TicAgrelor w porównaniu z KLOpidogrelem u ustabilizowanych pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego: TALOS-AMI

1. Projekt badania Pospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie
2. Cel badania Zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa zmiany tikagreloru na klopidogrel u ustabilizowanych pacjentów z AMI bez zdarzeń niepożądanych w ciągu pierwszego miesiąca po PCI
3. Badany lek Testowany lek: Klopidogrel Lek kontrolny: Tikagrelor
4. Badana choroba Ostry zawał mięśnia sercowego: MI z uniesieniem odcinka ST (STEMI) i MI bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI)
5. Badana populacja 2590 (strata do obserwacji: 10%) -Grupa badana: 1295 -Grupa kontrolna: 1295

6. PRZYKŁADOWE OBLICZENIA WIELKOŚCI

   Niniejsze badanie ma na celu wykazanie równoważności dla grupy leczonej aspiryną i klopidogrelem w porównaniu z grupą kontrolną z aspiryną i tikagrelorem. Wielkość próby opiera się na łącznej częstości występowania zdarzeń niedokrwiennych i krwawień w okresie od 1 do 12 miesięcy po zawale mięśnia sercowego. Według badaczy PLATO, odsetek zdarzeń związanych z pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności, w tym zgonem z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałem mięśnia sercowego lub udarem mózgu, wynosił 5,28% w grupie tikagreloru i 6,60% w grupie klopidogrelu w okresie od 1 do 12 miesięcy po zdarzeniu będącym wskaźnikiem1. Nie było danych dotyczących częstości występowania krwawień związanych z tikagrelorem od 1 do 12 miesięcy po zawale mięśnia sercowego, a zwłaszcza częstości krwawień BARC w czasie opracowywania niniejszego projektu badania. W związku z tym przyjęliśmy częstość występowania krwawień o poziomie BARC 2, 3 lub 5 na podstawie częstości występowania poważnych lub niewielkich krwawień PLATO związanych z pomostowaniem aortalno-wieńcowym (CABG), ponieważ zawartość krwawień o poziomie BARC 2, 3 lub 5 była koncepcyjnie dość podobne w przypadku dużego lub małego krwawienia PLATO niezwiązanego z CABG. Biorąc pod uwagę założenie częstości krwawień od 1 do 12 miesięcy po indeksie PCI, obliczyliśmy oczekiwaną częstość krwawień za pomocą równania proporcjonalnego przy założeniu, że wskaźnik występowania poważnych krwawień niezwiązanych z CABG w ciągu pierwszych 30 dni do po 30 dniach, a stosunek dużych lub mniejszych krwawień niezwiązanych z CABG w pierwszych 30 dniach do krwawień po 30 dniach może być równy. Tak więc, dla częstości zdarzeń 2, 3 lub 5 BARC krwawienia związanego z tikagrelorem od 1 do 12 miesięcy po AMI, częstość zdarzeń przyjęto na podstawie częstości zdarzeń dużego lub małego krwawienia PLATO niezwiązanego z CABG podczas roku leczenia tikagrelorem leczenia (8,7%) i poważne krwawienia niezwiązane z CABG w ciągu pierwszych 30 dni (2,47%) i po 30 dniach (2,17%) w badaniu PLATO. W przypadku częstości zdarzeń krwawienia 2, 3 lub 5 stopnia BARC związanego z klopidogrelem w okresie od 1 do 12 miesięcy po zawale mięśnia sercowego częstość zdarzeń przyjęto na podstawie częstości zdarzeń poważnych lub niewielkich krwawień niezwiązanych z CABG według klasyfikacji PLATO w ciągu roku leczenia klopidogrelem ( 7,0%) oraz poważne krwawienia niezwiązane z CABG w ciągu pierwszych 30 dni (2,21%) i po 30 dniach (1,65%) w grupie leczonej klopidogrelem w badaniu PLATO7. Po zastosowaniu równania proporcjonalnego oszacowaliśmy, że krwawienie na poziomie BARC 2, 3 lub 5 wyniesie 4,07% w grupie tikagreloru i 2,99% w grupie klopidogrelu. W związku z tym oczekiwany wskaźnik zdarzeń pierwszorzędowego punktu końcowego od 1 do 12 miesięcy po wskaźniku PCI wyniósł 9,35% (zdarzenie niedokrwienne 5,28% + zdarzenie krwawienia 4,07%) w grupie otrzymującej tikagrelor i 9,59% (zdarzenie