Equivalencia terapéutica entre tabletas de WARFArin de marca y genéricas en Brasil (WARFA)

[Cambios al protocolo realizados hasta la etapa del plan de análisis estadístico, antes del análisis de datos y también antes del desenmascaramiento.]

1. Objetivo

   1.1 Objetivo principal

   Nuestro objetivo es determinar, a través de la diferencia media de INR entre las formulaciones, si existe una equivalencia terapéutica entre la warfarina sódica de marca (Marevan®) y las formulaciones genéricas en pacientes con fibrilación auricular en Brasil.

   1.2 Objetivo Específico

   Para lograr el objetivo, nuestro objetivo es evaluar con cada formulación de warfarina:

   • Delta INR [nuevo resultado primario];
   • INR medio [no se analizará el tiempo medio de protrombina ya que transmitirá la misma información que el INR medio];
   • dosis media necesaria para la anticoagulación [nuevo resultado];
   • eventos clínicos (frecuencia de eventos tromboembólicos, hemorragias, muertes y eventos adversos);
   • el tiempo en rango terapéutico;
   • y el cumplimiento del tratamiento.

2. Hipótesis

   Nuestra hipótesis es que el INR delta de los pacientes cuando usan las tabletas genéricas de warfarina sódica no difiere en más de 0,49 (dos caras) del INR medio obtenido cuando usan la formulación de marca, lo que demuestra la equivalencia terapéutica. También evaluaremos este mismo resultado para evaluar la equivalencia terapéutica entre las formulaciones genéricas entre sí.

3. Tipo de estudio

   Este estudio es un ensayo de equivalencia controlado aleatorio cruzado. Consta de cuatro fases, cada una de un mes de duración, siendo la primera un período de rodaje. Los pacientes utilizarán una formulación de tabletas de warfarina sódica diferente en cada una de las fases 2, 3 y 4: ya sea de marca Marevan® (União Química/Farmoquímica, Brasil), o dos medicamentos genéricos (fabricados por União Química Farmacêutica Nacional S/A o Laboratório Teuto Brasileiro S/A, Brasil) comprados en farmacias brasileñas (no directamente del fabricante). Cada paciente utilizará cada una de las tres formulaciones en una secuencia previamente determinada (A, B, C, D, E o F) que le fue asignada por aleatorización.

   Dado que los pacientes incluidos en el estudio ya estarán usando warfarina y no es éticamente aceptable interrumpir este tratamiento, planificamos un período inicial equivalente a siete vidas medias de warfarina, lo suficientemente largo como para eliminar cualquier tratamiento previo con warfarina. Luego, en esta primera fase, los pacientes comenzarán el tratamiento con la misma formulación de warfarina que se utilizará en la segunda fase evitando así el efecto de arrastre. Este período también se utilizará para seleccionar pacientes que cumplan con el tratamiento, aceptando aquellos que durante el período de preinclusión tengan al menos uno de los tres (incluido el basal) resultados de INR entre 2.0 y 3.0 y una diferencia de resultados de INR en el 3° y 4° semana ≤ ±0,8.

4. Métodos

   Un investigador independiente (iniciales TFCP) utilizará un generador informático de números aleatorios para asignar a los pacientes a una de las seis secuencias de tratamiento [actualización: optamos por aplicar la aleatorización a través de sobres cerrados, opacos y numerados para facilitar el ocultamiento de la asignación]. El investigador principal (iniciales CGF) separará, reempacará y dispensará los medicamentos para los pacientes en recipientes opacos de apariencia idéntica [actualización: el paso de reempacar los medicamentos en recipientes opacos fue realizado por dos investigadores externos al estudio, BR y MFST, en su lugar del investigador principal]. Este proceso se basará en las iniciales del paciente y el código alfanumérico, manteniendo la ocultación de la asignación ya que será el TFCP el responsable de asignar a los medicamentos reenvasados ​​las iniciales del paciente y el código alfanumérico correlacionado con la formulación de warfarina utilizada. El TFCP también será responsable de ocultar la asignación hasta el análisis estadístico al final del estudio [actualización: BR y MFST crearon la codificación y mantuvieron su ocultamiento]. Debido a las características de los envases de los medicamentos, los médicos y el investigador principal (que evalúa a los pacientes y recopila los resultados) estarán cegados. Es posible que los pacientes no estén cegados según la apariencia de las tabletas fabricadas, pero el resultado principal será un resultado de laboratorio (INR).

