安定した急性心筋梗塞患者における TicAgrelor と CLOpidogrel の比較: TALOS-AMI

1. 研究デザイン 前向き、多施設、無作為化、公開試験
2. 研究の目的 指標 PCI 後の最初の 1 か月間有害事象のない安定した AMI 患者を対象に、チカグレロルからクロピドグレルへの切り替えの有効性と安全性を調査すること
3. 研究薬 試験薬: クロピドグレル 対照薬: チカグレロル
4. 研究疾患 急性心筋梗塞: ST 部分上昇 MI (STEMI) および非 ST 部分上昇 MI (NSTEMI)
5. 研究対象集団 2590 (追跡損失: 10 %) - 試験グループ: 1295 - 対照グループ: 1295

6. サンプルサイズの計算

   本研究は、アスピリンとクロピドグレルの治療群とアスピリンとチカグレロルの対照群の非劣性を示すように設計されています。 サンプルサイズは、AMI 後 1 ～ 12 か月間の虚血イベントと出血イベントの合計発生率に基づいています。 PLATOの研究者らによると、指標事象から1～12か月後のCV死亡、心筋梗塞、脳卒中などの主要有効性評価項目のイベント率はチカグレロル群で5.28%、クロピドグレル群で6.60%であった1。 AMI 後 1 ～ 12 か月のチカグレロルに関連する出血事象率、特に本研究デザインの時点では BARC 出血率に関するデータは報告されていません。 したがって、BARC 2、3、または 5 の出血の内容は概念的に非常に重要であったため、BARC 2、3、または 5 の出血のイベント率は、非冠状動脈バイパスグラフト (CABG) 関連の PLATO 大出血または小出血のイベント率から仮定しました。 CABG に関連しない PLATO の大出血または軽度の出血と同様です。 指標 PCI 後 1 か月から 12 か月後の出血率の仮定について、最初の 30 日間の CABG 以外の大出血の発生率が30 日後の出血量と、CABG に関連しない大出血または軽度の最初の 30 日間の出血と 30 日後の出血の比は等しい可能性があります。 したがって、AMI 後 1 ～ 12 か月間のチカグレロルに関連する BARC 2、3、または 5 の出血のイベント率については、そのイベント率は、1 年間のチカグレロル投与中の非 CABG 関連 PLATO 大出血または軽度の出血のイベント率から推定されました。 PLATO試験では、治療（8.7％）、最初の30日間（2.47％）と30日後（2.17％）に非CABG関連の大出血が発生した。 AMI 後 1 ～ 12 か月間のクロピドグレルに関連する BARC 2、3、または 5 の出血のイベント率については、イベント率は、1 年間のクロピドグレル療法中の非 CABG 関連 PLATO 大出血または軽度の出血のイベント率から推定されました ( PLATO 試験のクロピドグレル群では、最初の 30 日 (2.21%) と 30 日後 (1.65%) に CABG 関連以外の大出血が見られました7。 比例式を適用した後、BARC 2、3、または 5 の出血はチカグレロル群で 4.07%、クロピドグレル群で 2.99% になると推定されました。 したがって、指標PCI後1～12ヵ月の主要評価項目の予想イベント率は、チカグレロル群では9.35％（虚血イベント5.28％＋出血イベント4.07％）、チカグレロル群では9.59％（虚血イベント6.6％＋出血イベント）となった。クロピドグレル群では2.99%のイベント）。 我々は、臨床判断および本研究デザインの非劣性デザインを用いた他の関連研究に従って、非劣性マージンを選択しました。 それまでに利用可能であった PCI 後の抗血小板治療に関する 2 つの現代的な試験の非劣性マージンは、予想されるイベント発生率の 40% 増加に相当しました 16,17。 運営委員会は、私たちの研究における非劣性マージンは、対照群の予想されるイベント発生率と比較して 40% 未満の増加であるべきであると決定しました。 臨床的に許容できる関連性と研究募集の実現可能性を考慮した結果、最終的に非劣性マージンとして 3.0% を選択しました。これは、予想されるイベント発生率の 32% 増加に相当します。 サンプルサイズの計算 (PASS 13; NCSS, LLC、米国ユタ州ケイズビル) は、最初に 0.025 の片側 α および 80% の検出力に基づいて実行されました。 これらの目標を達成するには、合計 2,230 人の患者が必要でした。 追跡損失率 10% を考慮すると、グループあたり少なくとも 1,644 名、合計 3,288 名の患者が存在する必要があります。 しかし、研究が活発に進行している間に、医師主導治験 (ITT) に関する政府の方針が変更され、ITT に参加する患者の医療費を国民健康保険に請求することを許可しないことが決定されました。 その直後、政府は、研究者が健康保険審査評価局の責任者から研究の承認を得ることを条件に、ITT への国民健康保険の適用を許可することを余儀なくされた。 しかし、この混乱の中で研究者の患者登録への意欲が損なわれ、予定通りに期間内に患者を登録することができなかった。 そこで、運営委員会はデータ安全監視委員会（DSMB）のメンバーと独立した統計専門家との緊急会議を開催し、試験を適時に完了するためにサンプルサイズを再計算することを決定した。 サンプル サイズを再計算する際に、片側 α として 0.025 ではなく 0.05 を採用しました。 試験における非劣性および同等性に関する CONSORT の声明 18 によれば、非劣性臨床試験では 0.05 の片側 α が許容されます。 さらに、大規模な TROPICAL-ACS (ACS に対する血小板阻害慢性抗血小板治療に対する反応性のテスト) 試験 (TALOS-AMI 試験と同様の有名な CV 薬試験の 1 つ) では、研究者らは片側 α 0.05 を採用しました。サンプルサイズの計算用4. さらに、1990年から2016年までにJAMA、ランセット、またはニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシンに発表された110件のCV非劣性試験のうち、66件の試験では片側αは0.05でした19。 この厳しい外部環境と、影響力の高いジャーナルに掲載された以前の大規模ランダム化試験におけるサンプル サイズの計算のレビューに基づいて、片側 α 0.05、検出力 80%、および α を使用してサンプル サイズを再計算しました。追跡損失率は10%。 そのため、サンプルサイズは 3,288 人から 2,590 人（各グループの患者数 1,295 人）に減少しました。

