TicAgrelor kontra CLOpidogrel hos stabiliserade patienter med akut hjärtinfarkt: TALOS-AMI

1. Studiedesign Pospektiv, multicenter, randomiserad, öppen prövning
2. Studiemål Att undersöka effektiviteten och säkerheten av att byta från ticagrelor till klopidogrel hos stabiliserade patienter med AMI utan biverkningar under den första månaden efter ett index PCI
3. Studieläkemedel Testläkemedel: Clopidogrel Kontrollläkemedel: Ticagrelor
4. Studiesjukdom Akut hjärtinfarkt: ST-segmentförhöjning MI (STEMI) och icke-ST-segmentförhöjning MI (NSTEMI)
5. Studiepopulation 2590 (förlust för uppföljning: 10 %) -Testgrupp: 1295 -Kontrollgrupp: 1295

6. PROVSTORLEK BERÄKNINGAR

   Den föreliggande studien är utformad för att visa non-inferiority för behandlingsgruppen med acetylsalicylsyra plus klopidogrel jämfört med kontrollgruppen med aspirin plus ticagrelor. Provstorleken baseras på den kombinerade förekomsten av ischemiska händelser och blödningar mellan 1 och 12 månader efter AMI. Enligt PLATO-utredarna var händelsefrekvensen för det primära effektmåttet inklusive CV-död, hjärtinfarkt eller stroke 5,28 % i ticagrelorgruppen och 6,60 % i klopidogrelgruppen mellan 1 och 12 månader efter indexhändelsen1. Det fanns inga rapporterade data om blödningsfrekvensen associerad med ticagrelor från 1 till 12 månader efter AMI, särskilt BARC-blödningsfrekvensen vid tidpunkten för den aktuella studiedesignen. Därför antog vi händelsefrekvensen för BARC 2, 3 eller 5 blödning från händelsefrekvensen av icke-koronarartär bypassgraft (CABG)-relaterad PLATO större eller mindre blödning eftersom innehållet i BARC 2, 3 eller 5 blödning var konceptuellt ganska liknande med icke-CABG-relaterad PLATO större eller mindre blödning. När det gäller antagandet om blödningsfrekvensen från 1 till 12 månader efter index PCI, beräknade vi den förväntade blödningsfrekvensen med hjälp av en proportionell ekvation under antagandet att förekomstförhållandet av icke-CABG-relaterade större blödningar under de första 30 dagarna till efter 30 dagar och förhållandet mellan icke-CABG-relaterade större eller mindre blödningar under de första 30 dagarna och efter 30 dagar kan vara lika. Således, för händelsefrekvensen av BARC 2, 3 eller 5 blödning associerad med ticagrelor från 1 till 12 månader efter AMI, antogs händelsefrekvensen från händelsefrekvensen av icke-CABG-relaterade PLATO större eller mindre blödningar under ett år med ticagrelor behandling (8,7 %) och icke-CABG-relaterade större blödningar under de första 30 dagarna (2,47 %) och efter 30 dagar (2,17 %) i PLATO-studien. För händelsefrekvensen av BARC 2, 3 eller 5 blödningar associerade med klopidogrel från 1 till 12 månader efter AMI, antogs händelsefrekvensen från händelsefrekvensen av icke-CABG-relaterad PLATO större eller mindre blödning under ett års behandling med klopidogrel ( 7,0 %) och icke-CABG-relaterade större blödningar under de första 30 dagarna (2,21 %) och efter 30 dagar (1,65 %) i klopidogrelgruppen i PLATO-studien7. Efter att ha tillämpat en proportionell ekvation uppskattade vi att BARC 2, 3 eller 5-blödningen skulle vara 4,07 % i ticagrelorgruppen och 2,99 % i klopidogrelgruppen. Således var den förväntade händelsefrekvensen för det primära effektmåttet från 1 