Тикагрелор в сравнении с клопидогрелом у стабилизированных пациентов с острым инфарктом миокарда: TALOS-AMI

1. Дизайн исследования Проспективное, многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование
2. Цель исследования. Изучить эффективность и безопасность перехода с тикагрелора на клопидогрел у стабилизированных пациентов с ОИМ без нежелательных явлений в течение первого месяца после индексного ЧКВ.
3. Исследуемый препарат Тестируемый препарат: Клопидогрел Контрольный препарат: Тикагрелор
4. Исследование Заболевание Острый инфаркт миокарда: ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST) и ИМ без подъема сегмента ST (NSTEMI)
5. Исследуемая популяция 2590 человек (потери для последующего наблюдения: 10 %) - Тестовая группа: 1295 - Контрольная группа: 1295

6. РАСЧЕТ ОБЪЕМА ВЫБОРКИ

   Настоящее исследование предназначено для демонстрации не меньшей эффективности в группе лечения аспирином плюс клопидогрел по сравнению с контрольной группой аспирина плюс тикагрелор. Размер выборки основан на комбинированной частоте возникновения ишемических событий и кровотечений в период от 1 до 12 месяцев после ОИМ. По данным исследователей PLATO, частота событий первичной конечной точки эффективности, включая сердечно-сосудистую смерть, ИМ или инсульт, составила 5,28% в группе тикагрелора и 6,60% в группе клопидогрела в период от 1 до 12 месяцев после исходного события1. Не было опубликовано данных о частоте кровотечений, связанных с тикагрелором, в период от 1 до 12 месяцев после ОИМ, особенно о частоте кровотечений по шкале BARC на момент разработки настоящего исследования. Таким образом, мы приняли частоту событий кровотечения BARC 2, 3 или 5 из частоты событий большого или малого кровотечения PLATO, связанного с неаортокоронарным шунтированием (CABG), потому что содержание кровотечения BARC 2, 3 или 5 концептуально довольно аналогично большому или малому кровотечению PLATO, не связанному с АКШ. Что касается предположения о частоте кровотечений в период от 1 до 12 месяцев после индексного ЧКВ, мы рассчитали ожидаемую частоту кровотечений с использованием пропорционального уравнения в предположении, что отношение частоты больших кровотечений, не связанных с АКШ, в первые 30 дней к таковое через 30 дней, а отношение больших или малых кровотечений, не связанных с АКШ, в первые 30 дней к таковому через 30 дней может быть одинаковым. Таким образом, для частоты событий BARC 2, 3 или 5 кровотечений, связанных с тикагрелором в период от 1 до 12 месяцев после ОИМ, частота событий была принята на основе частоты событий больших или малых кровотечений PLATO, не связанных с АКШ, в течение года лечения тикагрелором. терапией (8,7%) и большими кровотечениями, не связанными с АКШ, в первые 30 дней (2,47%) и через 30 дней (2,17%) в исследовании PLATO. Для частоты событий BARC 2, 3 или 5 кровотечений, связанных с клопидогрелом в период от 1 до 12 месяцев после ОИМ, частота событий была принята на основе частоты событий больших или малых кровотечений PLATO, не связанных с АКШ, в течение года терапии клопидогрелом. 