7. 研究デザイン

1) 上映期間

包含/除外基準に基づいてAMI患者のスクリーニングを実施するには、(1) 指標PCI後少なくとも30±7日間チカグレロル+アスピリンによる治療を受けており、(2) 研究の詳細について十分な説明を受けており、(3)インフォームドコンセント AMI を受けて新世代 DES による PCI を受け、アスピリンとチカグレロルの投与を受けてから 30±7 日以内に適格な被験者を 1:1 の比率で治療群と対照群に無作為に割り付けること。

2)治療期間

登録患者は、クロピドグレル75mg + アスピリン100mg（治療群）またはチカグレロル90mg 1日2回+アスピリン100mgによる治療（対照群）を11か月間（AMI後1か月から12か月間）受け、健康診断を実施してバイタルチェックを行うことによって安全性と有効性を評価します。 PCI 後の 300 万、600 万、1200 万回の訪問時に有害事象を収集します。

研究期間中に各研究者の医学的判断に従って行われる臨床検査および画像検査は、医療記録またはEMRを確認することによって収集されます。

8. ランダム化

1. 被験者の割り当てとランダム化

   臨床試験の科学的妥当性を確保するために、ランダム化が実行されます。 これにより、テストグループとコントロールグループの比較可能性が最大化され、被験者グループの割り当てにおける研究者の主観が排除されます。 PCIの前に、治療歴のない患者には負荷量250～325mgのアスピリンが投与され、すべての患者には負荷量のチカグレロル180mgが投与されます。 退院薬は、アスピリン 100mg を 1 日 1 回、チカグレロル 90mg を 1 日 2 回服用します。 すべての患者は、指標PCI（スクリーニング期間）後1か月間、アスピリンとチカグレロールによる治療を受けます。 インデックスPCIから30±7日後に、適格患者を1)アスピリン100mgとクロピドグレル75mgを1日2回投与(治療群)、または2)アスピリン100mgとチカグレロル90mgを1日2回投与(対照群)のいずれかに1:1の比率でランダムに割り当てた。 。 ランダム化は中央で行われます。 患者をランダム化するために、調査機関は指定された電子システムに被験者を入力し、1:1 の比率で治療割り当て（クロピドグレル + アスピリンまたはチカグレロル + アスピリン）を取得します。 AMI から 1 か月後の来院時に、研究者または被指名者による対話型 Web ベース応答システム (IWRS、Medical Excellence Inc.、ソウル、韓国) へのアクセス後、適格な被験者が各治療グループに割り当てられました。 ランダム化シーケンスは、SAS 9.3 (SAS Institute Inc. 米国ノースカロライナ州ケーリー) 統計ソフトウェアを使用して独立した統計学者によって作成され、研究センターおよび AMI の種類 (STEMI または NSTEMI) によって階層化され、隠れランダム ブロックを使用して 1:1 の割り当てが行われました。サイズ。