till 12 månader efter index-PCI 9,35 % (ischemisk händelse på 5,28 % + blödning på 4,07 %) i ticagrelorgruppen och 9,59 % (ischemisk händelse på 6,6 % + blödning händelse på 2,99 %) i klopidogrelgruppen. Vi valde non-inferiority-marginalen i enlighet med klinisk bedömning och andra relevanta studier med en non-inferiority-design för den aktuella studiedesignen. Non-inferioritetsmarginalen för två samtida prövningar av trombocythämmande behandling efter PCI som var tillgängliga fram till den tiden motsvarade en 40 % ökning av den förväntade händelsefrekvensen16,17. Styrgruppen beslutade att non-inferiority-marginalen i vår studie skulle vara mindre än en 40% ökning jämfört med den förväntade händelsefrekvensen för kontrollgruppen. Efter att ha övervägt kliniskt acceptabel relevans och genomförbarheten av studierekrytering valde vi slutligen non-inferiority-marginalen på 3,0 %, vilket motsvarade en 32 % ökning av den förväntade händelsefrekvensen. Provstorleksberäkningar (PASS 13; NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA) utfördes initialt baserat på en ensidig α på 0,025 och en potens på 80 %. För att uppnå dessa mål behövdes totalt 2 230 patienter. Efter att ha övervägt en uppföljningsförlust på 10 % bör det finnas minst 1 644 per grupp och totalt 3 288 patienter. Men medan studien pågick aktivt ändrades regeringens policy för utredarinitierade prövningar (ITT): det beslutades att inte låta den nationella sjukförsäkringen ta betalt för sjukvårdskostnaderna för deltagande patienter i ITT. Strax efter tvingades regeringen tillåta tillämpningen av den nationella sjukförsäkringen på ITT under förutsättning att forskare ska få godkännande för sina studier av chefen för tjänsten Health Insurance Review and Assessment. Men under denna turbulens hade forskarnas vilja att registrera patienter äventyrats, och de kunde inte registrera patienter som planerat inom perioden. Därför höll styrkommittén ett akutmöte med medlemmar av data- och säkerhetsövervakningsstyrelsen (DSMB) och oberoende statistiker och beslutade att räkna om urvalsstorleken för att försöket skulle slutföras i tid. Vid omräkning av provstorleken antog vi ett ensidigt α på 0,05 istället för 0,025. Enligt CONSORTs uttalande om icke-underlägsenhet och likvärdighet i prövningar18, var ett ensidigt α på 0,05 acceptabelt för de kliniska prövningarna av icke-underlägsenhet. Dessutom, i den storskaliga studien TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition Chronic Antiplatelet Treatment for ACS) (en av de berömda CV-läkemedelsprövningarna som liknar TALOS-AMI-prövningen), antog forskarna ett ensidigt α på 0,05 för beräkningen av urvalsstorlek4. Dessutom, av 110 CV non-inferioritetsprövningar publicerade i JAMA, The Lancet eller New England Journal of Medicine från 1990 till 2016, var ett ensidigt α 0,05 i 66 försök19. Baserat på denna yttre hårda miljö och en genomgång av beräkningen av urvalsstorleken i tidigare storskaliga randomiserade prövningar som publicerats i tidskrifter med stor genomslagskraft, räknade vi om urvalsstorleken genom att använda en ensidig α på 0,05, en potens på 80 % och en uppföljningsförlust på 10 %. Som sådan reducerades urvalsstorleken från 3 288 till 2 590 (1 295 patienter i varje grupp)