niedokrwienne 6,6% + krwawienie przypadku 2,99%) w grupie klopidogrelu. Wybraliśmy margines równoważności zgodnie z oceną kliniczną i innymi odpowiednimi badaniami z projektem równoważności dla niniejszego projektu badania. Margines równoważności dwóch współczesnych badań dotyczących leczenia przeciwpłytkowego po PCI, które były dostępne do tego czasu, odpowiadał 40% wzrostowi oczekiwanej częstości zdarzeń16,17. Komitet sterujący zdecydował, że margines równoważności w naszym badaniu powinien być mniejszy niż 40% wzrost w porównaniu z oczekiwaną częstością zdarzeń w grupie kontrolnej. Po rozważeniu klinicznie akceptowalnego znaczenia i wykonalności rekrutacji do badania ostatecznie wybraliśmy margines równoważności wynoszący 3,0%, co odpowiadało 32% wzrostowi oczekiwanej częstości zdarzeń. Obliczenia wielkości próby (PASS 13; NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA) zostały początkowo przeprowadzone w oparciu o jednostronną α 0, 025 i moc 80%. Aby osiągnąć te cele, potrzebnych było łącznie 2230 pacjentów. Po uwzględnieniu wskaźnika utraty obserwacji wynoszącego 10%, powinno być co najmniej 1644 na grupę i łącznie 3288 pacjentów. Jednak podczas gdy badanie było w toku, polityka rządu dotycząca badań inicjowanych przez badaczy (ITT) uległa zmianie: zdecydowano, że krajowe ubezpieczenie zdrowotne nie może pobierać opłat za opiekę medyczną nad pacjentami uczestniczącymi w ITT. Wkrótce potem rząd został zmuszony do zezwolenia na zastosowanie krajowego ubezpieczenia zdrowotnego do ITT pod warunkiem, że badacze uzyskają zgodę na swoje badania od szefa służby przeglądu i oceny ubezpieczeń zdrowotnych. Jednak podczas tego zamieszania chęć naukowców do rejestrowania pacjentów była zagrożona i nie mogli rejestrować pacjentów zgodnie z planem w tym okresie. W związku z tym komitet sterujący odbył nadzwyczajne spotkanie z członkami rady monitorującej dane i bezpieczeństwo (DSMB) oraz niezależnymi statystykami i zdecydował o ponownym obliczeniu wielkości próby w celu terminowego zakończenia próby. Przy ponownym obliczaniu wielkości próby przyjęliśmy jednostronną wartość α wynoszącą 0,05 zamiast 0,025. Zgodnie z oświadczeniem CONSORT o równoważności i równoważności w badaniach18, jednostronna wartość α wynosząca 0,05 była akceptowalna dla badań klinicznych równoważności. Co więcej, w zakrojonym na szeroką skalę badaniu TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition Chronic Antiplatelet Treatment for ACS) (jedno ze słynnych badań leków CV podobnych do badania TALOS-AMI) naukowcy przyjęli jednostronną wartość α wynoszącą 0,05 do obliczenia wielkości próby4. Co więcej, spośród 110 badań CV non-inferiority opublikowanych w JAMA, The Lancet lub New England Journal of Medicine w latach 1990-2016 jednostronna wartość α wyniosła 0,05 w 66 badaniach19. W oparciu o to zewnętrzne trudne środowisko i przegląd obliczeń wielkości próby w poprzednich badaniach z randomizacją na dużą skalę opublikowanych w czasopismach o dużym wpływie, ponownie obliczyliśmy wielkość próby, stosując jednostronną α 0,05, moc 80% i stopa strat następczych w wysokości 10%. W związku z tym wielkość próby została zmniejszona z 3288 do 2590 (1295 pacjentów w każdej grupie)

7. Projekt badania

1) Okres przesiewowy

Przeprowadzenie badań przesiewowych pacjentów z AMI w oparciu o kryteria włączenia/wyłączenia, którzy (1) byli leczeni tikagrelorem + aspiryną przez co najmniej 30±7 dni po indeksowej PCI, (2) otrzymali pełne wyjaśnienie szczegółów badania, (3) otrzymali świadoma zgoda Randomizacja kwalifikujących się pacjentów w ciągu 30 ± 7 dni po AMI poddanych PCI z użyciem DES nowszej generacji i otrzymujących aspirynę i tikagrelor do grupy leczonej i kontrolnej w stosunku 1:1.

