TicAgrelor versus CLOpidogrel chez les patients stabilisés atteints d'infarctus aigu du myocarde : TALOS-AMI

1. Conception de l'étude Essai prospectif, multicentrique, randomisé, ouvert
2. Objectif de l'étude Étudier l'efficacité et l'innocuité du passage du ticagrélor au clopidogrel chez les patients stabilisés avec IAM sans événements indésirables au cours du premier mois après une ICP index
3. Médicament de l'étude Médicament test : Clopidogrel Médicament témoin : Ticagrelor
4. Infarctus aigu du myocarde : IM avec élévation du segment ST (STEMI) et IM sans élévation du segment ST (NSTEMI)
5. Population de l'étude 2590 (perdus de vue : 10 %) -Groupe test : 1295 -Groupe contrôle : 1295

6. CALCULS DE TAILLE D'ÉCHANTILLON

   La présente étude vise à montrer la non-infériorité pour le groupe de traitement avec aspirine plus clopidogrel versus le groupe témoin avec aspirine plus ticagrelor. La taille de l'échantillon est basée sur le taux d'occurrence combiné des événements ischémiques et hémorragiques entre 1 et 12 mois après l'IAM. Selon les investigateurs PLATO, le taux d'événements du critère principal d'efficacité incluant décès CV, IM ou AVC était de 5,28% dans le groupe ticagrélor et de 6,60% dans le groupe clopidogrel entre 1 et 12 mois après l'événement index1. Il n'y avait pas de données rapportées sur le taux d'événements hémorragiques associés au ticagrelor de 1 à 12 mois après l'IAM, en particulier le taux de saignement BARC au moment de la conception de l'étude actuelle. Par conséquent, nous avons supposé le taux d'événements d'hémorragies BARC 2, 3 ou 5 à partir des taux d'événements d'hémorragies majeures ou mineures PLATO liées à un pontage aortocoronarien (PAC) car le contenu des saignements BARC 2, 3 ou 5 était conceptuellement assez similaire aux hémorragies majeures ou mineures PLATO non liées au PAC. En ce qui concerne l'hypothèse du taux de saignement de 1 à 12 mois après l'ICP index, nous avons calculé le taux de saignement attendu à l'aide d'une équation proportionnelle en supposant que le taux d'occurrence des saignements majeurs non liés à un PAC des 30 premiers jours à celui d'après 30 jours et le rapport des saignements majeurs ou mineurs non liés au pontage coronarien des 30 premiers jours à celui d'après 30 jours pourraient être égaux. Ainsi, pour le taux d'événements d'hémorragies BARC 2, 3 ou 5 associées au ticagrelor de 1 à 12 mois après l'IAM, le taux d'événements a été supposé à partir des taux d'événements d'hémorragies majeures ou mineures PLATO non liées au PAC pendant une année de ticagrelor (8,7 %) et saignements majeurs non liés au PAC au cours des 30 premiers jours (2,47 %) et après 30 jours (2,17 %) dans l'essai PLATO. Pour le taux d'événements d'hémorragies BARC 2, 3 ou 5 associées au clopidogrel de 1 à 12 mois après l'IAM, le taux d'événements a été supposé à partir des taux d'événements d'hémorragies majeures ou mineures PLATO non liées au pontage coronarien au cours d'une année de traitement par clopidogrel ( 7,0 %) et des hémorragies majeures non liées au pontage coronarien des 30 premiers jours (2,21 %) et après 30 jours (1,65 %) dans le groupe clopidogrel de l'essai PLATO7. Après application d'une équation proportionnelle, nous avons estimé que le saignement BARC 2, 3 ou 5 serait de 4,07% dans le groupe ticagrélor et de 2,99% dans le groupe clopidogrel. Ainsi, le taux d'événement attendu du critère principal de 1 à 12 mois après l'ICP index a été de 9,35 % (événement ischémique de 5,28 % + événement hémorragique de 4,07 %) dans le groupe ticagrelor et de 9,59 % (événement ischémique de 6,6 % + événement hémorragique). événement de 2,99 %) dans le groupe clopidogrel. Nous avons choisi la marge de non-infériorité conformément au jugement clinique et à d'autres études pertinentes avec un plan de non-infériorité pour le présent plan d'étude. La marge de non-infériorité de deux essais contemporains de traitement antiplaquettaire après ICP qui étaient disponibles jusqu'alors équivalait à une augmentation de 40 % du taux d'événements attendus16,17. Le comité directeur a décidé que la marge de non-infériorité dans notre étude devait être inférieure à une augmentation de 40 % par rapport au taux d'événements attendu du groupe témoin. Après avoir examiné la pertinence cliniquement acceptable et la faisabilité du recrutement dans l'étude, nous avons finalement sélectionné la marge de non-infériorité de 3,0 %, ce qui équivalait à une augmentation de 32 % du taux d'événements attendus. Les calculs de taille d'échantillon (PASS 13 ; NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA) ont été initialement effectués sur la base d'un α unilatéral de 0,025 et d'une puissance de 80 %. Pour atteindre ces objectifs, un total de 2 230 patients était nécessaire. Après avoir considéré un taux de perte de suivi de 10%, il devrait y avoir au moins 1 644 par groupe et un total de 3 288 patients. Cependant, alors que l'étude était activement en cours, la politique gouvernementale sur les essais initiés par l'investigateur (ITT) a changé : il a été décidé de ne pas autoriser l'assurance maladie nationale à facturer les frais de soins médicaux des patients participant aux ITT. Peu de temps après, le gouvernement a été contraint d'autoriser l'application de l'assurance maladie nationale aux ITT à la condition que les chercheurs obtiennent l'approbation de leurs études par le chef du service d'examen et d'évaluation de l'assurance maladie. Cependant, pendant cette tourmente, la volonté des chercheurs d'enregistrer les patients avait été compromise et ils n'ont pas pu enregistrer les patients comme prévu dans la période. Ainsi, le comité de pilotage a tenu une réunion d'urgence avec les membres du comité de surveillance des données et de la sécurité (DSMB) et des statisticiens indépendants et a décidé de recalculer la taille de l'échantillon pour l'achèvement en temps voulu de l'essai. En recalculant la taille de l'échantillon, nous avons adopté un α unilatéral de 0,05 au lieu de 0,025. Selon la déclaration CONSORT de non-infériorité et d'équivalence dans les essais18, un α unilatéral de 0,05 était acceptable pour les essais cliniques de non-infériorité. De plus, dans l'essai à grande échelle TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition Chronic Antiplatelet Treatment for ACS) (l'un des célèbres essais de médicaments CV similaires à l'essai TALOS-AMI), les chercheurs ont adopté un α unilatéral de 0,05 pour le calcul de la taille de l'échantillon4. De plus, sur 110 essais de non-infériorité CV publiés dans JAMA, The Lancet ou le New England Journal of Medicine de 1990 à 2016, un α unilatéral était de 0,05 dans 66 essais19. Sur la base de cet environnement externe difficile et d'un examen du calcul de la taille de l'échantillon dans les précédents essais randomisés à grande échelle publiés dans des revues à fort impact, nous avons recalculé la taille de l'échantillon en utilisant un α unilatéral de 0,05, une puissance de 80 % et un taux de perte de suivi de 10 %. Ainsi, la taille de l'échantillon a été réduite de 3 288 à 2 590 (1 295 patients dans chaque groupe)

