TicAgrelor versus CLOpidogrel en pacientes estabilizados con infarto agudo de miocardio: TALOS-AMI

1. Diseño del estudio Ensayo prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y abierto
2. Objetivo del estudio Investigar la eficacia y seguridad del cambio de ticagrelor a clopidogrel en pacientes estabilizados con IAM sin eventos adversos durante el primer mes después de una ICP índice
3. Fármaco del estudio Fármaco de prueba: Clopidogrel Fármaco de control: Ticagrelor
4. Estudio Enfermedad Infarto agudo de miocardio: IM con elevación del segmento ST (IAMCEST) e IM sin elevación del segmento ST (NSTEMI)
5. Población de estudio 2590 (pérdida de seguimiento: 10 %) -Grupo de prueba: 1295 -Grupo de control: 1295

6. CÁLCULOS DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA

   El presente estudio está diseñado para demostrar la no inferioridad del grupo de tratamiento con aspirina más clopidogrel frente al grupo control con aspirina más ticagrelor. El tamaño de la muestra se basa en la tasa de ocurrencia combinada de eventos isquémicos y hemorrágicos entre 1 y 12 meses después del IAM. Según los investigadores de PLATO, la tasa de eventos del criterio principal de valoración de la eficacia, incluida la muerte CV, el infarto de miocardio o el accidente cerebrovascular, fue del 5,28 % en el grupo de ticagrelor y del 6,60 % en el grupo de clopidogrel entre 1 y 12 meses después del evento índice1. No se informaron datos sobre la tasa de eventos hemorrágicos asociados con ticagrelor de 1 a 12 meses después del IAM, especialmente la tasa de hemorragia BARC en el momento del diseño del presente estudio. Por lo tanto, asumimos la tasa de eventos de hemorragia BARC 2, 3 o 5 a partir de las tasas de eventos de hemorragia mayor o menor PLATO no relacionada con el injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) porque el contenido de hemorragia BARC 2, 3 o 5 era conceptualmente bastante similar al sangrado PLATO mayor o menor no relacionado con CABG. Con respecto a la suposición de la tasa de sangrado de 1 a 12 meses después de la ICP índice, calculamos la tasa de sangrado esperada usando una ecuación proporcional bajo el supuesto de que la tasa de ocurrencia de hemorragia mayor no relacionada con CABG de los primeros 30 días a la de después de 30 días y la proporción de hemorragia mayor o menor no relacionada con CABG de los primeros 30 días a la de después de 30 días podría ser igual. Por lo tanto, para la tasa de eventos de hemorragia BARC 2, 3 o 5 asociada con ticagrelor de 1 a 12 meses después del IAM, la tasa de eventos se asumió a partir de las tasas de eventos de hemorragia mayor o menor PLATO no relacionada con CABG durante un año de ticagrelor. terapia (8,7 %) y hemorragia mayor no relacionada con CABG de los primeros 30 días (2,47 %) y después de 30 días (2,17 %) en el ensayo PLATO. Para la tasa de eventos de hemorragia BARC 2, 3 o 5 asociada con clopidogrel de 1 a 12 meses después del IAM, la tasa de eventos se asumió a partir de las tasas de eventos de hemorragia mayor o menor PLATO no relacionada con CABG durante un año de tratamiento con clopidogrel ( 7,0%) y hemorragia mayor no relacionada con CABG de los primeros 30 días (2,21%) y después de 30 días (1,65%) en el grupo de clopidogrel del ensayo PLATO7. Tras aplicar una ecuación proporcional, estimamos que el sangrado BARC 2, 3 o 5 sería del 4,07% en el grupo de ticagrelor y del 2,99% en el grupo de clopidogrel. Así, la tasa esperada de eventos del criterio principal de valoración de 1 a 12 meses después de la ICP índice