7,0%) и большие кровотечения, не связанные с АКШ, в первые 30 дней (2,21%) и через 30 дней (1,65%) в группе клопидогрела в исследовании PLATO7. После применения пропорционального уравнения мы подсчитали, что кровотечения BARC 2, 3 или 5 будут составлять 4,07% в группе тикагрелора и 2,99% в группе клопидогрела. Таким образом, ожидаемая частота событий первичной конечной точки от 1 до 12 месяцев после индексного ЧКВ составила 9,35% (ишемическое событие 5,28% + кровотечение 4,07%) в группе тикагрелора и 9,59% (ишемическое событие 6,6% + кровотечение). событие 2,99%) в группе клопидогреля. Мы выбрали границу не меньшей эффективности в соответствии с клинической оценкой и другими соответствующими исследованиями с планом не меньшей эффективности для настоящего дизайна исследования. Граница не меньшей эффективности двух современных исследований антитромбоцитарной терапии после ЧКВ, которые были доступны до того времени, была эквивалентна 40% увеличению ожидаемой частоты событий16,17. Руководящий комитет решил, что предел не меньшей эффективности в нашем исследовании должен быть меньше, чем 40%-ное увеличение по сравнению с ожидаемой частотой событий в контрольной группе. После рассмотрения клинически приемлемой значимости и возможности включения в исследование мы, наконец, выбрали предел не меньшей эффективности в 3,0%, что было эквивалентно увеличению ожидаемой частоты событий на 32%. Расчеты размера выборки (PASS 13; NCSS, LLC, Кейсвилл, Юта, США) первоначально выполнялись на основе одностороннего α, равного 0,025, и мощности 80%. Для достижения этих целей требовалось в общей сложности 2230 пациентов. С учетом того, что последующее наблюдение составляет 10%, в каждой группе должно быть не менее 1644 пациентов, а в общей сложности 3288 пациентов. Однако, пока исследование активно проводилось, государственная политика в отношении исследований, инициированных исследователями (ITT), изменилась: было решено не разрешать национальному медицинскому страхованию взимать плату за медицинское обслуживание пациентов, участвующих в ITT. Вскоре после этого правительство было вынуждено разрешить применение национального медицинского страхования к ITT при условии, что исследователи должны получить разрешение на свои исследования от главы Службы обзора и оценки медицинского страхования. Однако во время этой суматохи готовность исследователей регистрировать пациентов была скомпрометирована, и они не могли регистрировать пациентов, как планировалось, в течение периода. Таким образом, руководящий комитет провел экстренное совещание с участием членов совета по мониторингу данных и безопасности (DSMB) и независимых статистиков и решил пересчитать размер выборки для своевременного завершения исследования. При пересчете размера выборки мы приняли одностороннее значение α, равное 0,05 вместо 0,025. Согласно заявлению CONSORT о не меньшей эффективности и эквивалентности в исследованиях18, одностороннее значение α, равное 0,05, было приемлемым для клинических исследований не меньшей эффективности. Более того, в крупномасштабном испытании TROPICAL-ACS (тестирование реакции на ингибирование тромбоцитов при хроническом антитромбоцитарном лечении ОКС) (одно из известных испытаний препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, подобных испытанию TALOS-AMI) исследователи приняли одностороннее значение α, равное 0,05. для расчета размера выборки4. Кроме того, из 110 исследований не меньшей эффективности, опубликованных в JAMA, The Lancet или New England Journal of Medicine с 1990 по 2016 год, односторонний α составил 0,05 в 66 исследованиях19. Основываясь на этих внешних суровых условиях и обзоре расчета размера выборки в предыдущих крупномасштабных рандомизированных исследованиях, опубликованных в авторитетных журналах, мы пересчитали размер выборки, используя одностороннее значение α, равное 0,05, мощность 80% и последующая скорость потери 10%. Таким образом, размер выборки был уменьшен с 3288 до 2590 (по 1295 пациентов в каждой группе).

