Równoważność terapeutyczna między markowymi i generycznymi tabletkami WARFArin w Brazylii (WARFA)

[Zmiany w protokole dokonane do etapu planu analizy statystycznej, przed analizą danych, a także przed odślepieniem.]

1. Cel

   1.1 Główny cel

   Naszym celem jest określenie, poprzez średnią różnicę INR między preparatami, czy istnieje równoważność terapeutyczna między markową solą sodową warfaryny (Marevan®) a preparatami generycznymi u pacjentów z migotaniem przedsionków w Brazylii.

   1.2 Cel szczegółowy

   Aby osiągnąć cel, dążymy do oceny każdego preparatu warfaryny:

   • Delta INR [nowy główny punkt końcowy];
   • średni INR [średni czas protrombinowy nie będzie analizowany, ponieważ dostarczy tych samych informacji, co średni INR];
   • średnia dawka potrzebna do antykoagulacji [nowy wynik];
   • zdarzenia kliniczne (częstość zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, krwawień, zgonów i zdarzeń niepożądanych);
   • czas w zakresie terapeutycznym;
   • i przestrzegania leczenia.

2. Hipoteza

   Nasza hipoteza jest taka, że ​​delta INR pacjentów stosujących generyczne tabletki soli sodowej warfaryny nie różni się o więcej niż 0,49 (dwustronnie) od średniego INR uzyskanego przy stosowaniu preparatu markowego, co wskazuje na równoważność terapeutyczną. Ocenimy również ten sam wynik, aby ocenić równoważność terapeutyczną między preparatami generycznymi względem siebie.

3. Rodzaj studiów

   To badanie jest krzyżową, randomizowaną, kontrolowaną próbą równoważności. Składa się z czterech faz, z których każda trwa miesiąc, przy czym pierwsza to okres docierania. Pacjenci będą stosować inny preparat soli sodowej warfaryny w tabletkach w każdej z faz 2, 3 i 4: albo markowy Marevan® (União Química/Farmoquímica, Brazylia), albo dwa leki generyczne (wytwarzane przez União Química Farmacêutica Nacional S/A lub Laboratório Teuto Brasileiro S/A, Brasil) zakupionych w brazylijskich drogeriach (nie bezpośrednio od producenta). Każdy pacjent będzie stosował każdy z trzech preparatów w ustalonej wcześniej kolejności (A, B, C, D, E lub F), do której został przydzielony w drodze randomizacji.

   Ponieważ pacjenci włączeni do badania będą już stosować warfarynę i przerwanie tego leczenia nie jest etycznie dopuszczalne, zaplanowaliśmy okres wstępny odpowiadający siedmiu okresom półtrwania warfaryny, wystarczająco długi, aby wypłukać wszelkie wcześniejsze leczenie warfaryną. Następnie, w tej pierwszej fazie, pacjenci rozpoczną leczenie tym samym preparatem warfaryny, który będzie stosowany w drugiej fazie, unikając w ten sposób efektu przeniesienia. Okres ten będzie również wykorzystany do wyselekcjonowania pacjentów zgodnych z leczeniem, przyjmujących tych, którzy w okresie docierania mają co najmniej jeden z trzech (w tym wyjściowych) wyników INR w granicach 2,0 i 3,0 oraz różnicę wyników INR na 3 i 4 tydzień ≤ ±0,8.

4. Metody

   Niezależny badacz (inicjały TFCP) użyje komputerowego generatora liczb losowych do przydzielenia pacjentów do jednej z sześciu sekwencji leczenia [aktualizacja: zdecydowaliśmy się zastosować randomizację za pomocą ponumerowanych, nieprzejrzystych, zapieczętowanych kopert w celu ułatwienia ukrycia przydziału]. Główny badacz (inicjały CGF) oddzieli, przepakuje i wyda leki pacjentom w nieprzezroczystych pojemnikach na leki o identycznym wyglądzie [aktualizacja: etap przepakowywania leków w nieprzezroczyste pojemniki został wykonany przez dwóch badaczy spoza badania, BR i MFST, zamiast tego głównego badacza]. Proces ten będzie oparty na inicjałach pacjenta i kodzie alfanumerycznym z zachowaniem ukrycia alokacji, ponieważ TFCP będzie odpowiedzialny za przypisanie przepakowanym lekom inicjałów pacjenta i kodu alfanumerycznego skorelowanego z recepturą stosowanej warfaryny. TFCP będzie również odpowiedzialny za ukrycie alokacji do czasu analizy statystycznej na koniec badania [aktualizacja: BR i MFST stworzyły kodowanie i utrzymały jego ukrycie]. Ze względu na cechy pojemników z lekami lekarze i główny badacz (który ocenia pacjentów i zbiera wyniki) zostaną zaślepieni. Pacjenci mogą nie być zaślepieni w zależności od wyglądu produkowanych tabletek, ale głównym wynikiem będzie wynik laboratoryjny (INR).