fue del 9,35 % (evento isquémico del 5,28 % + evento hemorrágico del 4,07 %) en el grupo de ticagrelor y del 9,59 % (evento isquémico del 6,6 % + evento hemorrágico evento del 2,99%) en el grupo de clopidogrel. Elegimos el margen de no inferioridad de acuerdo con el juicio clínico y otros estudios relevantes con un diseño de no inferioridad para el presente diseño de estudio. El margen de no inferioridad de dos ensayos contemporáneos de tratamiento antiagregante después de la ICP que estaban disponibles hasta ese momento equivalía a un aumento del 40% en la tasa de eventos esperada16,17. El comité directivo decidió que el margen de no inferioridad en nuestro estudio debería ser inferior al 40 % de aumento en comparación con la tasa de eventos esperada del grupo de control. Después de considerar la relevancia clínicamente aceptable y la viabilidad del reclutamiento del estudio, finalmente seleccionamos el margen de no inferioridad del 3,0 %, que equivalía a un aumento del 32 % en la tasa de eventos esperada. Los cálculos del tamaño de la muestra (PASS 13; NCSS, LLC, Kaysville, UT, EE. UU.) se realizaron inicialmente sobre la base de un α unilateral de 0,025 y una potencia del 80 %. Para lograr estos objetivos, se necesitó un total de 2.230 pacientes. Después de considerar una tasa de pérdida de seguimiento del 10%, debería haber al menos 1.644 por grupo y un total de 3.288 pacientes. Sin embargo, mientras el estudio estaba en curso, la política del gobierno sobre los ensayos iniciados por investigadores (ITT) cambió: se decidió no permitir que el seguro médico nacional cobrara los costos de atención médica de los pacientes participantes en los ITT. Poco después, el gobierno se vio obligado a permitir la aplicación del seguro nacional de salud a los ITT con la condición de que los investigadores obtuvieran la aprobación de sus estudios por parte del jefe del servicio de Evaluación y Revisión de Seguros de Salud. Sin embargo, durante esta agitación, la voluntad de los investigadores de registrar pacientes se vio comprometida y no pudieron registrar pacientes como estaba previsto dentro del período. Por lo tanto, el comité directivo celebró una reunión de emergencia con miembros de la junta de monitoreo de datos y seguridad (DSMB) y estadísticos independientes y decidió volver a calcular el tamaño de la muestra para completar el ensayo a tiempo. Al volver a calcular el tamaño de la muestra, adoptamos un α unilateral de 0,05 en lugar de 0,025. De acuerdo con la declaración CONSORT de no inferioridad y equivalencia en los ensayos18, un α unilateral de 0,05 fue aceptable para los ensayos clínicos de no inferioridad. Además, en el ensayo a gran escala TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition Chronic Antiplatelet Treatment for ACS) (uno de los famosos ensayos de fármacos CV similares al ensayo TALOS-AMI), los investigadores adoptaron un α unilateral de 0,05 para el cálculo del tamaño de la muestra4. Además, de 110 ensayos de no inferioridad CV publicados en JAMA, The Lancet o New England Journal of Medicine desde 1990 hasta 2016, un α unilateral fue de 0,05 en 66 ensayos19. Con base en este entorno externo hostil y una revisión del cálculo del tamaño de la muestra en ensayos aleatorios a gran escala anteriores publicados en revistas de alto impacto, volvimos a calcular el tamaño de la muestra utilizando un α unilateral de 0,05, una potencia del 80 % y un tasa de pérdida de seguimiento del 10%. Así, el tamaño de la muestra se redujo de 3.288 a 2.590 (1.295 pacientes en cada grupo)

