Terapeutisk ekvivalens mellom merkede og generiske WARFArin-tabletter i Brasil (WARFA)

[Endringer i protokollen gjort frem til stadiet av den statistiske analyseplanen, før dataanalyse og også før avblinding.]

1. Objektiv

   1.1 Hovedmål

   Vi tar sikte på å bestemme, gjennom gjennomsnittlig INR-forskjell mellom formuleringer, om det er terapeutisk ekvivalens mellom merkevare warfarinnatrium (Marevan®) og de generiske formuleringene hos atrieflimmerpasienter i Brasil.

   1.2 Spesifikt mål

   For å nå målet tar vi sikte på å vurdere med hver warfarinformulering:

   • Delta INR [nytt primært resultat];
   • gjennomsnittlig INR [gjennomsnittlig protrombintid vil ikke bli analysert siden den vil formidle samme informasjon som gjennomsnittlig INR];
   • gjennomsnittlig dose nødvendig for antikoagulasjon [nytt resultat];
   • kliniske hendelser (hyppigheten av tromboemboliske hendelser, blødninger, dødsfall og bivirkninger);
   • tiden i terapeutisk rekkevidde;
   • og etterlevelse av behandlingen.

2. Hypotese

   Vår hypotese er at delta-INR for pasienter ved bruk av generiske tabletter av warfarinnatrium ikke avviker med mer enn 0,49 (tosidig) fra gjennomsnittlig INR oppnådd ved bruk av merkevareformuleringen, og viser dermed terapeutisk ekvivalens. Vi vil også vurdere det samme resultatet for å vurdere terapeutisk ekvivalens mellom de generiske formuleringene til hverandre.

3. Type studie

   Denne studien er en crossover randomisert kontrollert ekvivalensstudie. Den består av fire faser, hver en måned lang, og er den første i en innkjøringsperiode. Pasienter vil bruke en annen warfarinnatrium-tablettformulering i hver av fasene 2, 3 og 4: enten merkevare Marevan® (União Química/Farmoquímica, Brasil), eller to generiske legemidler (produsert av União Química Farmacêutica Nacional S/A) eller Laboratório Teuto Brasileiro S/A, Brasil) kjøpt fra brasilianske apotek (ikke direkte fra produsenten). Hver pasient vil bruke hver av de tre formuleringene i en tidligere bestemt sekvens (A, B, C, D, E eller F) som han ble tildelt ved randomisering.

   Siden pasienter inkludert i studien allerede vil bruke warfarin og det ikke er etisk akseptabelt å avbryte denne behandlingen, planla vi en innkjøringsperiode tilsvarende sju warfarinhalveringstider, lang nok til å vaske ut tidligere warfarinbehandling. Deretter, i denne første fasen, vil pasienter starte behandling med den samme warfarinformuleringen som vil bli brukt i den andre fasen og dermed unngå overføringseffekten. Denne perioden vil også bli brukt til å velge pasienter som er kompatible med behandlingen, og aksepterer de som under innkjøringen har minst ett av de tre (inkludert baseline) INR-resultatene innenfor 2,0 og 3,0 og en forskjell mellom INR-resultatene ved 3. og 4. uke ≤ ±0,8.

4. Metoder

   En uavhengig etterforsker (initialer TFCP) vil bruke en datamaskin tilfeldig tallgenerator for å tildele pasienter til en av de seks behandlingssekvensene [oppdatering: vi valgte å bruke randomisering gjennom nummererte, ugjennomsiktige, forseglede konvolutter for å lette tildelingsskjul]. Hovedetterforskeren (initialer CGF) vil separere, ompakke og dispensere legemidler til pasienter i ugjennomsiktige legemiddelbeholdere med identisk utseende [oppdatering: trinnet med ompakking av legemidlene i ugjennomsiktige beholdere ble gjort av to etterforskere utenfor studien, BR og MFST, i stedet av hovedetterforskeren]. Denne prosessen vil være basert på initialene til pasienten og den alfanumeriske koden, og opprettholder tildelingsskjulingen siden TFCP vil være ansvarlig for å tildele de ompakkede legemidlene pasientens initialer og den alfanumeriske koden korrelert med formuleringen av warfarin som brukes. TFCP vil også være ansvarlig for å skjule tildelingen inntil den statistiske analysen på slutten av studien [oppdatering: BR og MFST opprettet kodingen og opprettholdt dens fortielse]. På grunn av egenskapene til legemiddelbeholderne, vil leger og hovedetterforskeren (som vurderer pasienter og samler inn resultater) bli blindet. Pasienter kan ikke bli blindet avhengig av utseendet til de produserte tablettene, men hovedresultatet vil være et laboratorieresultat (INR).