2) Okres leczenia

Zakwalifikowani pacjenci otrzymują leczenie klopidogrelem 75 mg + aspiryna 100 mg (grupa leczona) lub tikagrelorem 90 mg dwa razy na dobę + aspiryna 100 mg (grupa kontrolna) przez 11 miesięcy (po AMI od 1 miesiąca do 12 miesięcy) oraz ocena bezpieczeństwa i skuteczności poprzez przeprowadzenie badania przedmiotowego, sprawdzenie czynności życiowych znak i zbieranie zdarzeń niepożądanych podczas wizyt po PCI 3M, 6M, 12M.

Badania laboratoryjne i obrazowe, które poddawane są zgodnie z oceną lekarską każdego badacza w okresie badania, są gromadzone poprzez przeglądanie dokumentacji medycznej lub EMR.

8. Randomizacja

1. Przydział podmiotu i randomizacja

   Randomizacja zostanie przeprowadzona w celu zapewnienia naukowej ważności testu klinicznego. Zmaksymalizuje to porównywalność grupy badanej i kontrolnej oraz wyeliminuje subiektywizm badaczy w przydzielaniu grup tematycznych. Przed PCI podaje się nasycającą dawkę aspiryny 250-325 mg pacjentom, którzy nie byli wcześniej leczeni, a wszyscy pacjenci otrzymują nasycającą dawkę tikagreloru 180 mg. Leki wypisowe składają się z aspiryny 100 mg raz i tikagreloru 90 mg dwa razy dziennie. Wszyscy chorzy otrzymują leczenie aspiryną i tikagrelorem przez 1 miesiąc po wykonaniu indeksu PCI (okres skriningowy). Po 30 ± 7 dniach od wskaźnikowej PCI kwalifikujący się pacjenci zostali losowo przydzieleni albo do 1) aspiryny 100 mg plus klopidogrel 75 mg dziennie (grupa leczona) lub 2) aspiryny 100 mg plus tikagrelor 90 mg dwa razy dziennie (grupa kontrolna) w stosunku 1:1 . Randomizacja nastąpi centralnie. W celu randomizacji pacjenta ośrodek badawczy wprowadzi go do wyznaczonego systemu elektronicznego i uzyska przydział leczenia (klopidogrel + aspiryna lub tikagrelor + aspiryna) w stosunku 1:1. Podczas miesięcznej wizyty po AMI kwalifikujące się osoby zostały przydzielone do każdej grupy terapeutycznej po uzyskaniu dostępu do interaktywnego internetowego systemu odpowiedzi (IWRS, Medical Excellence Inc., Seul, Korea) przez badacza lub wyznaczoną osobę. Sekwencja randomizacji została utworzona przez niezależnego statystyka przy użyciu oprogramowania statystycznego SAS 9.3 (SAS Institute Inc. Cary, Karolina Północna, USA) i została podzielona na warstwy według ośrodka badawczego i typu AMI (STEMI lub NSTEMI) oraz z alokacją 1: 1 przy użyciu ukrytego bloku losowego rozmiar.

2. Dawkowanie i metoda Test (Clopidogrel): 75mg podanie doustne, raz dziennie Kontrola (Tikagrelor): 1 tabletka (90mg) podanie doustne, dwa razy dziennie
3. Protokół zamiany (tikagrelor na klopidogrel) W grupie kontrolnej, podczas zmiany tikagreloru na klopidogrel, pacjenci przyjmują 75 mg klopidogrelu bez dawki nasycającej w czasie przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki po ostatniej dawce tikagreloru (np. ≈12 godzin od ostatniej dawka tikagreloru). Komitet sterujący zdecydował o tej strategii przełączania bez dawki nasycającej w oparciu o koncepcję, że nasza badana populacja będzie w stabilnym stanie w punkcie czasowym randomizacji (30 dni po indeksie PCI). Rada ds. Bezpieczeństwa i Monitorowania Danych (DSMB) zatwierdziła tę strategię zmiany pod warunkiem, że początkowo 100 włączonych pacjentów w grupie leczonej powinno być monitorowanych codziennie przez pierwsze 7 dni pod kątem wystąpienia niepożądanych zdarzeń klinicznych za pomocą wywiadów telefonicznych. Następnie DSMB dokonał przeglądu danych klinicznych pierwszych 100 pacjentów w grupie leczonej i zalecił kontynuację badania zgodnie z pierwotnym protokołem. Po randomizacji pacjenci kontynuują przyjmowanie tego samego leku przez 11 miesięcy, zgodnie z przydziałem do grupy (okres leczenia, ryc. 1). Pacjenci są oceniani w 3 (2 miesiące po randomizacji), 6 (5 miesięcy po randomizacji) i 12 (11 miesięcy po randomizacji) miesiącach po indeksowanej PCI i monitorowani pod kątem występowania zdarzeń klinicznych.

