol
   • aloe
   • aminoglutethimid
   • amiodaron
   • amitriptylin
   • amobarbital sodný
   • amoxapin
   • amoxicilin
   • trihydrát ampicilinu
   • amprenavir
   • andělika
   • anýz
   • antithyroidní činidla
   • apazóna
   • apixaban
   • aprepitant
   • aprobarbital
   • argatroban
   • armodafinil
   • arnika
   • asafetida
   • aspirin
   • astragalus
   • atazanavir
   • atenolol
   • atovachon
   • avokádo
   • azathioprin
   • azithromycin
   • včelí pyl
   • benoxaprofen
   • benzbromaron
   • betamethason
   • bicalutamid
   • borůvka
   • subsalicylát bismutitý
   • bivalirudin
   • extrakt z černé rasce
   • černý rybíz
   • černá haw
   • Černý čaj
   • měchýřník
   • boceprevir
   • bogbean
   • tučně
   • brutnák lékařský
   • bosentan
   • bromelain
   • bromfenac
   • buchu
   • bufexamac
   • butabarbital
   • butalbital
   • kapecitabin
   • kapsaicin
   • karbamazepin
   • karbenicilin disodný
   • karboplatina
   • karprofen
   • kasie
   • kočičí dráp
   • cefadroxil
   • cefamandol
   • cefazolin sodný
   • cefdinir
   • cefepim
   • cefixim
   • cefoperazon
   • cefotaxim
   • cefotetan
   • cefpodoxim
   • ceftazidim
   • ceftibuten
   • ceftizoxim
   • ceftriaxon
   • celekoxib
   • celer
   • cefalexin
   • cefalothin sodný
   • cephapirin
   • heřmánek
   • chaparral
   • chitosan
   • chloralhydrát
   • chloramfenikol
   • chlordiazepoxid
   • chlortrianisen
   • chlorpromazin hydrochlorid
   • cholestyramin
   • chondroitin
   • cimetidin
   • mochna
   • ciprofloxacin
   • cisaprid monohydrát
   • cisplatina
   • citalopram
   • klarithromycin
   • klofibrát
   • klomipramin hydrochlorid
   • clopidogrel
   • stroužek
   • hřebíčkový olej
   • cloxacilin benzathin
   • koenzym Q10
   • colesevelam
   • antikoncepce, kombinace
   • kortizon
   • brusinková šťáva
   • kurkumin
   • cyklofosfamid
   • cyklosporin, modifikovaný
   • dabigatran
   • dabrafenib
   • dalteparin
   • danaparoid
   • danazol
   • pampeliška
   • dapson
   • darunavir
   • deferasirox
   • delavirdin
   • demeclocyklin
   • desipramin
   • desvenlafaxin
   • ďáblův dráp
   • dexamethason
   • dexlansoprazol
   • dexmethylfenidát
   • diazoxid
   • diklofenak
   • dikloxacilin
   • diethylstilbestrol
   • diflunisal
   • dipyridamol
   • dipyron
   • disopyramid
   • disulfiram
   • dong quai
   • dothiepin
   • doxepin
   • doxorubicin
   • doxycyklin vápníku
   • dronedaron
   • droxicam
   • duloxetin
   • enoxacin
   • enoxaparin
   • enterální výživy
   • enzalutamid
   • eptifibatid
   • erlotinib
   • erythromycin acistrát
   • escitalopram
   • esomeprazol
   • eterobarb
   • kyselina etakrynová
   • ethanol
   • ethchlorvynol
   • etotoin
   • etodolak
   • etoposid
   • etravirin
   • etretinát
   • pupalkový olej
   • exenatid
   • ezetimib
   • felbamát
   • fenbufen
   • fenofibrát
   • kyselina fenofibrová
   • fenoprofen
   • pískavice řecké seno
   • hluchavka
   • rybí tuk
   • floctafenin
   • flosequinan
   • flukonazol
   • fludrokortison acetát
   • kyselina flufenamová
   • fluorouracil
   • fluoxetin
   • fluoxymesteron
   • flurbiprofen
   • flutamid
   • fluvastatin
   • fluvoxamin
   • fosamprenavir
   • fosaprepitant
   • česnek
   • gatifloxacin
   • gefitinib
   • gemcitabin
   • gemfibrozil
   • gemifloxacin
   • Zrzavý
   • ginkgo
   • ženšen, sibiřský
   • glimepirid
   • glipizid
   • glukagon
   • glukosamin
   • glutethimid
   • glyburid
   • zlatobýl
   • zelený čaj
   • griseofulvin
   • guggul
   • halotanu
   • heparin vápníku
   • heptabarbital
   • hexobarbital sodný
   • jídlo s vysokým obsahem bílkovin
   • Kaštan
   • křen
   • hydrokortizon
   • ibritumomab
   • ibuprofen
   • ifosfamid
   • imatinib
   • imipramin hydrochlorid
