TicAgrelor versus CLOpidogrel stabiloiduilla potilailla, joilla on akuutti sydäninfarkti: TALOS-AMI

1. Tutkimussuunnitelma Positiivinen, monikeskus, satunnaistettu, avoin tutkimus
2. Tutkimuksen tavoite Tutkia tikagrelorista klopidogreeliin siirtymisen tehokkuutta ja turvallisuutta stabiloiduilla AMI-potilailla, joilla ei ollut haittavaikutuksia ensimmäisen kuukauden aikana indeksi-PCI:n jälkeen
3. Tutkimuslääke Testilääke: Clopidogrel Kontrollilääke: Tikagrelor
4. Tutkimussairaus Akuutti sydäninfarkti: ST-segmentin nousun MI (STEMI) ja ei-ST-segmentin nousun MI (NSTEMI)
5. Tutkimusväestö 2590 (menetys seurantaan: 10 %) -Koeryhmä: 1295 -Vertailuryhmä: 1295

6. NÄYTTEEN KOON LASKELMAT

   Tämä tutkimus on suunniteltu osoittamaan, että aspiriinia ja klopidogreelia saaneella hoitoryhmällä ei ole huonompaa kuin aspiriinia ja tikagreloria saavaa kontrolliryhmää. Otoskoko perustuu iskeemisten ja verenvuototapahtumien yhdistettyyn esiintymistiheyteen 1–12 kuukauden välillä AMI:n jälkeen. PLATO-tutkijoiden mukaan primaarisen tehon päätetapahtuman, mukaan lukien sydän- ja verisuonitautikuolema, sydäninfarkti tai aivohalvaus, esiintymistiheys oli 5,28 % tikagreloria saaneiden ryhmässä ja 6,60 % klopidogreeliryhmässä 1–12 kuukauden kuluttua indeksitapahtumasta1. Ei raportoitu tietoja tikagreloriin liittyvästä verenvuototapahtumista 1–12 kuukauden aikana AMI:n jälkeen, etenkään BARC-vuototapahtumista tämän tutkimuksen ajankohtana. Siksi oletimme BARC 2-, 3- tai 5-verenvuodon tapahtumien esiintymistiheydeksi ei-sepelvaltimoiden ohitusleikkaukseen (CABG) liittyvän suuren tai vähäisen PLATO-verenvuodon tapahtumien määrästä, koska BARC 2-, 3- tai 5-verenvuodon pitoisuus oli käsitteellisesti melkoinen. samanlainen kuin CABG:hen liittymättömän suuren tai vähäisen PLATO-verenvuodon kanssa. Mitä tulee oletukseen verenvuototiheydestä 1–12 kuukautta indeksin PCI:n jälkeen, laskemme odotetun verenvuotonopeuden käyttämällä suhteellista yhtälöä olettaen, että ei-syöttöverenkiertohäiriöiden esiintyvyyssuhde ensimmäisten 30 päivän aikana 30 päivän jälkeen ja 30 ensimmäisen päivän aikana tapahtuneiden muiden kuin CABG:hen liittyvien suurten tai vähäisten vuotojen suhde 30 päivän jälkeen voi olla sama. Siten BARC 2, 3 tai 5 -vuodon tapauksille, jotka liittyivät tikagreloriin 1–12 kuukautta AMI:n jälkeen, tapahtumatiheys oletettiin CABG:hen liittymättömän suuren tai vähäisen PLATO-verenvuodon tapahtumien määrästä tikagrelorivuoden aikana. PLATO-tutkimuksessa ensimmäisten 30 päivän (2,47 %) ja 30 päivän jälkeen (2,17 %) ei-syövän verenvuotoa (8,7 %). Klopidogreeliin liittyvän BARC 2-, 3- tai 5-verenvuodon esiintymistiheydeksi 1–12 kuukautta AMI:n jälkeen tapahtumien esiintymistiheys oletettiin CABG:hen liittymättömän suuren tai vähäisen PLATO-verenvuodon tapausten määrästä klopidogreelihoidon aikana. PLATO-tutkimuksen klopidogreeliryhmässä 7,0 %) ja ei-syöpäsuolen verenvuoto ensimmäisten 30 päivän aikana (2,21 %) ja 30 päivän jälkeen (1,65 %). Suhteellisen yhtälön soveltamisen jälkeen arvioimme, että BARC 2, 3 tai 5 -vuoto olisi 4,07 % tikagreloriryhmässä ja 2,99 % klopidogreeliryhmässä. Näin ollen ensisijaisen päätetapahtuman odotettu tapahtumatiheys 1–12 kuukauden kuluttua indeksin PCI:stä oli 9,35 % (iskeeminen