7. Étudier le design

1) Période de dépistage

Effectuer le dépistage des patients IAM sur la base des critères d'inclusion/exclusion qui (1) ont été traités par ticagrélor + aspirine pendant au moins 30 ± 7 jours après une ICP index, (2) ont reçu une explication complète des détails de l'étude, (3) ont reçu consentement éclairé Pour randomiser les sujets éligibles dans les 30 ± 7 jours après un IAM subissant une ICP avec un DES de nouvelle génération et recevant de l'aspirine et du ticagrelor dans les groupes de traitement et de contrôle dans un rapport de 1: 1.

2)Période de traitement

Les patients inscrits reçoivent du clopidogrel 75 mg + de l'aspirine 100 mg (groupe de traitement) ou du ticagrélor 90 mg bid + de l'aspirine 100 mg de traitement (groupe témoin) pendant 11 mois (post-AMI de 1 mois à 12 mois) et évaluent l'innocuité et l'efficacité en procédant à un examen physique, en vérifiant les paramètres vitaux signer et collecter les événements indésirables lors des visites post-ICP 3M, 6M, 12M.

Les tests de laboratoire et d'imagerie, qui subissent selon le jugement médical de chaque chercheur au cours de la période d'étude, sont recueillis en examinant les dossiers médicaux ou les DME.