5. Tamaño de la muestra

   Cuarenta y ocho pacientes (ocho en cada grupo) es el número mínimo necesario de individuos para detectar una fluctuación clínicamente significativa de 0,49 en el INR medio, con una potencia del 90 % a un nivel de significancia del 5 %, si hubiera una. Este tamaño de muestra se estimó considerando el método estadístico de Pocock para resultados cuantitativos y un INR medio logrado y una desviación estándar con la warfarina de marca de 2,45 y 0,29 respectivamente [actualización: luego consideramos una desviación estándar más conservadora de 0,34, lo que resultó en un tamaño de muestra de 11 pacientes por grupo]. Para compensar posibles retiros o exclusiones de pacientes, planeamos reclutar 60 pacientes.

6. Análisis estadístico

   Para los resultados de INR, PT y TTR, se utilizará la prueba t pareada con un nivel de significación bilateral del 5 %. Estos análisis serán por protocolo, es decir, se excluirán los datos de los pacientes que durante el seguimiento inicien tratamiento con sustancias o fármacos que interactúen de forma moderada o importante o que estén contraindicados cuando se usan con warfarina (Anexo I) serán excluidos [actualizar: Las pruebas t múltiples no serían adecuadas porque los niveles de significación nominales no reflejarían el alfa real y, por lo tanto, decidimos aplicar una regresión lineal de efectos mixtos multinivel. Tenemos nuevas definiciones para análisis por protocolo.].

   Los resultados binarios (eventos tromboembólicos o hemorrágicos) se analizarán mediante la prueba de Mcnemar a un nivel de significación del 5 % utilizando la intención de tratar, es decir, considerando los datos faltantes como resultados adversos. En este caso, se realizará un análisis de sensibilidad [actualización: decidimos presentar solo los eventos registrados durante el ensayo sin ninguna prueba de hipótesis debido a las limitaciones del diseño cruzado y la menor potencia para estos resultados]. No se pretende realizar análisis exploratorios para subgrupos de pacientes.