5. Wielkość próbki

   Czterdziestu ośmiu pacjentów (ośmiu w każdej grupie) to minimalna liczba osób niezbędna do wykrycia klinicznie istotnej fluktuacji średniego INR wynoszącej 0,49, z mocą 90% przy 5% poziomie istotności, jeśli jeden był obecny. Ta wielkość próby została oszacowana, biorąc pod uwagę statystyczną metodę Pococka dla wyników ilościowych oraz osiągnięty średni INR i odchylenie standardowe dla markowej warfaryny odpowiednio 2,45 i 0,29 [aktualizacja: później rozważyliśmy bardziej konserwatywne odchylenie standardowe 0,34, co skutkowało wielkością próby 11 pacjentów na grupę]. W celu zrekompensowania ewentualnych wycofań lub wykluczeń pacjentów planujemy rekrutację 60 pacjentów.

6. Analiza statystyczna

   W przypadku wyników INR, PT i TTR sparowany test t zostanie zastosowany przy dwustronnym 5% poziomie istotności. Analiza ta zostanie przeprowadzona zgodnie z protokołem, tj. dane od pacjentów, którzy w okresie obserwacji rozpoczynają leczenie substancjami lub lekami, które wchodzą w interakcje w sposób umiarkowany lub znaczny lub są przeciwwskazane w przypadku stosowania z warfaryną (załącznik I) zostaną wykluczone [aktualizacja: wielokrotne testy t nie byłyby odpowiednie, ponieważ nominalne poziomy istotności nie odzwierciedlałyby faktycznej alfa, dlatego zdecydowaliśmy się zastosować wielopoziomową regresję liniową z efektami mieszanymi. Mamy nowe definicje analiz według protokołu.].

   Wyniki binarne (zdarzenia zakrzepowo-zatorowe lub krwawienia) zostaną przeanalizowane za pomocą testu Mcnemara na 5% poziomie istotności z zastosowaniem zamiaru leczenia, tj. uznania brakujących danych za wyniki niepożądane. W tym przypadku zostanie przeprowadzona analiza wrażliwości [aktualizacja: zdecydowaliśmy się na przedstawienie tylko zdarzeń zarejestrowanych podczas badania bez testowania hipotez ze względu na ograniczenia projektowe cross-over i niższą moc dla tych wyników]. Analiza eksploracyjna dla podgrupy pacjentów nie jest zamierzona.