tapahtuma 5,28 % + verenvuoto 4,07 %) tikagreloriryhmässä ja 9,59 % (iskeeminen tapahtuma 6,6 % + verenvuoto) 2,99 %) klopidogreeliryhmässä. Valitsimme non-inferiority-marginaalin kliinisen arvion ja muiden asiaankuuluvien tutkimusten mukaisesti, joissa on ei-inferiority-suunnitelma nykyiselle tutkimussuunnitelmalle. Kahden nykyisen PCI:n jälkeisen verihiutaleiden estohoidon tutkimuksen non-inferiority-marginaali, jotka olivat saatavilla siihen mennessä, vastasi 40 %:n kasvua odotettavissa olevien tapahtumien määrässä16,17. Ohjauskomitea päätti, että tutkimuksemme non-inferiority marginaalin tulisi olla alle 40 %:n lisäys verrattuna kontrolliryhmän odotettuihin tapahtumien määrään. Harkittuamme kliinisesti hyväksyttävää merkitystä ja tutkimukseen värväyksen toteutettavuutta, valitsimme lopulta 3,0 %:n non-inferiority-marginaalin, joka vastasi 32 %:n kasvua odotettavissa olevien tapahtumien määrässä. Otoskokolaskelmat (PASS 13; NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA) suoritettiin alun perin perustuen yksipuoliseen α:aan 0,025 ja tehoon 80 %. Näiden tavoitteiden saavuttamiseksi tarvittiin yhteensä 2 230 potilasta. Kun otetaan huomioon 10 %:n seurannan menetysaste, potilasta tulisi olla vähintään 1 644 ryhmää kohden ja yhteensä 3 288 potilasta. Tutkimuksen ollessa aktiivisesti käynnissä hallituksen politiikka tutkijoiden aloitteesta (ITT) kuitenkin muuttui: kansallisen sairausvakuutuksen päätettiin olla perimättä ITT-tutkimuksiin osallistuvien potilaiden sairaanhoitokustannuksia. Pian tämän jälkeen hallitus joutui sallimaan kansallisen sairausvakuutuksen soveltamisen ITT:iin sillä ehdolla, että tutkijoiden tulee saada tutkimuksiinsa hyväksyntä sairausvakuutuksen arviointi- ja arviointipalvelun johtajalta. Tämän myllerryksen aikana tutkijoiden halukkuus rekisteröidä potilaita oli kuitenkin vaarantunut, eivätkä he pystyneet rekisteröimään potilaita suunnitellusti ajanjakson aikana. Näin ollen ohjauskomitea piti hätäkokouksen data- ja turvallisuusseurantalautakunnan (DSMB) jäsenten ja riippumattomien tilastotieteilijöiden kanssa ja päätti laskea otoskoon uudelleen, jotta kokeilu saadaan päätökseen ajoissa. Laskettaessa otoskokoa otettiin yksipuolinen α 0,05 0,025:n sijaan. CONSORT-lausunnon mukaan ei-inferiority- ja vastaavuustutkimuksissa18 yksipuolinen α 0,05 oli hyväksyttävä ei-inferiority-kliinisissä tutkimuksissa. Lisäksi laajamittaisessa TROPICAL-ACS-tutkimuksessa (Testing Responsiveness to Trombot Inhibition Chronic Anti trombolet Treatment for ACS) (yksi kuuluisista CV-lääkekokeista, joka on samanlainen kuin TALOS-AMI-tutkimus) tutkijat ottivat käyttöön yksipuolisen α:n 0,05. otoskoon laskemista varten4. Lisäksi 110 CV:n non-inferiority-tutkimuksesta, jotka julkaistiin JAMAssa, The Lancetissa tai New England Journal of Medicinessä vuosina 1990–2016, yksipuolinen α oli 0,05 66 tutkimuksessa19. Tämän ulkoisen ankaran ympäristön ja otoskoon laskennan tarkastelun perusteella aikaisemmissa suurissa julkaisuissa julkaistuissa laajamittaisissa satunnaistetuissa tutkimuksissa, laskimme otoskoon uudelleen käyttämällä yksipuolista α:ta 0,05, tehoa 80 % ja seurantamenetysaste 10 %. Näin ollen otoskokoa pienennettiin 3 288:sta 2 590:een (1 295 potilasta kussakin ryhmässä)