8. Randomisation

1. Affectation des sujets et randomisation

   Une randomisation sera effectuée pour assurer la validité scientifique du test clinique. Cela maximisera la comparabilité du groupe test et du groupe témoin et éliminera la subjectivité des chercheurs dans l'affectation des groupes de sujets. Avant l'ICP, une dose de charge de 250 à 325 mg d'aspirine est administrée aux patients naïfs de traitement et tous les patients reçoivent une dose de charge de 180 mg de ticagrélor. Les médicaments de sortie consistent en de l'aspirine 100 mg une fois et du ticagrelor 90 mg deux fois par jour. Tous les patients reçoivent un traitement par aspirine plus ticagrelor pendant 1 mois après l'ICP index (période de dépistage). À 30 ± 7 jours après l'ICP index, les patients éligibles ont été assignés au hasard soit 1) aspirine 100 mg plus clopidogrel 75 mg par jour (groupe de traitement) ou 2) aspirine 100 mg plus ticagrelor 90 mg deux fois par jour (groupe témoin) dans un rapport 1: 1 . La randomisation aura lieu de manière centralisée. Pour randomiser un patient, le site d'investigation saisira le sujet dans le système électronique désigné et obtiendra l'attribution du traitement (clopidogrel + aspirine ou ticagrélor + aspirine) dans un rapport 1:1. Lors de la visite d'un mois après l'AMI, les sujets éligibles ont été affectés à chaque groupe de traitement suite à un accès au système de réponse Web interactif (IWRS, Medical Excellence Inc., Séoul, Corée) par l'investigateur ou la personne désignée. La séquence de randomisation a été créée par un statisticien indépendant à l'aide du logiciel statistique SAS 9.3 (SAS Institute Inc. Cary, NC, USA) et a été stratifiée par centre d'étude et type d'IAM (STEMI ou NSTEMI) et avec une répartition 1: 1 en utilisant un bloc aléatoire caché taille.

2. Posologie et méthode Test (Clopidogrel) : 75 mg par voie orale, une fois par jour Contrôle (Ticagrelor) : 1 comprimé (90 mg) par voie orale, deux fois par jour
3. Protocole de passage (ticagrélor au clopidogrel) Dans le groupe de traitement témoin, lors du passage du ticagrélor au clopidogrel, les patients prennent un clopidogrel de 75 mg sans dose de charge au moment de la prochaine dose programmée après la dernière dose de ticagrelor (par exemple, ≈ 12 heures depuis la dernière dose de ticagrelor). Le comité directeur a décidé cette stratégie de changement d'absence de dose de charge en se basant sur le concept que notre population d'étude serait à un état stable au moment de la randomisation (30 jours après l'ICP index). Le comité de sécurité et de surveillance des données (DSMB) a approuvé cette stratégie de changement à condition que les 100 premiers patients inscrits dans le groupe de traitement soient surveillés quotidiennement pendant les 7 premiers jours pour détecter la survenue d'événements cliniques indésirables par des entretiens téléphoniques. Par la suite, le DSMB a examiné les données cliniques des 100 premiers patients du groupe de traitement et a recommandé la poursuite de l'étude selon le protocole initial. Après randomisation, les patients continuent le même médicament pendant 11 mois selon leur affectation de groupe (période de traitement, Figure 1). Les patients sont évalués à 3 (2 mois après la randomisation), 6 (5 mois après la randomisation) et 12 (11 mois après la randomisation) mois après l'ICP d'index et surveillés pour la survenue des événements cliniques.

9. Analyse statistique

1. Analyse des variables du test d'efficacité

1. Analyse du critère principal Test d'efficacité Le test de non-infériorité entre 1 et 12 mois après l'IAM sera basé sur les estimations de Kaplan-Meier. Un intervalle de confiance bilatéral à 95 % sera calculé pour la différence taux d'événements (clopidogrel + aspirine) - taux d'événements (ticagrélor + aspirine). Le groupe clopidogrel sera jugé non inférieur au ticagrélor si la limite de confiance supérieure est inférieure à la marge de non-infériorité prédéterminée de 3% (différence de risque absolu).

   L'hypothèse du test de non-infériorité sera basée sur la différence des proportions. Soit rT la vraie proportion d'événements dans le bras test (clopidogrel + aspirine) entre 1 et 12 mois, et rC la vraie proportion d'événements dans le bras contrôle (ticagrélor + aspirine) entre 1 et 12 mois. Les hypothèses sont H0 : rT - rC≥Δ HA : rT - rC<Δ TheΔest la marge de non-infériorité, prise égale à 0,03. Le test sera effectué comme un test unilatéral à alpha = 0,05.

   L'hypothèse nulle doit être rejetée à alpha=0,05 si la valeur p unilatérale est inférieure à 0,05. Lorsque cela se produit, la limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 95 % sera inférieure à 3 %.

   Si l'analyse de non-infériorité passe le critère d'acceptation, une analyse de supériorité sera effectuée. La supériorité statistique est atteinte lorsque la limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 95 % de la différence de risque est inférieure à 0 %. L'erreur de type I pour cette analyse est protégée par l'analyse de non-infériorité, et aucun ajustement alpha ne serait approprié

   Les analyses de sous-groupes seront effectuées selon le critère d'évaluation principal classé par type d'IAM (STEMI vs NSTEMI). Les analyses de sous-groupes seront effectuées selon le critère d'évaluation principal classé par type d'IAM (STEMI vs NTEMI), le sexe, l'âge (>=75 vs <75 ), Diabète, FEVG (>=40 % vs <40 %), DFGe (>=60 vs <60), type de stents implantés (stents Xience vs Resolute vs Synergy), Risque de saignement selon les critères de l'ARC (élevé vs faible risque hémorragique), statut de porteur en perte de fonction du CYP2C19 (porteur vs non-porteur).