   • indomethacin
   • indoprofen
   • infliximab
   • vakcína proti viru chřipky
   • ipriflavon
   • isoniazid
   • isoxicam
   • itrakonazol
   • ivakaftor
   • ivermektin
   • kava
   • ketokonazol
   • ketoprofen
   • ketorolac tromethamin
   • laktulóza
   • lansoprazol
   • leflunomid
   • lepirudin
   • levamisol
   • levofloxacin
   • lékořice
   • lopinavir
   • lornoxicam
   • lovastatin
   • lycium
   • marihuana
   • polníček
   • mechlorethamin
   • meklofenamát
   • kyselina mefenamová
   • melatonin
   • meloxikam
   • mentol
   • mefobarbital
   • merkaptopurin
   • mesalamin
   • mesna
   • metandrostenolon
   • meticilin
   • methotrexát
   • methyl salicylát
   • methylfenidát
   • methylprednisolon acetát
   • methyltestosteron
   • metronidazol
   • mikonazol
   • mifepriston
   • milnacipran
   • minocyklin hydrochlorid
   • jmelí
   • mitotan
   • moricizin hydrochlorid
   • mateří kašička
   • moxalaktam
   • moxifloxacin
   • nabumeton
   • nafcilin
   • kyselina nalidixová
   • nandrolon
   • naproxen
   • nelfinavir
   • neomycin
   • kopřivový extrakt
   • nevirapin
   • niacin
   • nilutamid
   • nimesulid
   • norfloxacin
   • nortriptylin hydrochlorid
   • noscapine
   • ofloxacin
   • ethylestery omega-3-kyselin
   • omeprazol
   • cibulový olej
   • orlistat
   • oseltamivir
   • oxacilin
   • oxandrolon
   • oxaprozin
   • oxymetholon
   • oxyfenbutazon
   • oxytetracyklin
   • pantoprazol
   • papája
   • paramethason
   • paroxetin
   • petržel
   • mučenka
   • pau d'arco
   • penicilin G
   • penicilin V benzathin
   • pentosan polysulfát sodný
   • pentoxifylin
   • fenindion
   • fenobarbital
   • fenprokumon
   • fenylbutazon
   • fenytoin
   • fytonadion
   • piperacilin
   • piracetam
   • pirazolac
   • piroxicam
   • pirprofen
   • policosanol
   • granátové jablko
   • topol
   • posakonazol
   • prasugrel
   • prednisolon
   • prednison
   • pichlavý popel
   • primidon
   • prokarbazin
   • proguanil
   • propafenon hydrochlorid
   • propoxyfen
   • propranolol
   • propyfenazon
   • proquazone
   • protriptylin
   • dýňové semínko
   • quassia
   • kvetiapin
   • quinestrol
   • chinidin
   • chinin
   • sodná sůl rabeprazolu
   • raloxifen
   • ranitidin
   • červený jetel
   • rifabutin
   • rifampin
   • rifapentin
   • rifaximin
   • rilonacept
   • ritonavir
   • rivaroxaban
   • rofekoxib
   • romidepsin
   • ropinirol
   • rosuvastatin
   • roxithromycin
   • salicyláty
   • saquinavir
   • sarsaparilla
   • extrakt ze saw palmetta
   • sekobarbital
   • senega
   • sertralin
   • simvastatin
   • sitaxsentan
   • čepice
   • sorafenib
   • sója
   • spironolakton
   • třezalka tečkovaná
   • stanozolol
   • sukralfát
   • sulfamethoxazol
   • sulfasalazin
   • sulfinpyrazon
   • sulfisoxazol
   • sulindac
   • sulofenur
   • suprofen
   • sladký hřivník
   • tamarind
   • tamoxifen
   • tan Shen
   • teduglutid
   • telaprevir
   • telithromycin
   • tenidap sodný
   • tenoxicam
   • terbinafin
   • teriflunomid
   • testosteron
   • tetracyklin
   • hormony štítné žlázy
   • kyselina tiaprofenová
   • tibolon
   • tikarcilin
   • tiklopidin
   • tigecyklin
   • tinidazol
   • tinzaparin
   • tirofiban
   • tocilizumab
   • tolmetin
   • tolterodin tartrát
   • tonka
   • toremifen citrát
   • torsemída
   • tramadol
   • trastuzumab
   • treprostinil
   • triamcinolon acetonid
   • trimipramin
   • valdekoxib
   • kyselina valproová
   • vankomycin
   • vemurafenib
   • venlafaxin
   • vilazodon
   • vinkristin
   • vindesine
   • vitamín A
   • vitamín E
   • vitamín K
   • vorikonazol
   • vorinostat
   • divoký salát
   • vrba
   • zimozeleň
   • řebříček
   • zafirlukast
   • zileuton
   • zomepirak sodný
   • zotepin