7. Opintojen suunnittelu

1) Seulontajakso

Suorittaakseen AMI-potilaiden seulonnan sisällyttämis-/poissulkemiskriteerien perusteella, jotka (1) ovat saaneet tikagreloria+aspiriinia vähintään 30±7 päivän ajan indeksin PCI:n jälkeen, (2) saivat täydellisen selvityksen tutkimuksen yksityiskohdista, (3) annettiin tietoinen suostumus Satunnaistetaan kelvolliset koehenkilöt 30 ± 7 päivän kuluessa AMI:stä, joille on tehty PCI uudemman sukupolven DES:llä ja jotka ovat saaneet aspiriinia ja tikagreloria hoito- ja kontrolliryhmiin suhteessa 1:1.

2) Hoitojakso

Tutkimukseen osallistuneet potilaat saavat klopidogreelia 75 mg + aspiriinia 100 mg (hoitoryhmä) tai tikagreloria 90 mg kahdesti + aspiriinia 100 mg (kontrolliryhmä) 11 kuukauden ajan (AMI:n jälkeinen 1 kk - 12 kuukautta) ja turvallisuutta ja tehoa arvioidaan suorittamalla fyysinen tarkastus, tarkistamalla elintärkeät asiat merkki ja haitallisten tapahtumien kerääminen PCI:n jälkeisillä 3M, 6M, 12M käynnillä.

Laboratorio- ja kuvantamistutkimukset, jotka suoritetaan kunkin tutkijan lääketieteellisen arvion mukaan tutkimusjakson aikana, kerätään tarkastelemalla potilastietoja tai EMR:ää.