2. 用量および方法 試験 (クロピドグレル): 75mg 経口投与、1 日 1 回 対照 (チカグレロル): 1 錠 (90mg) 経口投与、1 日 2 回
3. 切り替えプロトコール（チカグレロルからクロピドグレルへ） 対照治療群では、チカグレロルからクロピドグレルに切り替える場合、患者はチカグレロルの最終投与後（例、前回の投与から約12時間）、次の予定投与時に負荷用量なしで75mgのクロピドグレルを服用します。チカグレロルの用量）。 運営委員会は、無作為化の時点（インデックスPCIから30日後）に研究対象集団が安定した状態にあるという概念に基づいて、この無負荷用量の切り替え戦略を決定しました。 データ安全性監視委員会（DSMB）は、治療グループの最初の登録患者100人を最初の7日間、電話面接により有害な臨床事象の発生を毎日監視することを条件に、この切り替え戦略を承認した。 その後、DSMB は治療グループの最初の 100 人の患者の臨床データを検討し、元のプロトコールに従って研究の継続を推奨しました。 無作為化後、患者はグループ割り当てに従って同じ投薬を 11 か月間継続します (治療期間、図 1)。 患者はインデックスPCIから3か月後（無作為化後2か月）、6か月後（無作為化後5か月）、および12か月後（無作為化後11か月）に評価され、臨床事象の発生について監視されます。

9. 統計分析

1. 有効性試験変数の分析

1. 主要評価項目分析 有効性試験 AMI 後 1 ～ 12 か月間の非劣性試験は、Kaplan-Meier 推定に基づきます。 95% 両側信頼区間は、イベント率 (クロピドグレル + アスピリン) - イベント率 (チカグレロル + アスピリン) の差について計算されます。 クロピドグレル群は、上限信頼限界が予め定められた非劣性マージンの 3% (絶対リスク差) 未満であれば、チカグレロル群に対して非劣性であると判断されます。

   非劣性検定の仮説は比率の違いに基づいています。 rT は 1 ～ 12 か月間の試験群 (クロピドグレル + アスピリン) における真のイベントの割合を示し、rC は 1 ～ 12 か月間の対照群 (チカグレロール + アスピリン) における真のイベントの割合を示します。 仮説は次のとおりです。 H0: rT - rC≧Δ HA: rT - rC<Δ Δは非劣性マージンであり、0.03 と見なされます。 テストは alpha=0.05 で片側テストとして実行されます。

   片側 p 値が 0.05 未満の場合、帰無仮説は alpha=0.05 で棄却されます。 これが発生すると、両側 95% 信頼区間の上限は 3% 未満になります。

   非劣性分析が合格基準を満たした場合、優越性分析が実行されます。 統計的優位性は、リスク差の両側 95% 信頼区間の上限が 0% 未満の場合に達成されます。 この分析のタイプ I 過誤は非劣性分析によって保護されており、アルファ調整は適切ではありません。

   サブグループ分析はAMIのタイプ（STEMI対NSTEMI）によって分類された主要エンドポイントによって実行され、サブグループ分析はAMIのタイプ（STEMI対NTEMI）、性別、年齢（>=75 vs <75）によって分類された主要エンドポイントによって実行されます。 )、糖尿病、LVEF (>=40% vs <40%)、eGFR (>=60 vs <60)、埋め込まれたステントの種類 (Xience ステント、Resolute ステント、Synergy ステント)、ARC 基準に従った出血リスク (高 vs 低)出血リスク）、CYP2C19 機能喪失型キャリアステータス（キャリア vs 非キャリア）。