9. Analiza statystyczna

1. Analiza zmiennych testu skuteczności

1. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego Test skuteczności Test równoważności między 1 a 12 miesiącem po AMI będzie oparty na szacunkach Kaplana-Meiera. Dwustronny przedział ufności 95% zostanie obliczony dla różnicy częstości zdarzeń (klopidogrel + aspiryna) - częstości zdarzeń (tikagrelor + aspiryna). Grupa klopidogrelu zostanie uznana za niegorszą od tikagreloru, jeśli górna granica ufności jest mniejsza niż z góry określony margines równoważności wynoszący 3% (bezwzględna różnica ryzyka).

   Hipoteza testu non-inferiority będzie oparta na różnicy proporcji. Niech rT oznacza rzeczywisty odsetek zdarzeń w grupie badanej (klopidogrel + aspiryna) w okresie od 1 do 12 miesięcy, a rC oznacza rzeczywisty odsetek zdarzeń w ramieniu kontrolnym (tikagrelor + aspiryna) w okresie od 1 do 12 miesięcy. Hipotezy to H0: rT - rC≥Δ HA: rT - rC<Δ Δ jest marginesem równoważności i przyjmuje się, że wynosi 0,03. Test zostanie przeprowadzony jako test jednostronny przy alfa=0,05.

   Hipotezę zerową należy odrzucić przy alfa=0,05, jeżeli jednostronna wartość p jest mniejsza niż 0,05. W takim przypadku górna granica dwustronnego 95% przedziału ufności będzie mniejsza niż 3%.

   Jeżeli analiza non-inferiority spełniła kryterium akceptacji, zostanie przeprowadzona analiza wyższości. Przewaga statystyczna jest osiągana, gdy górna granica dwustronnego 95% przedziału ufności różnicy ryzyka jest mniejsza niż 0%. Błąd typu I w tej analizie jest chroniony przez analizę non-inferiority i żadna korekta alfa nie byłaby odpowiednia

   Analizy podgrup zostaną przeprowadzone według pierwszorzędowego punktu końcowego sklasyfikowanego według rodzaju AMI (STEMI vs NSTEMI), Analizy podgrup zostaną przeprowadzone według pierwszorzędowego punktu końcowego sklasyfikowanego według rodzaju AMI (STEMI vs NTEMI), płci, wieku (>=75 vs <75) ), cukrzyca, LVEF (>=40% vs <40%), eGFR (>=60 vs <60), rodzaj wszczepionych stentów (stenty Xience vs Resolute vs Synergy), ryzyko krwawienia według kryteriów ARC (wysokie vs niskie ryzyko krwawienia), utrata funkcji CYP2C19, status nosicielstwa (nosiciel vs osoba niebędąca nosicielem).

   Podstawową populacją do analizy dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych będzie populacja zgodna z zamiarem leczenia (ITT). Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego zostanie również przeprowadzona na populacji zgodnej z protokołem (PP) jako kolejna analiza.

   Analiza pierwszorzędowych punktów końcowych uwarstwiona przez instytucje jako analiza wrażliwości. Warstwy zostaną podzielone przez naliczoną liczbę instytucji w oparciu o kwartyle.