7. Anexo I (obtenido de la base de datos en línea Micromedex® 2.0 el 13 de septiembre de 2013)

   • abciximab
   • acarbosa
   • acemetacina
   • acenocumarol
   • paracetamol
   • agrimonia
   • alclofenaco
   • cervezacepto
   • alopurinol
   • áloe
   • aminoglutetimida
   • amiodarona
   • amitriptilina
   • amobarbital sódico
   • amoxapina
   • amoxicilina
   • trihidrato de ampicilina
   • amprenavir
   • angélica
   • anís
   • agentes antitiroideos
   • apazona
   • apixaban
   • aprepitant
   • aprobarbital
   • argatroban
   • armodafinilo
   • árnica
   • asa fétida
   • aspirina
   • astrágalo
   • atazanavir
   • atenolol
   • atovacuona
   • palta
   • azatioprina
   • azitromicina
   • polen de abeja
   • benoxaprofeno
   • benzbromarona
   • betametasona
   • bicalutamida
   • arándano
   • subsalicilato de bismuto
   • bivalirudina
   • extracto de cohosh negro
   • grosella negra
   • haw negro
   • te negro
   • fucus
   • boceprevir
   • bogbean
   • boldo
   • borraja
   • bosentán
   • bromelina
   • bromfenaco
   • Buchu
   • bufexamac
   • butabarbital
   • butalbital
   • capecitabina
   • capsaicina
   • carbamazepina
   • carbenicilina disódica
   • carboplatino
   • carprofeno
   • casia
   • garra de gato
   • cefadroxilo
   • cefamandol
   • cefazolina sódica
   • cefdinir
   • cefepima
   • cefixima
   • cefoperazona
   • cefotaxima
   • cefotetán
   • cefpodoxima
   • ceftazidima
   • ceftibuteno
   • ceftizoxima
   • ceftriaxona
   • celecoxib
   • apio
   • cefalexina
   • cefalotina sódica
   • cefapirina
   • manzanilla
   • chaparral
   • quitosano
   • hidrato de cloral
   • cloranfenicol
   • clordiazepóxido
   • clorotrianiseno
   • clorhidrato de clorpromazina
   • colestiramina
   • condroitina
   • cimetidina
   • cinchona
   • ciprofloxacina
   • monohidrato de cisaprida
   • cisplatino
   • citalopram
   • claritromicina
   • clofibrato
   • clorhidrato de clomipramina
   • clopidogrel
   • Clavo
   • aceite de clavo
   • cloxacilina benzatina
   • Coenzima Q10
   • colesevelam
   • anticonceptivos, combinación
   • cortisona
   • jugo de arándano
   • curcumina
   • ciclofosfamida
   • ciclosporina, modificada
   • dabigatrán
   • dabrafenib
   • dalteparina
   • danaparoide
   • danazol
   • diente de león
   • dapsona
   • darunavir
   • deferasirox
   • delavirdina
   • demeclociclina
   • desipramina
   • desvenlafaxina
   • La garra del diablo
   • dexametasona
   • dexlansoprazol
   • dexmetilfenidato
   • diazóxido
   • diclofenaco
   • dicloxacilina
   • dietilestilbestrol
   • diflunisal
   • dipiridamol
   • dipirona
   • disopiramida
   • disulfiram
   • dong quai
   • dothiepin
   • doxepina
   • doxorrubicina
   • calcio doxiciclina
   • dronedarona
   • droxicam
   • duloxetina
   • enoxacina
   • enoxaparina
   • nutrición enteral
   • enzalutamida
   • eptifibatida
   • erlotinib
   • acitrato de eritromicina
   • escitalopram
   • esomeprazol
   • eterobarbo
   • ácido etacrínico
   • etanol
   • etclorvinol
   • etotoína
   • etodolaco
   • etopósido
   • etravirina
   • etretinato
   • aceite de onagra
   • exenatida
   • ezetimiba
   • felbamato
   • fenbufen
   • fenofibrato
   • ácido fenofíbrico
   • fenoprofeno
   • Fenogreco
   • matricaria
   • aceite de pescado
   • floctafenina
   • flosequinan
   • fluconazol
   • acetato de fludrocortisona
   • ácido flufenámico
   • fluorouracilo
   • fluoxetina
   • fluoximesterona
   • flurbiprofeno
   • flutamida
   • fluvastatina
   • fluvoxamina
   • fosamprenavir
   • fosaprepitant
   • ajo
   • gatifloxacina
   • gefitinib
   • gemcitabina
   • gemfibrozilo
   • gemifloxacina
   • jengibre
   • gingko
   • ginseng, siberiano
   • glimepirida
   • glipizida
   • glucagón
   • glucosamina
   • glutetimida
   • gliburida
   • sello de oro
   • té verde
   • griseofulvina
   • guggul
   • halotano
   • heparina de calcio
   • heptabarbital
   • hexobarbital sódico
   • alimentos ricos en proteínas
   • castaño de Indias
   • Rábano picante
   • hidrocortisona