7. Дизайн исследования

1) Срок проверки

Провести скрининг пациентов с ОИМ на основании критериев включения/исключения, которые (1) получали лечение тикагрелором + аспирином в течение не менее 30±7 дней после индексного ЧКВ, (2) получили полное объяснение деталей исследования, (3) информированное согласие. Рандомизировать подходящих субъектов в течение 30±7 дней после ОИМ, перенесших ЧКВ с использованием СЛП нового поколения и получающих аспирин и тикагрелор, на лечебную и контрольную группы в соотношении 1:1.

2) период лечения

Зарегистрированные пациенты получают лечение клопидогрелом 75 мг + аспирин 100 мг (группа лечения) или тикагрелор 90 мг два раза в день + аспирин 100 мг (контрольная группа) в течение 11 месяцев (после ОИМ от 1 до 12 месяцев) и оценивают безопасность и эффективность путем проведения физического осмотра, проверки жизненно важных функций. знак и сбор данных о нежелательных явлениях во время визитов после ЧКВ через 3, 6 и 12 месяцев.

Лабораторные и визуализирующие тесты, которые проводятся в соответствии с медицинским заключением каждого исследователя в течение периода исследования, собираются путем изучения медицинских записей или EMR.

8. Рандомизация

1. Назначение субъекта и рандомизация

   Рандомизация будет проводиться для обеспечения научной достоверности клинического теста. Это максимизирует сопоставимость тестовой и контрольной групп и устранит субъективность исследователей при назначении групп испытуемых. Перед ЧКВ пациентам, ранее не получавшим лечения, вводят ударную дозу аспирина 250–325 мг, и все пациенты получают ударную дозу тикагрелора 180 мг. Лекарство для выписки состоит из аспирина 100 мг один раз и тикагрелора 90 мг два раза в день. Все пациенты получают лечение аспирином плюс тикагрелор в течение 1 месяца после индексного ЧКВ (период скрининга). Через 30 ± 7 дней после индексного ЧКВ подходящие пациенты были рандомизированы либо в группу 1) аспирин 100 мг плюс клопидогрель 75 мг ежедневно (группа лечения), либо 2) аспирин 100 мг плюс тикагрелор 90 мг два раза в день (контрольная группа) в соотношении 1:1. . Рандомизация будет происходить централизованно. Для рандомизации пациента исследовательский центр вводит субъекта в назначенную электронную систему и получает назначение лечения (клопидогрел + аспирин или тикагрелор + аспирин) в соотношении 1:1. При посещении через 1 месяц после ОИМ подходящие субъекты были распределены в каждую группу лечения после доступа к интерактивной веб-системе ответов (IWRS, Medical Excellence Inc., Сеул, Корея) исследователем или уполномоченным лицом. Последовательность рандомизации была создана независимым статистиком с использованием статистического программного обеспечения SAS 9.3 (SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина, США) и была стратифицирована по исследовательскому центру и типу ОИМ (ИМпST или NSTEMI) с распределением 1:1 с использованием скрытого случайного блока. размер.

2. Дозировка и метод Испытание (клопидогрел): 75 мг перорально, один раз в день. Контроль (тикагрелор): 1 таблетка (90 мг) перорально, два раза в день.
3. Протокол перехода с тикагрелора на клопидогрел В контрольной группе при переходе с тикагрелора на клопидогрел пациенты принимают клопидогрел в дозе 75 мг без нагрузочной дозы во время следующей запланированной дозы после последней дозы тикагрелора (например, через ≈12 часов после последней дозы). дозы тикагрелора). Руководящий комитет решил эту стратегию переключения без нагрузочной дозы, основываясь на концепции, что наша исследуемая популяция будет находиться в стабильном состоянии на момент рандомизации (через 30 дней после индексного ЧКВ). Совет по безопасности и мониторингу данных (DSMB) одобрил эту стратегию переключения при условии, что первые 100 пациентов, включенных в группу лечения, должны ежедневно контролироваться в течение первых 7 дней на предмет возникновения нежелательных клинических явлений посредством телефонных интервью. После этого DSMB рассмотрел клинические данные первых 100 пациентов в группе лечения и рекомендовал продолжение исследования в соответствии с исходным протоколом. После рандомизации пациенты продолжали принимать одно и то же лекарство в течение 11 месяцев в соответствии с распределением по группам (период лечения, рис. 1). Пациентов оценивают через 3 (2 месяца после рандомизации), 6 (5 месяцев после рандомизации) и 12 (11 месяцев после рандомизации) месяцев после индексного ЧКВ и контролируют возникновение клинических событий.

9. Статистический анализ

1. Анализ переменных теста эффективности

1. Анализ первичной конечной точки Тест эффективности Тест не меньшей эффективности между 1 и 12 месяцами после ОИМ будет основываться на оценках Каплана-Мейера. Двусторонний доверительный интервал 95% будет рассчитан для разницы частоты событий (клопидогрел + аспирин) и частоты событий (тикагрелор + аспирин). Группу клопидогрела оценивают как не уступающую группе тикагрелора, если верхний доверительный интервал меньше предварительно установленного предела не меньшей эффективности, равного 3% (абсолютная разница рисков).

   Гипотеза теста не меньшей эффективности будет основываться на различии пропорций. Пусть rT обозначает истинную пропорцию событий в группе тестирования (клопидогрел + аспирин) между 1 и 12 месяцами, а rC обозначает истинную долю событий в контрольной группе (тикагрелор + аспирин) между 1 и 12 месяцами. Гипотезы: H0: rT - rC≥Δ HA: rT - rC<Δ Δ представляет собой предел не меньшей эффективности и принимается равным 0,03. Тест будет выполнен как односторонний тест при альфа = 0,05.

   Нулевая гипотеза должна быть отклонена при альфа = 0,05, если одностороннее значение p меньше 0,05. Когда это происходит, верхний предел двустороннего 95% доверительного интервала будет меньше 3%.

   Если анализ не меньшей эффективности соответствует критерию приемлемости, будет проведен анализ превосходства. Статистическое превосходство достигается, когда верхний предел двустороннего 95% доверительного интервала разницы рисков составляет менее 0%. Ошибка типа I для этого анализа защищена анализом не меньшей эффективности, и корректировка альфа-канала не подходит.

   Анализы подгрупп будут выполняться по первичной конечной точке, классифицированной по типу ОИМ (ИМпST или ИМбпST). Анализы подгрупп будут выполняться по первичной конечной точке, классифицированной по типу ОИМ (ИМпST или ИМпST), полу, возрасту (>=75 или <75). ), диабет, ФВ ЛЖ (>=40% vs <40%), рСКФ (>=60 vs <60), тип имплантированных стентов (стенты Xience vs Resolute vs Synergy), риск кровотечения по критериям ARC (высокий vs низкий риск кровотечения), статус носителя с потерей функции CYP2C19 (носитель или неноситель).