5. Prøvestørrelse

   Førtiåtte pasienter (åtte i hver gruppe) er det minste nødvendige antallet individer for å oppdage en klinisk signifikant fluktuasjon på 0,49 i gjennomsnittlig INR, med 90 % styrke ved 5 % signifikansnivå, hvis en var til stede. Denne prøvestørrelsen ble estimert med tanke på Pococks statistiske metode for kvantitative utfall og en oppnådd gjennomsnittlig INR og standardavvik med merkevarewarfarin på henholdsvis 2,45 og 0,29 [oppdatering: senere vurderte vi et mer konservativt standardavvik på 0,34, noe som resulterte i en prøvestørrelse på 11 pasienter per gruppe]. For å kompensere for mulige uttak eller ekskluderinger av pasienter planlegger vi å rekruttere 60 pasienter.

6. Statistisk analyse

   For INR-, PT- og TTR-resultatene vil paret t-test bli brukt på et tosidig signifikansnivå på 5 %. Disse analysene vil være per protokoll, dvs. data fra pasienter som under oppfølgingen starter behandling med stoffer eller legemidler som interagerer enten på en moderat eller større måte eller er kontraindisert når de brukes sammen med warfarin (vedlegg I) vil bli ekskludert [oppdatering: multiple t-tester ville ikke være tilstrekkelig fordi nominelle signifikansnivåer ikke ville reflektere den faktiske alfa, og derfor bestemte vi oss for å bruke multilevel mixed-effects lineær regresjon. Vi har nye definisjoner for analyser per protokoll.].

   Binære utfall (tromboemboliske eller blødningshendelser) vil bli analysert med Mcnemar-test ved et 5 % signifikansnivå ved å bruke intensjon om å behandle, dvs. vurdere manglende data som uønskede utfall. I dette tilfellet vil sensibilitetsanalyse bli utført [oppdatering: vi bestemte oss for bare å presentere hendelsene registrert under forsøket uten noen hypotesetesting på grunn av cross-over-designbegrensninger og lavere effekt for disse resultatene]. Utforskende analyse for undergruppe av pasienter er ikke ment.