   • ibritumomab
   • ibuprofeno
   • ifosfamida
   • imatinib
   • clorhidrato de imipramina
   • indometacina
   • indoprofeno
   • infliximab
   • vacuna contra el virus de la influenza
   • ipriflavona
   • isoniazida
   • isoxicam
   • itraconazol
   • ivacaftor
   • ivermectina
   • kava
   • ketoconazol
   • ketoprofeno
   • ketorolaco trometamina
   • lactulosa
   • lansoprazol
   • leflunomida
   • lepirudina
   • levamisol
   • levofloxacina
   • regaliz
   • lopinavir
   • lornoxicam
   • lovastatina
   • licio
   • marijuana
   • reina de los prados
   • mecloretamina
   • meclofenamato
   • Ácido mefenámico
   • melatonina
   • meloxicam
   • mentol
   • mefobarbital
   • mercaptopurina
   • mesalamina
   • mesna
   • metandrostenolona
   • meticilina
   • metotrexato
   • salicilato de metilo
   • metilfenidato
   • acetato de metilprednisolona
   • metiltestosterona
   • metronidazol
   • miconazol
   • mifepristona
   • milnaciprán
   • clorhidrato de minociclina
   • muérdago
   • mitotano
   • clorhidrato de moricizina
   • agripalma
   • moxalactama
   • moxifloxacina
   • nabumetona
   • nafcilina
   • ácido nalidíxico
   • nandrolona
   • naproxeno
   • nelfinavir
   • neomicina
   • extracto de ortiga
   • nevirapina
   • niacina
   • nilutamida
   • nimesulida
   • norfloxacina
   • clorhidrato de nortriptilina
   • noscapina
   • ofloxacina
   • ésteres etílicos de ácidos omega-3
   • omeprazol
   • aceite de cebolla
   • orlistat
   • oseltamivir
   • oxacilina
   • oxandrolona
   • oxaprozina
   • oximetolona
   • oxifenbutazona
   • oxitetraciclina
   • pantoprazol
   • papaya
   • parametasona
   • paroxetina
   • perejil
   • pasionaria
   • pau de arco
   • penicilina G
   • penicilina V benzatina
   • pentosano polisulfato de sodio
   • pentoxifilina
   • fenindiona
   • fenobarbital
   • fenprocumon
   • fenilbutazona
   • fenitoína
   • fitonadiona
   • piperacilina
   • piracetam
   • pirazolac
   • piroxicam
   • pirprofeno
   • policosanol
   • granada
   • álamo
   • posaconazol
   • prasugrel
   • prednisolona
   • prednisona
   • fresno espinoso
   • primidona
   • procarbazina
   • proguanil
   • clorhidrato de propafenona
   • propoxifeno
   • propranolol
   • propifenazona
   • proquazona
   • protriptilina
   • semilla de calabaza
   • cuasia
   • quetiapina
   • quinestrol
   • quinidina
   • quinina
   • rabeprazol sódico
   • raloxifeno
   • ranitidina
   • trébol rojo
   • rifabutina
   • rifampicina
   • rifapentina
   • rifaximina
   • rilonacept
   • ritonavir
   • rivaroxabán
   • rofecoxib
   • romidepsina
   • ropinirol
   • rosuvastatina
   • roxitromicina
   • salicilatos
   • saquinavir
   • zarzaparrilla
   • extracto de palma enana americana
   • secobarbital
   • senega
   • sertralina
   • simvastatina
   • sitaxsentan
   • casquete
   • sorafenib
   • haba de soja
   • espironolactona
   • Hierba de San Juan
   • estanozolol
   • sucralfato
   • sulfametoxazol
   • sulfasalazina
   • sulfinpirazona
   • sulfisoxazol
   • sulindaco
   • sulofenur
   • suprofeno
   • aspérula dulce
   • Tamarindo
   • tamoxifeno
   • bronceado shen
   • teduglutida
   • telaprevir
   • telitromicina
   • tenidap de sodio
   • tenoxicam
   • terbinafina
   • teriflunomida
   • testosterona
   • tetraciclina
   • hormonas tiroideas
   • ácido tiaprofénico
   • tibolona
   • ticarcilina
   • ticlopidina
   • tigeciclina
   • tinidazol
   • tinzaparina
   • tirofiban
   • tocilizumab
   • tolmetina
   • tartrato de tolterodina
   • tonca
   • citrato de toremifeno
   • torsemida
   • tramadol
   • trastuzumab
   • treprostinil
   • acetónido de triamcinolona
   • trimipramina
   • valdecoxib
   • ácido valproico
   • vancomicina
   • vemurafenib
   • venlafaxina
   • vilazodona
   • vincristina
   • vindesina
   • vitamina a
   • vitamina e
   • vitamina K
   • voriconazol
   • vorinostato
   • lechuga silvestre
   • sauce
   • gaulteria
   • milenrama
   • zafirlukast
   • zileutón
   • zomepirac sódico
   • zotepina