7. Diseño del estudio

1) Período de selección

Realizar la detección de pacientes con IAM en función de los criterios de inclusión/exclusión que (1) hayan sido tratados con ticagrelor+aspirina durante al menos 30±7 días después de una PCI índice, (2) hayan recibido una explicación completa de los detalles del estudio, (3) hayan recibido consentimiento informado Aleatorizar a los sujetos elegibles dentro de los 30 ± 7 días posteriores al IAM sometidos a PCI con DES de última generación y que recibieron aspirina y ticagrelor a los grupos de tratamiento y control en una proporción de 1:1.

2) Período de tratamiento

Los pacientes inscritos reciben 75 mg de clopidogrel + 100 mg de aspirina (grupo de tratamiento) o 90 mg de ticagrelor dos veces al día + 100 mg de aspirina (grupo de control) durante 11 meses (después del IAM de 1 mes a 12 meses) y se evalúa la seguridad y la eficacia mediante la realización de un examen físico, control vital firmar y recolectar eventos adversos en visitas post-PCI 3M, 6M, 12M.

Las pruebas de laboratorio y de imagen, que se realizan según el criterio médico de cada investigador durante el período de estudio, se recogen mediante revisión de historias clínicas o EMR.

8. Aleatorización

1. Asignación de sujetos y aleatorización

   La aleatorización se realizará para garantizar la validez científica de la prueba clínica. Esto maximizará la comparabilidad del grupo de prueba y control y eliminará la subjetividad de los investigadores en la asignación de grupos de sujetos. Antes de la PCI, se administra una dosis de carga de aspirina de 250-325 mg a los pacientes que no han recibido tratamiento previo y todos los pacientes reciben una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor. La medicación de alta consiste en aspirina 100 mg una vez y ticagrelor 90 mg dos veces al día. Todos los pacientes reciben tratamiento con aspirina más ticagrelor durante 1 mes después de la ICP índice (período de selección). A los 30 ± 7 días después de la PCI índice, los pacientes elegibles se asignaron aleatoriamente a 1) 100 mg de aspirina más 75 mg de clopidogrel al día (grupo de tratamiento) o 2) 100 mg de aspirina más 90 mg de ticagrelor dos veces al día (grupo de control) en una proporción de 1:1 . La aleatorización ocurrirá centralmente. Para aleatorizar a un paciente, el sitio de investigación ingresará al sujeto en el sistema electrónico designado y obtendrá la asignación de tratamiento (clopidogrel + aspirina o ticagrelor + aspirina) en una proporción de 1:1. En la visita de 1 mes después del IAM, los sujetos elegibles fueron asignados a cada grupo de tratamiento luego de que el investigador o la persona designada accedieran al sistema de respuesta interactivo basado en la web (IWRS, Medical Excellence Inc., Seúl, Corea). La secuencia de aleatorización fue creada por un estadístico independiente utilizando el software estadístico SAS 9.3 (SAS Institute Inc. Cary, NC, EE. UU.) y se estratificó por centro de estudio y tipo de IAM (STEMI o NSTEMI) y con una asignación 1:1 utilizando bloques aleatorios ocultos tamaño.

2. Dosis y Método Prueba (Clopidogrel): 75 mg vía oral, una vez al día Control (Ticagrelor): 1 comprimido (90 mg) vía oral, dos veces al día
3. Protocolo de cambio (ticagrelor a clopidogrel) En el grupo de tratamiento de control, cuando se cambia de ticagrelor a clopidogrel, los pacientes toman 75 mg de clopidogrel sin dosis de carga en el momento de la siguiente dosis programada después de la dosis final de ticagrelor (p. ej., ≈12 horas desde la última dosis). dosis de ticagrelor). El comité directivo decidió esta estrategia de cambio sin dosis de carga basándose en el concepto de que nuestra población de estudio tendría un estado estable en el momento de la aleatorización (30 días después de la PCI índice). La junta de monitoreo y seguridad de datos (DSMB, por sus siglas en inglés) aprobó esta estrategia de cambio con la condición de que los primeros 100 pacientes inscritos en el grupo de tratamiento deben ser monitoreados diariamente durante los primeros 7 días para detectar eventos clínicos adversos mediante entrevistas telefónicas. Posteriormente, DSMB revisó los datos clínicos de los 100 pacientes iniciales en el grupo de tratamiento y recomendó la continuación del estudio de acuerdo con el protocolo original. Después de la aleatorización, los pacientes continúan con la misma medicación durante 11 meses según la asignación de su grupo (período de tratamiento, Figura 1). Los pacientes son evaluados a los 3 (2 meses después de la aleatorización), 6 (5 meses después de la aleatorización) y 12 (11 meses después de la aleatorización) meses después de la PCI índice y monitoreados para detectar eventos clínicos.

9. Análisis estadístico

1. Análisis de variables de prueba de eficacia

1. Análisis de la variable principal Prueba de eficacia La prueba de no inferioridad entre 1 y 12 meses después del IAM se basará en las estimaciones de Kaplan-Meier. Se calculará un intervalo de confianza bilateral del 95 % para la diferencia tasa de eventos (clopidogrel + aspirina) - tasa de eventos (ticagrelor + aspirina). El grupo de clopidogrel se considerará no inferior al de ticagrelor si el límite de confianza superior es inferior al margen de no inferioridad predeterminado del 3 % (diferencia de riesgo absoluto).

   La hipótesis de la prueba de no inferioridad se basará en la diferencia de proporciones. Sea rT la verdadera proporción de eventos en el brazo de prueba (clopidogrel + aspirina) entre 1 y 12 meses, y rC la verdadera proporción de eventos en el brazo de control (ticagrelor + aspirina) entre 1 y 12 meses. Las hipótesis son H0: rT - rC≥Δ HA: rT - rC<Δ ElΔ es el margen de no inferioridad, y se toma igual a 0,03. La prueba se realizará como una prueba unilateral con alfa = 0,05.

   La hipótesis nula se rechazará en alfa = 0,05 si el valor de p unilateral es inferior a 0,05. Cuando esto ocurre, el límite superior del intervalo de confianza bilateral del 95 % será inferior al 3 %.

   Si el análisis de no inferioridad superó el criterio de aceptación, se realizará un análisis de superioridad. La superioridad estadística se logra cuando el límite superior del intervalo de confianza bilateral del 95 % de la diferencia de riesgo es inferior al 0 %. El error tipo I para este análisis está protegido por el análisis de no inferioridad, y no sería apropiado ningún ajuste alfa

   Los análisis de subgrupos se realizarán según el criterio de valoración principal categorizado por tipo de IAM (STEMI frente a NSTEMI), Los análisis de subgrupos se realizarán según el criterio de valoración principal categorizado por Tipo de IAM (STEMI frente a NTEMI), Sexo, Edad (>=75 frente a <75 ), diabetes, FEVI (>=40% vs <40%), eGFR (>=60 vs <60), tipo de stents implantados (stents Xience vs Resolute vs Synergy), riesgo de sangrado según los criterios ARC (alto vs bajo riesgo de sangrado), estado de portador con pérdida de función de CYP2C19 (portador frente a no portador).