7. Vedlegg I (hentet fra den elektroniske databasen Micromedex ® 2.0 i 13. september 2013)

   • abciximab
   • akarbose
   • acemetacin
   • acenokumarol
   • paracetamol
   • agromoni
   • alklofenak
   • alefacept
   • allopurinol
   • aloe
   • aminoglutetimid
   • amiodaron
   • amitriptylin
   • amobarbitalnatrium
   • amoksapin
   • amoxicillin
   • ampicillin trihydrat
   • amprenavir
   • angelica
   • anis
   • antithyreoideamidler
   • apazon
   • apixaban
   • aprepitant
   • aprobarbital
   • argatroban
   • armodafinil
   • arnica
   • asafetida
   • aspirin
   • astragalus
   • atazanavir
   • atenolol
   • atovakvon
   • avokado
   • azatioprin
   • azitromycin
   • biepollen
   • benoksaprofen
   • benzbromaron
   • betametason
   • bikalutamid
   • blåbær
   • vismutsubsalisylat
   • bivalirudin
   • sort cohosh ekstrakt
   • solbær
   • svart haw
   • svart te
   • blæretang
   • boceprevir
   • bogbønner
   • boldo
   • borage
   • bosentan
   • bromelain
   • bromfenak
   • buchu
   • bufexamac
   • butabarbital
   • butalbital
   • capecitabin
   • capsaicin
   • karbamazepin
   • karbenicillin dinatrium
   • karboplatin
   • karprofen
   • cassia
   • katteklo
   • cefadroxil
   • cefamandole
   • cefazolin natrium
   • cefdinir
   • cefepime
   • cefixime
   • cefoperazon
   • cefotaxim
   • cefotetan
   • cefpodoxim
   • ceftazidim
   • ceftibuten
   • ceftizoxim
   • ceftriakson
   • celecoxib
   • selleri
   • cefaleksin
   • cephalothin natrium
   • cefapirin
   • kamille
   • chaparral
   • kitosan
   • kloralhydrat
   • kloramfenikol
   • klordiazepoksid
   • klorotrianisen
   • klorpromazinhydroklorid
   • kolestyramin
   • kondroitin
   • cimetidin
   • cinchona
   • ciprofloksacin
   • cisaprid monohydrat
   • cisplatin
   • citalopram
   • klaritromycin
   • klofibrat
   • klomipraminhydroklorid
   • klopidogrel
   • fedd
   • fedd olje
   • kloxacillin benzathin
   • koenzym Q10
   • colesevelam
   • prevensjonsmidler, kombinasjon
   • kortison
   • tranebærjuice
   • curcumin
   • cyklofosfamid
   • cyklosporin, modifisert
   • dabigatran
   • dabrafenib
   • dalteparin
   • danaparoid
   • danazol
   • løvetann
   • dapsone
   • darunavir
   • deferasirox
   • delavirdin
   • demeclocycline
   • desipramin
   • desvenlafaksin
   • djevelens klo
   • deksametason
   • dexlansoprazol
   • deksmetylfenidat
   • diazoksid
   • diklofenak
   • dikloksacillin
   • dietylstilbestrol
   • diflunisal
   • dipyridamol
   • dipyron
   • disopyramid
   • disulfiram
   • dong quai
   • dothiepin
   • doxepin
   • doksorubicin
   • doksycyklin kalsium
   • dronedarone
   • droxicam
   • duloksetin
   • enoksacin
   • enoksaparin
   • enteral ernæring
   • enzalutamid
   • eptifibatid
   • erlotinib
   • erytromycin acistrat
   • escitalopram
   • esomeprazol
   • eterobarb
   • etakrynsyre
   • etanol
   • etklorvynol
   • etotoin
   • etodolac
   • etoposid
   • etravirin
   • etretinat
   • nattlysolje
   • exenatid
   • ezetimib
   • felbamat
   • fenbufen
   • fenofibrat
   • fenofibrinsyre
   • fenoprofen
   • bukkehornkløver
   • feberblomst
   • fiskeolje
   • floktafenin
   • flosequinan
   • flukonazol
   • fludrokortisonacetat
   • flufenaminsyre
   • fluorouracil
   • fluoksetin
   • fluoksymesteron
   • flurbiprofen
   • flutamid
   • fluvastatin
   • fluvoksamin
   • fosamprenavir
   • fosaprepitant
   • hvitløk
   • gatifloksacin
   • gefitinib
   • gemcitabin
   • gemfibrozil
   • gemifloxacin
   • ingefær
   • ginkgo
   • ginseng, sibirsk
   • glimepirid
   • glipizid
   • glukagon
   • glukosamin
   • glutetimid
   • glyburid
   • gullsegl
   • grønn te
   • griseofulvin
   • guggul
   • halotan
   • heparin kalsium
   • heptabarbital
   • heksobarbitalnatrium
   • mat med høyt proteininnhold
   • hestekastanje