8. Satunnaistaminen

1. Aihemäärittely ja satunnaistaminen

   Satunnaistaminen suoritetaan kliinisen testin tieteellisen pätevyyden varmistamiseksi. Tämä maksimoi koe- ja kontrolliryhmän vertailukelpoisuuden ja eliminoi tutkijoiden subjektiivisuuden aineryhmäjakotehtävissä. Ennen PCI-hoitoa potilaille, jotka eivät ole saaneet hoitoa, annetaan 250–325 mg:n kyllästysannos aspiriinia, ja kaikki potilaat saavat 180 mg:n kyllästysannoksen tikagreloria. Poistolääkitys koostuu aspiriinista 100 mg kerran ja tikagrelorista 90 mg kahdesti päivässä. Kaikki potilaat saavat hoitoa aspiriinilla ja tikagrelorilla 1 kuukauden ajan indeksi-PCI:n (seulontajakson) jälkeen. 30 ± 7 päivää indeksi-PCI:n jälkeen kelvolliset potilaat jaettiin satunnaisesti joko 1) aspiriinia 100 mg plus klopidogreelia 75 mg päivässä (hoitoryhmä) tai 2) aspiriinia 100 mg plus tikagreloria 90 mg kahdesti vuorokaudessa (kontrolliryhmä) suhteessa 1:1. . Satunnaistaminen tapahtuu keskitetysti. Potilaan satunnaistamista varten tutkimuspaikka syöttää potilaan määrättyyn sähköiseen järjestelmään ja saa hoitomääräyksen (klopidogreeli + aspiriini tai tikagrelori + aspiriini) suhteessa 1:1. 1 kuukauden käynnillä AMI:n jälkeen kelvolliset koehenkilöt jaettiin kuhunkin hoitoryhmään sen jälkeen, kun tutkija tai edustaja oli saanut pääsyn interaktiiviseen verkkopohjaiseen vastejärjestelmään (IWRS, Medical Excellence Inc., Soul, Korea). Riippumaton tilastotieteilijä loi satunnaistussekvenssin käyttämällä SAS 9.3 (SAS Institute Inc. Cary, NC, USA) tilastoohjelmistoa, ja se ositettiin tutkimuskeskuksen ja AMI-tyypin mukaan (STEMI tai NSTEMI) ja 1:1-allokaatiolla käyttämällä piilotettua satunnaislohkoa. koko.

2. Annostus ja menetelmätesti (klopidogreeli): 75 mg suun kautta, kerran päivässä Kontrolli (Ticagrelor): 1 tabletti (90 mg) suun kautta, kahdesti päivässä
3. Vaihtoprotokolla (tikagrelori klopidogreeliin) Kun kontrolliryhmässä potilas siirtyy tikagrelorista klopidogreeliin, potilaat ottavat 75 mg klopidogreelia ilman kyllästysannosta seuraavan aikataulun mukaisen annoksen ajankohtana viimeisen tikagreloriannoksen jälkeen (esim. ≈ 12 tuntia viimeisestä annoksesta). annos tikagreloria). Ohjauskomitea päätti tämän vaihtostrategian ilman latausannosta sen käsityksen perusteella, että tutkimuspopulaatiomme olisi vakaassa tilassa satunnaistamisen ajankohtana (30 päivää indeksin PCI:n jälkeen). Tietoturva- ja seurantalautakunta (DSMB) hyväksyi tämän vaihtostrategian sillä ehdolla, että ensimmäisiä 100 hoitoryhmään kuuluvaa potilasta tulee seurata päivittäin ensimmäisten 7 päivän ajan puhelinhaastattelujen avulla kliinisten haittatapahtumien esiintymisen varalta. Sen jälkeen DSMB tarkasteli hoitoryhmän ensimmäisten 100 potilaan kliiniset tiedot ja suositteli tutkimuksen jatkamista alkuperäisen protokollan mukaisesti. Satunnaistamisen jälkeen potilaat jatkavat samaa lääkitystä 11 kuukauden ajan ryhmäjakonsa mukaan (hoitojakso, kuva 1). Potilaat arvioidaan 3 (2 kuukautta satunnaistamisen jälkeen), 6 (5 kuukautta satunnaistamisen jälkeen) ja 12 (11 kuukautta satunnaistamisen jälkeen) kuukauden kuluttua indeksin PCI:stä, ja kliinisten tapahtumien esiintymistä seurataan.

9. Tilastollinen analyysi

1. Tehokkuustestin muuttujan analyysi

1. Ensisijainen päätepisteanalyysi Tehokkuustesti Non-inferiority-testi 1–12 kuukautta AMI:n jälkeen perustuu Kaplan-Meierin arvioihin. 95 %:n kaksipuolinen luottamusväli lasketaan tapahtumatiheyden (klopidogreeli + aspiriini) - tapahtumatiheyden (tikagrelori + aspiriini) erolle. Klopidogreeliryhmän katsotaan olevan ei-heikompi kuin tikagreloria, jos ylempi luottamusraja on pienempi kuin ennalta määritetty 3 %:n non-inferiority-marginaali (absoluuttinen riskiero).