7. Załącznik I (uzyskany z internetowej bazy danych Micromedex ® 2.0 w dniu 13 września 2013 r.)

   • abcyksymab
   • akarboza
   • acemetacyna
   • acenokumarol
   • paracetamol
   • rzepik
   • alklofenak
   • alefacept
   • allopurynol
   • aloes
   • aminoglutetymid
   • amiodaron
   • amitryptylina
   • sól sodowa amobarbitalu
   • amoksapina
   • amoksycylina
   • trihydrat ampicyliny
   • amprenawir
   • dzięgiel
   • Anyż
   • leki przeciwtarczycowe
   • apazon
   • apiksaban
   • aprepitant
   • aprobarbitalny
   • argatroban
   • armodafinil
   • kupalnik
   • asafetyda
   • aspiryna
   • traganek
   • atazanawir
   • atenolol
   • atowakwon
   • awokado
   • azatiopryna
   • azytromycyna
   • pyłek pszczeli
   • benoksaprofen
   • benzbromaron
   • betametazon
   • bikalutamid
   • borówka
   • subsalicylan bizmutu
   • biwalirudyna
   • ekstrakt z czarnego Cohosh
   • czarna porzeczka
   • czarny haw
   • czarna herbata
   • morszczyn pęcherzykowaty
   • boceprewir
   • bob
   • pogrubienie
   • ogórecznik
   • bozentan
   • bromelaina
   • bromfenak
   • buchu
   • bufeksamak
   • butabarbital
   • butalbital
   • kapecytabina
   • kapsaicyna
   • karbamazepina
   • karbenicylina disodowa
   • karboplatyna
   • karprofen
   • kasja
   • koci Pazur
   • cefadroksyl
   • cefamandol
   • sól sodowa cefazoliny
   • cefdinir
   • cefepim
   • cefiksym
   • cefoperazon
   • cefotaksym
   • cefotetan
   • cefpodoksym
   • ceftazydym
   • ceftibuten
   • ceftizoksym
   • ceftriakson
   • celekoksyb
   • seler
   • cefaleksyna
   • sól sodowa cefalotyny
   • cefapiryna
   • rumianek
   • chaparral
   • chitozan
   • wodzian chloralu
   • chloramfenikol
   • chlordiazepoksyd
   • chlorotrianizen
   • chlorowodorek chloropromazyny
   • cholestyramina
   • chondroityna
   • cymetydyna
   • chinowiec
   • cyprofloksacyna
   • monohydrat cyzaprydu
   • cisplatyna
   • citalopram
   • klarytromycyna
   • klofibrat
   • chlorowodorek klomipraminy
   • klopidogrel
   • Goździk
   • olejek goździkowy
   • kloksacylina benzatyna
   • koenzym Q10
   • kolesewelam
   • środki antykoncepcyjne, połączenie
   • kortyzon
   • sok żurawinowy
   • kurkumina
   • cyklofosfamid
   • cyklosporyna, zmodyfikowana
   • dabigatran
   • dabrafenib
   • dalteparyna
   • danaparoid
   • danazol
   • mniszek lekarski
   • dapson
   • darunawir
   • deferazyroks
   • delawirdyna
   • demeklocyklina
   • dezypramina
   • deswenlafaksyna
   • Czarci pazur
   • deksametazon
   • dekslanzoprazol
   • deksmetylofenidat
   • diazoksyd
   • diklofenak
   • dikloksacylina
   • dietylostilbestrol
   • dyflunizalny
   • dipirydamol
   • dipyron
   • dyzopiramid
   • disulfiram
   • dong quai
   • dotiepina
   • doksepina
   • doksorubicyna
   • wapń doksycykliny
   • dronedaron
   • droksykam
   • duloksetyna
   • enoksacyna
   • enoksaparyna
   • żywienie dojelitowe
   • enzalutamid
   • eptyfibatyd
   • erlotynib
   • acystran erytromycyny
   • escytalopram
   • esomeprazol
   • eterobarb
   • kwas etakrynowy
   • etanol
   • etchlorwinol
   • etotoina
   • etodolak
   • etopozyd
   • etrawiryna
   • etretynat
   • olej z wiesiołka
   • eksenatyd
   • ezetymib
   • felbamat
   • fenbufen
   • fenofibrat
   • kwas fenofibrynowy
   • fenoprofen
   • kozieradka
   • gorączka
   • olej rybny
   • floktafenina
   • flosekinan
   • flukonazol
   • octan fludrokortyzonu
   • kwas flufenamowy
   • fluorouracyl
   • fluoksetyna
   • fluoksymesteron
   • flurbiprofen
   • flutamid
   • fluwastatyna
   • fluwoksamina
   • fosamprenawir
   • fosaprepitant
   • czosnek
   • gatyfloksacyna
   • gefitynib
   • gemcytabina
   • gemfibrozyl
   • gemifloksacyna
   • imbir
   • ginkgo
   • żeń-szeń, syberyjski
   • glimepiryd
   • glipizyd
   • glukagon
   • glukozamina
   • glutetymid
   • gliburyd
   • złota foka
   • Zielona herbata
   • gryzeofulwina
   • guggul
   • halotan
   • wapń heparyny
   • heptabarbital
   • sól sodowa heksobarbitalu
   • żywność wysokobiałkowa
   • kasztanowiec