   La population d'analyse principale pour les critères d'évaluation principaux et secondaires sera la population en intention de traiter (ITT). L'analyse du critère d'évaluation principal sera également effectuée sur la population selon le protocole (PP) en tant qu'analyse ultérieure.

   Une analyse des paramètres primaires stratifiée par les établissements comme une analyse de sensibilité. Les strates seront divisées par le nombre d'établissements accumulés en fonction des quartiles.

   Mettre en œuvre la validation de la non-infériorité basée sur la limite de tolérance après avoir recueilli le taux d'occurrence cumulé de MACCE (décès CV, IM, accident vasculaire cérébral) + saignement BARC (type 2, 3 ou 5) après 1M-1Y PCI et en vérifiant l'intervalle de confiance à 95 % de [occurrence de ticagrelor taux - taux d'occurrence du clopidogrel]. Si la valeur supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % est inférieure à 3 % de la limite de tolérance de non-infériorité, le Clopidogrel est perçu comme non inférieur au Tricagrélor. Présentez la méthode de la limite cumulative, la courbe de Kaplan-Meier et effectuez un test du log-rank pour vérifier la différence entre deux groupes.

2. Principales analyses des critères secondaires

Les critères secondaires seront composés de deux familles. La première famille comprend le critère composite de MACCE (décès CV, IM, accident vasculaire cérébral) plus saignement BARC (type 2, 3 ou 5). La deuxième famille comprendra les saignements MACCE plus BARC (type 3 ou 5), les saignements MACCE et BARC (type 2, 3 ou 5). Les critères d'évaluation de la deuxième famille seront testés de manière hiérarchique, maintenant ainsi le niveau alpha de l'étude. Ces critères d'évaluation secondaires ne seront testés que si le critère d'évaluation principal composite et le saignement BARC sont significatifs lors de l'analyse de non-infériorité et de l'analyse de supériorité. Le critère composite de saignement MACCE plus BARC (type 3 ou 5) sera testé en premier, et seulement si cela est significatif, le critère composite de MACCE uniquement sera testé par la suite. Les saignements BARC (type 2, 3 ou 5) ne seront testés que si les deux critères d'évaluation ci-dessus sont testés significatifs.

10. Population d'analyse

1. La population en intention de traiter (ITT)

   La population ITT est définie comme l'ensemble des patients randomisés à 1 mois après l'IAM, quel que soit leur respect des critères d'entrée, quel que soit le traitement effectivement reçu, et quel que soit l'arrêt ultérieur du traitement ou l'écart au protocole19. Seules quelques raisons spécifiques pouvant entraîner l'exclusion d'un patient de la population ITT :

   Aucun traitement n'a été appliqué Aucune donnée n'est disponible après la randomisation

2. La population par protocole (PP)

   La population PP est le sous-ensemble de la population ITT constitué de tous les patients qui reçoivent et conservent le traitement pendant 12 mois après l'ICP19. Quelques raisons spécifiques pouvant entraîner l'exclusion d'un patient de la population PP :

   Violation des critères d'entrée, y compris les critères d'inclusion et d'exclusion Retrait du consentement Traitement concomitant d'un agent anticoagulant oral (antagonistes de la vitamine K ou nouveaux anticoagulants oraux tels que le dabigatran, le rivaroxaban, l'apixaban ou l'edoxaban) pendant la période d'étude Mauvaise observance - Conversion du ticagrelor + aspirine au clopidogrel + aspirine pendant la procédure RCT et vice versa

   • Interruption des médicaments de test ou de contrôle pendant 7 jours ou plus
3. * Dans les cas de retrait de consentement, de traitement concomitant par anticoagulant oral et de mauvaise observance, leurs données seront utilisées pour des analyses statistiques jusqu'à ce que de tels événements se produisent.

11. Numéro d'inscription définitif

Le nombre de patients initialement prévu était de 2 590, mais le nombre réel de patients enregistrés était supérieur à celui-ci, qui était de 2 697. La randomisation de l'essai actuel a été réalisée à l'aide d'un système de réponse interactif basé sur le Web et les patients ont été recrutés de manière compétitive dans 32 établissements. Malgré l'inscription compétitive entre les institutions participantes, le système aléatoire n'était pas verrouillé, ce qui a entraîné l'inscription de 107 patients de plus que le nombre initialement prévu. Lorsque le DSMB a surveillé de près le statut des sujets supplémentaires enregistrés, ses membres ont convenu qu'il n'y avait aucun problème de sécurité pour eux et ils ont obtenu l'approbation de l'IRB pour utiliser les données des patients supplémentaires enregistrés pour les analyses statistiques.