   Non-inferiority-testin hypoteesi perustuu suhteiden eroon. Olkoon rT todellista tapahtumaosuutta testihaarassa (klopidogreeli + aspiriini) 1 - 12 kuukauden välillä ja rC merkitsee todellista tapahtumaosuutta kontrollihaarassa (tikagrelor + aspiriini) 1 - 12 kuukauden välillä. Hypoteesit ovat H0: rT - rC≥Δ HA: rT - rC<Δ TheΔ on non-inferiority margin, ja sen oletetaan olevan 0,03. Testi suoritetaan yksipuolisena testinä arvolla alfa=0,05.

   Nollahypoteesi hylätään arvolla alfa = 0,05, jos yksipuolinen p-arvo on pienempi kuin 0,05. Kun näin tapahtuu, kaksipuolisen 95 %:n luottamusvälin yläraja on alle 3 %.

   Jos ei-alempiarvoisuusanalyysi läpäisi hyväksymiskriteerin, suoritetaan paremmuusanalyysi. Tilastollinen ylivoima saavutetaan, kun riskieron kaksipuolisen 95 %:n luottamusvälin yläraja on alle 0 %. Tämän analyysin tyypin I virhe on suojattu non-inferiority-analyysillä, eikä alfa-säätö olisi tarkoituksenmukaista

   Alaryhmäanalyysit suoritetaan ensisijaisen päätepisteen perusteella, joka on luokiteltu AMI-tyypin mukaan (STEMI vs. NSTEMI), alaryhmäanalyysit suoritetaan ensisijaisen päätetapahtuman perusteella, joka on luokiteltu AMI-tyypin (STEMI vs NTEMI), sukupuolen, iän (>=75 vs <75) mukaan. ), Diabetes, LVEF (>=40 % vs < 40 %), eGFR (>=60 vs <60), implantoitujen stenttien tyyppi (Xience vs Resolute vs Synergy stentit), ARC-kriteerien mukainen verenvuotoriski (korkea vs. pieni verenvuotoriski), CYP2C19:n toiminnan menettämisen kantajastatus (kantaja vs. ei-kantaja).

   Primaaristen ja toissijaisten päätetapahtumien ensisijainen analyysipopulaatio on Hoitoaikomus (ITT) -populaatio. Ensisijainen päätepisteanalyysi suoritetaan myös protokollakohtaiselle populaatiolle (PP) myöhempänä analyysinä.

   Ensisijainen päätepisteanalyysi, jonka toimielimet ovat osittaneet herkkyysanalyysiksi. Osuudet jaetaan laitoksen kertymämäärällä kvartiilien perusteella.

   Toteuta toleranssirajaan perustuva noninferiority-validointi sen jälkeen, kun on kerätty MACCE:n (CV-kuolema, MI, aivohalvaus) + BARC-verenvuodon (tyyppi 2, 3 tai 5) esiintymistiheys 1M-1Y PCI:n jälkeen ja tarkistetaan 95 %:n luottamusväli [Ticagrelorin esiintyminen määrä - klopidogreelin esiintyvyys]. Jos 95 %:n luottamusvälin ylempi arvo on alle 3 % noninferiority -toleranssirajasta, Clopidogrelin katsotaan olevan ei-inferior-arvoa Tricagreloria. Esitä kumulatiivinen rajamenetelmä, Kaplan-Meier-käyrä ja suorita log-rank-testi kahden ryhmän välisen eron tarkistamiseksi.