   • chrzan
   • hydrokortyzon
   • ibrytumomab
   • ibuprofen
   • ifosfamid
   • imatynib
   • chlorowodorek imipraminy
   • indometacyna
   • indoprofen
   • infliksymab
   • szczepionka przeciw wirusowi grypy
   • ipriflawon
   • izoniazyd
   • izoksykam
   • itrakonazol
   • iwakaftor
   • iwermektyna
   • kava
   • ketokonazol
   • ketoprofen
   • trometamina ketorolak
   • laktuloza
   • lanzoprazol
   • leflunomid
   • lepirudyna
   • lewamizol
   • lewofloksacyna
   • lukrecja
   • lopinawir
   • lornoksykam
   • lowastatyna
   • lycium
   • marihuana
   • wiązówka
   • mechloretamina
   • meklofenamat
   • kwas mefenamowy
   • melatonina
   • meloksykam
   • mentol
   • mefobarbital
   • merkaptopuryna
   • mesalamina
   • mesna
   • metandrostenolon
   • metycylina
   • metotreksat
   • salicylan metylu
   • metylofenidat
   • octan metyloprednizolonu
   • metylotestosteron
   • metronidazol
   • mikonazol
   • mifepriston
   • milnacipran
   • chlorowodorek minocykliny
   • jemioła
   • mitotan
   • chlorowodorek morycyzyny
   • serdecznik
   • moksalaktam
   • moksyfloksacyna
   • nabumeton
   • nafcylina
   • kwas nalidyksowy
   • nandrolon
   • naproksen
   • nelfinawir
   • neomycyna
   • ekstrakt z pokrzywy
   • newirapina
   • niacyna
   • nilutamid
   • nimesulid
   • norfloksacyna
   • chlorowodorek nortryptyliny
   • Noskapina
   • ofloksacyna
   • estry etylowe kwasów omega-3
   • omeprazol
   • olej cebulowy
   • orlistat
   • oseltamiwir
   • oksacylina
   • oxandrolon
   • oksaprozyna
   • oksymetholon
   • oksyfenbutazon
   • oksytetracyklina
   • pantoprazol
   • papaja
   • parametazon
   • paroksetyna
   • pietruszka
   • męczennica
   • pau d’arco
   • penicylina G
   • penicylina V benzatyna
   • polisiarczan pentozanu sodu
   • pentoksyfilina
   • fenindion
   • fenobarbital
   • fenprokumon
   • fenylobutazon
   • fenytoina
   • fitonadion
   • piperacylina
   • piracetam
   • pirazolak
   • piroksykam
   • pirprofen
   • polikozanol
   • granat
   • topola
   • pozakonazol
   • prasugrel
   • prednizolon
   • prednizon
   • kłujący popiół
   • prymidon
   • prokarbazyna
   • proganil
   • chlorowodorek propafenonu
   • propoksyfen
   • propranolol
   • propyfenazon
   • prokwazon
   • protryptylina
   • pestki dyni
   • gorzknia
   • kwetiapina
   • chinestrol
   • chinidyna
   • chinina
   • sól sodowa rabeprazolu
   • raloksyfen
   • ranitydyna
   • czerwona koniczyna
   • ryfabutyna
   • ryfampicyna
   • ryfapentyna
   • ryfaksymina
   • rylonacept
   • rytonawir
   • rywaroksaban
   • rofekoksyb
   • romidepsyna
   • ropinirol
   • rozuwastatyna
   • roksytromycyna
   • salicylany
   • sakwinawir
   • sarsaparilla
   • ekstrakt z palmy sabałowej
   • sekobarbital
   • senega
   • sertralina
   • symwastatyna
   • sitaksentan
   • jarmułka
   • sorafenib
   • soja
   • spironolakton
   • ziele dziurawca
   • stanozolol
   • sukralfat
   • sulfametoksazol
   • sulfasalazyna
   • sulfinpirazon
   • sulfizoksazol
   • sulindak
   • sulofenur
   • suprofen
   • słodka marzanna
   • tamaryndowiec
   • tamoksyfen
   • opalenizna
   • teduglutyd
   • telaprewir
   • telitromycyna
   • sól sodowa tenidapu
   • tenoksykam
   • terbinafina
   • teryflunomid
   • testosteron
   • tetracyklina
   • hormony tarczycy
   • kwas tiaprofenowy
   • tibolon
   • tikarcylina
   • tiklopidyna
   • tygecyklina
   • tinidazol
   • tinzaparyna
   • tyrofiban
   • tocilizumab
   • tolmetin
   • winian tolterodyny
   • tonka
   • cytrynian toremifenu
   • torsemid
   • tramadol
   • trastuzumab
   • treprostynil
   • acetonid triamcynolonu
   • trymipramina
   • waldekoksyb
   • kwas walproinowy
   • wankomycyna
   • wemurafenib
   • wenlafaksyna
   • wilazodon
   • winkrystyna
   • windezyński
   • witamina A
   • witamina E
   • witamina K
   • worykonazol
   • worinostat
   • dzika sałata
   • wierzba
   • zimozielony
   • krwawnik pospolity
   • zafirlukast
   • zileuton
   • sól sodowa zomepiraku
   • zotepina