   一次エンドポイントおよび二次エンドポイントの主要な分析母集団は、治療意図 (ITT) 母集団になります。 主要エンドポイント分析は、その後の分析として、プロトコルごと (PP) 集団に対しても実行されます。

   感度分析として各機関によって層別化された主要エンドポイント分析。 階層は、四分位に基づいて施設の発生数で分割されます。

   1M-1Y PCI 後の MACCE (CV 死亡、MI、脳卒中) + BARC 出血 (タイプ 2、3、または 5) の累積発生率を収集し、[チカグレロール発生] の 95% 信頼区間をチェックした後、許容限界に基づいて非劣性検証を実装します。率 - クロピドグレル出現率]。 95% 信頼区間の上限値が非劣性許容限界の 3% 未満である場合、クロピドグレルはトリカグレロールに対して非劣性であると認識されます。 累積限界法であるカプランマイヤー曲線を提示し、ログランク検定を実施して 2 つのグループ間の差異を確認します。

2. 主な二次エンドポイント分析

二次エンドポイントは 2 つのファミリーで構成されます。 最初のファミリーは、MACCE (CV 死亡、MI、脳卒中) と BARC 出血 (タイプ 2、3、または 5) の複合エンドポイントで構成されます。 2 番目のファミリーは、MACCE と BARC 出血 (タイプ 3、または 5)、MACCE、および BARC 出血 (タイプ 2、3、または 5) で構成されます。 2 番目のファミリーのエンドポイントは階層的にテストされるため、研究に関するアルファ レベルが維持されます。 これらの二次評価項目は、非劣性分析および優越性分析において主要複合評価項目と BARC 出血の両方が有意である場合にのみ検査されます。 MACCE と BARC 出血 (タイプ 3 または 5) の複合エンドポイントが最初にテストされ、これが重要な場合にのみ、その後 MACCE のみの複合エンドポイントがテストされます。 BARC 出血 (タイプ 2、3、または 5) は、上記のエンドポイントの両方が有意であると検査された場合にのみ検査されます。

10. 分析母集団

1. 治療意図 (ITT) 集団

   ITT 集団は、参加基準の順守、実際に受けた治療、およびその後の治療中止またはプロトコールからの逸脱に関係なく、AMI 後 1 か月の時点で無作為化されたすべての患者として定義されます 19。 ITT 集団から患者を除外する原因となる可能性のある特定の理由のみを以下に示します。

   治療はまったく適用されなかった ランダム化後のデータは利用できない

2. Per Protocol (PP) 母集団

   PP 集団は、PCI19 後 12 か月間治療を受け、継続するすべての患者で構成される ITT 集団のサブセットです。 PP 集団からの患者の除外を引き起こす可能性のあるいくつかの具体的な理由:

   包含基準および除外基準を含む登録基準への違反 同意の撤回 研究期間中の経口抗凝固薬（ビタミンK拮抗薬またはダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバンなどの新規経口抗凝固薬）の併用治療 コンプライアンスの不良 - チカグレロル+アスピリンからの変更RCT 手順中のクロピドグレル + アスピリン、またはその逆

   • 7日以上の試験薬または対照薬の中止
3. ※同意の撤回、経口抗凝固薬の併用、コンプライアンス不良等の場合には、それらの事態が発生するまで統計解析に利用させていただきます。

11. 最終登録番号

当初計画登録患者数は 2,590 名であったが、実際の登録患者数はこれを上回る 2,697 名となった。 現在の試験のランダム化は、対話型のウェブベースの応答システムを使用して実行され、患者は 32 の施設に競争的に登録されました。 参加施設間で競争登録が行われたにもかかわらず、ランダムシステムにはロックがかかっておらず、その結果、当初の計画数よりも 107 人多い患者が登録されました。 DSMBが追加登録患者の状況を注意深く監視したところ、会員は安全性に問題がないことに同意し、追加登録患者のデータを統計解析に使用することについて治験審査委員会の承認を得た。