   • pepperrot
   • hydrokortison
   • ibritumomab
   • ibuprofen
   • ifosfamid
   • imatinib
   • imipraminhydroklorid
   • indometacin
   • indoprofen
   • infliximab
   • influensavirusvaksine
   • ipriflavon
   • isoniazid
   • isoksikam
   • itrakonazol
   • ivacaftor
   • ivermectin
   • kava
   • ketokonazol
   • ketoprofen
   • ketorolac trometamin
   • laktulose
   • lansoprazol
   • leflunomid
   • lepirudin
   • levamisol
   • levofloxacin
   • lakris
   • lopinavir
   • lornoxicam
   • lovastatin
   • lycium
   • marihuana
   • engsøt
   • mekloretamin
   • meclofenamat
   • mefenaminsyre
   • melatonin
   • meloksikam
   • mentol
   • mephobarbital
   • merkaptopurin
   • mesalamin
   • mesna
   • methandrostenolon
   • meticillin
   • metotreksat
   • Metylsalicylat
   • metylfenidat
   • metylprednisolonacetat
   • metyltestosteron
   • metronidazol
   • mikonazol
   • mifepriston
   • milnacipran
   • minocyklinhydroklorid
   • misteltein
   • mitotane
   • moricizinhydroklorid
   • morurt
   • moxalaktam
   • moxifloxacin
   • nabumeton
   • nafcillin
   • nalidiksinsyre
   • nandrolon
   • naproxen
   • nelfinavir
   • neomycin
   • brennesle ekstrakt
   • nevirapin
   • niacin
   • nilutamid
   • nimesulid
   • norfloxacin
   • nortriptylinhydroklorid
   • noskapin
   • ofloksacin
   • omega-3-syre etylestere
   • omeprazol
   • løk olje
   • orlistat
   • oseltamivir
   • oksacillin
   • oksandrolon
   • oksaprozin
   • oksymetolon
   • oksyfenbutazon
   • oksytetracyklin
   • pantoprazol
   • papaya
   • parametason
   • paroksetin
   • persille
   • pasjonsblomst
   • pau d'arco
   • penicillin G
   • penicillin V benzathin
   • pentosan polysulfat natrium
   • pentoksifyllin
   • fenindion
   • fenobarbital
   • fenprokumon
   • fenylbutazon
   • fenytoin
   • phytonadion
   • piperacillin
   • piracetam
   • pirazolac
   • piroksikam
   • pirprofen
   • polikosanol
   • granateple
   • poppel
   • posakonazol
   • prasugrel
   • prednisolon
   • prednison
   • stikkende aske
   • primidon
   • prokarbazin
   • proguanil
   • propafenonhydroklorid
   • propoksyfen
   • propranolol
   • propyfenazon
   • proquazon
   • protriptylin
   • gresskarfrø
   • kvassia
   • quetiapin
   • quinestrol
   • kinidin
   • kinin
   • rabeprazolnatrium
   • raloxifen
   • ranitidin
   • rødkløver
   • rifabutin
   • rifampin
   • rifapentin
   • rifaximin
   • rilonacept
   • ritonavir
   • rivaroksaban
   • rofecoxib
   • romidepsin
   • ropinirol
   • rosuvastatin
   • roxitromycin
   • salisylater
   • sakinavir
   • sarsaparilla
   • saw palmetto ekstrakt
   • sekobarbital
   • senega
   • sertralin
   • simvastatin
   • sitaxsentan
   • kalott
   • sorafenib
   • soyabønner
   • spironolakton
   • johannesurt
   • stanozolol
   • sukralfat
   • sulfametoksazol
   • sulfasalazin
   • sulfinpyrazon
   • sulfisoksazol
   • sulindac
   • sulofenur
   • suprofen
   • søt skogruff
   • tamarind
   • tamoxifen
   • tan shen
   • teduglutid
   • telaprevir
   • telitromycin
   • tenidap natrium
   • tenoksikam
   • terbinafin
   • teriflunomid
   • testosteron
   • tetracyklin
   • skjoldbruskkjertelhormoner
   • tiaprofensyre
   • tibolon
   • ticarcillin
   • tiklopidin
   • tigecyklin
   • tinidazol
   • tinzaparin
   • tirofiban
   • tocilizumab
   • tolmetin
   • tolterodin tartrat
   • tonka
   • toremifen sitrat
   • torsemid
   • tramadol
   • trastuzumab
   • treprostinil
   • triamcinolonacetonid
   • trimipramin
   • valdecoxib
   • valproinsyre
   • vankomycin
   • vemurafenib
   • venlafaksin
   • vilazodon
   • vincristine
   • vindesine
   • vitamin A
   • vitamin E
   • vitamin K
   • vorikonazol
   • vorinostat
   • villsalat
   • selje
   • vintergrønn
   • ryllik
   • zafirlukast
   • zileuton
   • zomepirac natrium
   • zotepin