   Первичной популяцией для анализа первичных и вторичных конечных точек будет популяция с намерением лечить (ITT). Анализ первичной конечной точки также будет выполняться для популяции по протоколу (PP) в качестве последующего анализа.

   Анализ первичной конечной точки, стратифицированный учреждениями как анализ чувствительности. Страты будут разделены по накопительному номеру учреждения на основе квартилей.

   Внедрить валидацию не меньшей эффективности на основе предела толерантности после сбора кумулятивной частоты встречаемости MACCE (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, ИМ, инсульт) + кровотечение BARC (тип 2, 3 или 5) после 1M-1Y ЧКВ и проверки 95% доверительного интервала [появления тикагрелора rate - Частота встречаемости клопидогрела]. Если верхнее значение 95% доверительного интервала составляет менее 3% от предела переносимости не меньшей эффективности, клопидогрел считается не менее эффективным, чем трикагрелор. Представьте метод кумулятивного предела, кривую Каплана-Мейера и проведите критерий логарифмического ранга, чтобы проверить разницу между двумя группами.

2. Анализ основных вторичных конечных точек

Вторичные конечные точки будут состоять из двух семейств. Первое семейство состоит из комбинированной конечной точки MACCE (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, ИМ, инсульт) плюс кровотечение по BARC (тип 2, 3 или 5). Второе семейство будет состоять из кровотечений MACCE плюс BARC (тип 3 или 5), кровотечений MACCE и BARC (тип 2, 3 или 5). Конечные точки из второго семейства будут тестироваться иерархически, тем самым поддерживая альфа-уровень исследования. Эти вторичные конечные точки будут тестироваться только в том случае, если и первичная комбинированная конечная точка, и кровотечение по шкале BARC являются значимыми при анализе не меньшей эффективности и анализе превосходства. Комбинированная конечная точка MACCE плюс кровотечение BARC (тип 3 или 5) будет тестироваться в первую очередь, и только если это значимо, после этого будет тестироваться только комбинированная конечная точка MACCE. Кровотечение по шкале BARC (тип 2, 3 или 5) будет тестироваться только в том случае, если обе вышеуказанные конечные точки будут значимыми.

10. Анализ населения

1. Намерение лечить (ITT) население

   Популяция ITT определяется как все рандомизированные пациенты через 1 месяц после ОИМ, независимо от их приверженности критериям включения, независимо от лечения, которое они фактически получали, и независимо от последующего отказа от лечения или отклонения от протокола19. Только некоторые конкретные причины, которые могут привести к исключению пациента из ITT-популяции:

   Никакого лечения не применялось. Данные после рандомизации отсутствуют.

2. Население по протоколу (PP)

   Популяция PP представляет собой подмножество популяции ITT, состоящее из всех пациентов, которые получают и продолжают лечение в течение 12 месяцев после ЧКВ19. Некоторые конкретные причины, которые могут привести к исключению пациента из популяции PP:

   Нарушение критериев включения, включая критерии включения и исключения. Отзыв согласия. Сопутствующее лечение пероральными антикоагулянтами (антагонистами витамина К или новыми пероральными антикоагулянтами, такими как дабигатран, ривароксабан, апиксабан или эдоксабан) в течение периода исследования. на клопидогрел + аспирин во время процедуры РКИ и наоборот

   • Прекращение приема тестовых или контрольных препаратов на 7 дней и более
3. * В случаях отзыва согласия, сопутствующего лечения пероральными антикоагулянтами и несоблюдения режима лечения их данные будут использоваться для статистического анализа до тех пор, пока такие события не произойдут.

11. Окончательный регистрационный номер

Первоначально запланированное количество зарегистрированных пациентов составляло 2590, однако фактическое количество зарегистрированных пациентов было больше, чем это, которое составляло 2697 человек. Рандомизация текущего испытания была проведена с использованием интерактивной веб-системы ответов, и пациенты были зачислены на конкурсной основе в 32 учреждения. Несмотря на конкурсную регистрацию среди участвующих учреждений, система случайного отбора не имела блокировки, в результате чего было зарегистрировано на 107 пациентов больше, чем планировалось изначально. Когда DSMB внимательно следил за состоянием дополнительно зарегистрированных пациентов, его члены согласились, что для них нет проблем с безопасностью, и получили разрешение IRB на использование данных дополнительно зарегистрированных пациентов для статистического анализа.