2. Toissijaiset päätepisteanalyysit

Toissijaiset päätepisteet koostuvat kahdesta perheestä. Ensimmäinen perhe koostuu yhdistetystä päätepisteestä MACCE (CV-kuolema, MI, aivohalvaus) ja BARC-verenvuoto (tyyppi 2, 3 tai 5). Toinen perhe koostuu MACCE- ja BARC-verenvuodosta (tyyppi 3 tai 5), MACCE ja BARC-verenvuoto (tyyppi 2, 3 tai 5). Toisen perheen päätepisteet testataan hierarkkisesti, jolloin säilytetään tutkimuksen kannalta alfa-taso. Nämä toissijaiset päätetapahtumat testataan vain, jos sekä ensisijainen yhdistetty päätepiste että BARC-verenvuoto ovat merkittäviä non-inferiority-analyysissä ja paremmuusanalyysissä. MACCE- ja BARC-verenvuodon yhdistetty päätepiste (tyyppi 3 tai 5) testataan ensin, ja vain jos tämä on merkittävää, vain MACCE:n yhdistetty päätepiste testataan myöhemmin. BARC-verenvuoto (tyyppi 2, 3 tai 5) testataan vain, jos molemmat yllä mainitut päätepisteet ovat merkittäviä.

10. Analyysipopulaatio

1. Intent to Treat (ITT) -väestö

   ITT-populaatioksi määritellään kaikki satunnaistetut potilaat 1 kuukauden kuluttua AMI:stä riippumatta siitä, noudattavatko he pääsykriteereitä, riippumatta siitä, mitä hoitoa he todella saivat, ja riippumatta siitä, onko hoito lopetettu myöhemmin tai poiketaan protokollasta19. Vain muutamia erityisiä syitä, jotka voivat aiheuttaa potilaan poissulkemisen ITT-populaatiosta:

   Hoitoa ei käytetty lainkaan Tietoja ei ole saatavilla satunnaistamisen jälkeen

2. Protokollakohtainen (PP) väestö

   PP-populaatio on ITT-populaation alajoukko, joka koostuu kaikista potilaista, jotka saavat ja jatkavat hoitoa 12 kuukauden ajan PCI19:n jälkeen. Jotkut erityiset syyt, jotka voivat aiheuttaa potilaan poissulkemisen PP-populaatiosta:

   Osallistumiskriteerien rikkominen, mukaan lukien sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit Suostumuksen peruuttaminen Samanaikainen hoito suun kautta otetulla antikoagulantilla (K-vitamiiniantagonistit tai uudet oraaliset antikoagulantit, kuten dabigatraani, rivaroksabaani, apiksabaani tai edoksabaani) tutkimusjakson aikana Huono hoitomyöntyvyys - Siirtyminen tikagrelorista + aspiriinista klopidogreeli + aspiriini RCT-toimenpiteen aikana ja päinvastoin

   • Testi- tai kontrollilääkkeiden käyttö keskeytetään 7 päiväksi tai pidemmäksi ajaksi
3. * Jos suostumus peruutetaan, samanaikainen oraalinen antikoagulanttihoito ja huono hoitomyöntyvyys, heidän tietojaan käytetään tilastollisiin analyyseihin, kunnes tällaisia ​​tapahtumia tapahtuu.

11. Lopullinen ilmoittautumisnumero

Alun perin suunniteltu potilasmäärä oli 2 590, mutta rekisteröityjen potilaiden todellinen määrä oli tätä suurempi, 2 697. Tämän tutkimuksen satunnaistaminen suoritettiin interaktiivisella verkkopohjaisella vastausjärjestelmällä, ja potilaita otettiin kilpailullisesti mukaan 32 laitokseen. Osallistuvien laitosten kilpailullisesta rekisteröinnistä huolimatta satunnaisjärjestelmässä ei ollut lukkoa, jolloin rekisteröitiin 107 potilasta alun perin suunniteltua enemmän. Kun DSMB seurasi tiiviisti lisärekisteröityjen koehenkilöiden tilaa, sen jäsenet olivat yhtä mieltä siitä, että heillä ei ollut turvallisuusongelmia ja he saivat IRB:ltä hyväksynnän lisärekisteröityjen potilaiden tietojen käyttämiseen tilastollisiin analyyseihin.