   La población de análisis principal para los criterios de valoración primarios y secundarios será la población por intención de tratar (ITT). El análisis de la variable principal también se realizará en la población por protocolo (PP) como análisis posterior.

   Un análisis de punto final primario estratificado por las instituciones como un análisis de sensibilidad. Los estratos se dividirán por el número de acumulación de la institución en función de los cuartiles.

   Implementar la validación de no inferioridad basada en el límite de tolerancia después de recopilar la tasa de ocurrencia acumulada de MACCE (muerte CV, IM, accidente cerebrovascular) + sangrado BARC (tipo 2, 3 o 5) después de PCI 1M-1Y y verificar el intervalo de confianza del 95% de [aparición de Ticagrelor tasa - tasa de aparición de clopidogrel]. Si el valor superior del intervalo de confianza del 95 % es inferior al 3 % del límite de tolerancia de no inferioridad, Clopidogrel se percibe como no inferior a Tricagrelor. Presente el método de límite acumulativo, la curva de Kaplan-Meier y realice la prueba de rango logarítmico para verificar la diferencia entre dos grupos.

2. Principales análisis de criterios de valoración secundarios

Los criterios de valoración secundarios estarán compuestos por dos familias. La primera familia consta del criterio de valoración compuesto de MACCE (muerte CV, IM, accidente cerebrovascular) más sangrado BARC (tipo 2, 3 o 5). La segunda familia consistirá en hemorragia MACCE más BARC (tipo 3 o 5), hemorragia MACCE y BARC (tipo 2, 3 o 5). Los criterios de valoración de la segunda familia se probarán de forma jerárquica, manteniendo así el nivel alfa del estudio. Estos criterios de valoración secundarios solo se evaluarán si tanto el criterio de valoración principal compuesto como el sangrado BARC son significativos en el análisis de no inferioridad y en el análisis de superioridad. El criterio de valoración compuesto de MACCE más sangrado BARC (tipo 3 o 5) se probará primero y solo si esto es significativo, el criterio de valoración compuesto de MACCE solo se probará después. El sangrado BARC (tipo 2, 3 o 5) se evaluará solo si los dos criterios de valoración anteriores resultan significativos.

10. Población de análisis

1. La población por intención de tratar (ITT)

   La población ITT se define como todos los pacientes aleatorizados 1 mes después del IAM, independientemente de su adherencia a los criterios de ingreso, independientemente del tratamiento que realmente recibieron, e independientemente de la posterior retirada del tratamiento o desviación del protocolo19. Solo algunas razones específicas que podrían causar la exclusión de un paciente de la población ITT:

   No se aplicó ningún tratamiento No hay datos disponibles después de la aleatorización

2. La población por protocolo (PP)

   La población PP es el subconjunto de la población ITT que consiste en todos los pacientes que reciben y mantienen el tratamiento durante 12 meses después de la ICP19. Algunas razones específicas que pueden causar la exclusión de un paciente de la población PP:

   Incumplimiento de los criterios de ingreso, incluidos los criterios de inclusión y exclusión Retiro del consentimiento Tratamiento concomitante con agentes anticoagulantes orales (antagonistas de la vitamina K o nuevos anticoagulantes orales como dabigatrán, rivaroxabán, apixabán o edoxabán) durante el período de estudio Cumplimiento deficiente - Conversión de ticagrelor + aspirina a clopidogrel + aspirina durante el procedimiento RCT y viceversa

   • Interrupción de los medicamentos de prueba o de control durante 7 días o más
3. * En los casos de retiro del consentimiento, tratamiento concomitante de anticoagulantes orales y cumplimiento deficiente, sus datos serán utilizados para análisis estadísticos hasta que tales eventos ocurran.

11. Número de matrícula definitiva

El número de inscripción de pacientes planificado inicialmente era de 2590, sin embargo, el número real de pacientes registrados era mayor que este, que era de 2697. La aleatorización del ensayo actual se realizó mediante un sistema de respuesta interactivo basado en la web y los pacientes se inscribieron de manera competitiva en 32 instituciones. A pesar del registro competitivo entre las instituciones participantes, el sistema aleatorio no tenía bloqueo, lo que resultó en un registro de 107 pacientes más que el número previsto inicialmente. Cuando DSMB supervisó de cerca el estado de los sujetos registrados adicionales, sus miembros acordaron que no había problemas de seguridad para ellos y obtuvieron la aprobación del IRB para usar los datos de pacientes registrados adicionales para los análisis estadísticos.