   Wdrożyć walidację równoważności w oparciu o granicę tolerancji po zebraniu skumulowanego wskaźnika występowania MACCE (zgon z przyczyn CV, zawał mięśnia sercowego, udar) + BARC krwawienia (typu 2, 3 lub 5) po 1M-1Y PCI i sprawdzeniu 95% przedziału ufności [występowania tikagreloru] częstość występowania – częstość występowania klopidogrelu]. Jeśli górna wartość 95% przedziału ufności jest mniejsza niż 3% granicy tolerancji, klopidogrel jest postrzegany jako nie gorszy od trikagreloru. Przedstaw metodę granic skumulowanych, krzywą Kaplana-Meiera i przeprowadź test log-rank, aby sprawdzić różnicę między dwiema grupami.

2. Główne drugorzędowe analizy punktów końcowych

Drugorzędowe punkty końcowe będą składać się z dwóch rodzin. Pierwsza rodzina składa się ze złożonego punktu końcowego MACCE (zgon CV, zawał mięśnia sercowego, udar) plus krwawienie BARC (typ 2, 3 lub 5). Druga rodzina będzie składać się z krwawień MACCE plus BARC (typ 3 lub 5), MACCE i krwawień BARC (typ 2, 3 lub 5). Punkty końcowe z drugiej rodziny będą testowane hierarchicznie, utrzymując w ten sposób badany poziom alfa. Te drugorzędowe punkty końcowe będą badane tylko wtedy, gdy zarówno główny złożony punkt końcowy, jak i krwawienie BARC są istotne w analizie równoważności i analizie wyższości. Złożony punkt końcowy MACCE plus krwawienie BARC (typu 3 lub 5) zostanie przetestowany jako pierwszy i tylko wtedy, gdy jest to istotne, później zostanie przetestowany złożony punkt końcowy tylko MACCE. Krwawienie BARC (typu 2, 3 lub 5) będzie badane tylko wtedy, gdy oba powyższe punkty końcowe zostaną ocenione jako istotne.

10. Analiza populacji

1. Populacja z zamiarem leczenia (ITT).

   Populację ITT definiuje się jako wszystkich pacjentów zrandomizowanych w 1 miesiąc po AMI, niezależnie od spełniania przez nich kryteriów włączenia, niezależnie od leczenia, które faktycznie otrzymali, oraz niezależnie od późniejszego wycofania się z leczenia lub odstępstwa od protokołu19. Tylko niektóre szczególne przyczyny, które mogą spowodować wykluczenie pacjenta z populacji ITT:

   W ogóle nie zastosowano żadnego leczenia Brak dostępnych danych po randomizacji

2. Populacja według protokołu (PP).

   Populacja PP jest podgrupą populacji ITT składającą się ze wszystkich pacjentów, którzy otrzymują i kontynuują leczenie w ciągu 12 miesięcy po PCI19. Niektóre szczególne przyczyny, które mogą powodować wykluczenie pacjenta z populacji PP:

   Naruszenie kryteriów włączenia i wykluczenia Wycofanie zgody Jednoczesne leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (antagoniści witaminy K lub nowe doustne leki przeciwzakrzepowe, takie jak dabigatran, rywaroksaban, apiksaban lub edoksaban) w okresie badania Słabe przestrzeganie zaleceń — konwersja z tikagreloru + aspiryny do klopidogrelu + aspiryny podczas procedury RCT i odwrotnie

   • Odstawienie leków testowych lub kontrolnych na 7 dni lub dłużej
3. * W przypadku cofnięcia zgody, jednoczesnego leczenia doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi oraz braku przestrzegania zaleceń ich dane będą wykorzystywane do analiz statystycznych do czasu wystąpienia takich zdarzeń.

11. Ostateczny numer wpisu

Wstępnie planowana liczba zapisanych pacjentów wynosiła 2590, jednak rzeczywista liczba zarejestrowanych pacjentów była większa i wyniosła 2697. Randomizacja obecnego badania została przeprowadzona przy użyciu interaktywnego internetowego systemu odpowiedzi, a pacjenci zostali zapisani w 32 instytucjach w sposób konkurencyjny. Pomimo konkurencyjnej rejestracji między uczestniczącymi instytucjami, losowy system nie miał blokady, co skutkowało rejestracją o 107 pacjentów więcej niż początkowo planowano. Kiedy DSMB dokładnie monitorowało status dodatkowo zarejestrowanych pacjentów, jej członkowie zgodzili się, że nie ma dla nich żadnych problemów z bezpieczeństwem i uzyskali zgodę IRB na wykorzystanie danych dodatkowo zarejestrowanych pacjentów do analiz statystycznych.