7. Studera design

1) Visningsperiod

Att utföra screening av AMI-patienter baserat på inklusions-/exklusionskriterierna som (1) har behandlats med ticagrelor+aspirin i minst 30±7 dagar efter ett index-PCI, (2) fick fullständig förklaring av studiedetaljerna, (3) ges informerat samtycke Att randomisera kvalificerade försökspersoner inom 30±7 dagar efter att AMI genomgått PCI med nyare generationens DES och fått acetylsalicylsyra och ticagrelor till behandlings- och kontrollgrupperna i förhållandet 1:1.

2)Behandlingsperiod

Rekryterade patienter får klopidogrel 75 mg + aspirin 100 mg (behandlingsgrupp) eller ticagrelor 90 mg två gånger dagligen + aspirin 100 mg behandling (kontrollgrupp) i 11 månader (post-AMI 1 månad till 12 månader) och utvärdering av säkerhet och effekt genom att utföra fysisk undersökning, kontrollera vital tecken och samla in negativa händelser vid post-PCI 3M, 6M, 12M besök.

Laboratorie- och avbildningstester, som genomgår enligt varje utredares medicinska bedömning under studieperioden, samlas in genom att granska journaler eller EMR.

8. Randomisering

1. Ämnesuppgifter och randomisering

   Randomisering kommer att utföras för att säkerställa den vetenskapliga giltigheten av det kliniska testet. Detta kommer att maximera jämförbarheten för test- och kontrollgruppen och eliminera subjektiviteten hos forskarna i ämnesgruppsuppgifter. Före PCI ges en laddningsdos på 250-325 mg acetylsalicylsyra till patienter som är naiva till behandling och alla patienter får en laddningsdos av ticagrelor 180 mg. Utskrivningsmedicin består av aspirin 100 mg en gång och ticagrelor 90 mg två gånger per dag. Alla patienter får behandling med aspirin plus ticagrelor i 1 månad efter index PCI (screening period). Vid 30 ± 7 dagar efter index PCI tilldelades kvalificerade patienter slumpmässigt antingen 1) aspirin 100 mg plus klopidogrel 75 mg dagligen (behandlingsgrupp) eller 2) aspirin 100 mg plus ticagrelor 90 mg två gånger dagligen (kontrollgrupp) i ett förhållande på 1:1 . Randomisering kommer att ske centralt. För att randomisera en patient kommer undersökningsplatsen att lägga in patienten i det avsedda elektroniska systemet och erhålla behandlingsuppgiften (klopidogrel + aspirin eller ticagrelor + aspirin) i förhållandet 1:1. Vid 1 månads besök efter AMI tilldelades kvalificerade försökspersoner till varje behandlingsgrupp efter tillgång till det interaktiva webbaserade svarssystemet (IWRS, Medical Excellence Inc., Seoul, Korea) av utredaren eller utsedda. Randomiseringssekvens skapades av en oberoende statistiker med hjälp av SAS 9.3 (SAS Institute Inc. Cary, NC, USA) statistisk programvara och stratifierades efter studiecentrum och typ av AMI (STEMI eller NSTEMI) och med en 1:1-allokering med hjälp av dolt slumpmässigt block storlek.

2. Dosering och metodtest (Clopidogrel): 75 mg oral administrering, en gång dagligen Kontroll (Ticagrelor): 1 tablett (90 mg) oral administrering, två gånger om dagen
3. Byte av protokoll (ticagrelor till klopidogrel) I kontrollgruppen, när de byter från ticagrelor till klopidogrel, tar patienterna en 75 mg klopidogrel utan laddningsdos vid tidpunkten för nästa schemalagda dos efter den sista dosen av ticagrelor (t.ex. ≈12 timmar från sist dos ticagrelor). Styrgruppen beslutade denna bytestrategi utan laddningsdos baserat på konceptet att vår studiepopulation skulle ha stabil status vid tidpunkten för randomisering (30 dagar efter index PCI). Datasäkerhets- och övervakningsstyrelsen (DSMB) godkände denna växlingsstrategi under förutsättning att de initiala 100 inskrivna patienterna i behandlingsgruppen ska övervakas dagligen under de första 7 dagarna för förekomsten av negativa kliniska händelser genom telefonintervjuer. Därefter granskade DSMB de kliniska data från de första 100 patienterna i behandlingsgruppen och rekommenderade fortsatt studie enligt det ursprungliga protokollet. Efter randomisering fortsätter patienterna med samma medicinering i 11 månader enligt deras grupptilldelning (behandlingsperiod, figur 1). Patienterna utvärderas 3 (2 månader efter randomisering), 6 (5 månader efter randomisering) och 12 (11 månader efter randomisering) månader efter index PCI och övervakas med avseende på förekomsten av de kliniska händelserna.

9. Statistisk analys

1. Effektivitetstestvariabelanalys

1. Primär endpoint-analys Effektivitetstest Non-inferioritetstestet mellan 1 och 12 månader efter AMI kommer att baseras på Kaplan-Meier-uppskattningarna. Ett dubbelsidigt konfidensintervall på 95 % kommer att beräknas för skillnaden i händelsefrekvens (klopidogrel + aspirin) - händelsefrekvens (ticagrelor + aspirin). Clopidogrelgruppen kommer att bedömas som icke-sämre än ticagrelor om den övre konfidensgränsen är mindre än den förutbestämda non-inferioritetsmarginalen på 3 % (absolut riskskillnad).

   Hypotesen om icke-underlägsenhetstest kommer att baseras på skillnaden i proportioner. Låt rT beteckna den sanna händelseandelen i testarmen (klopidogrel + aspirin) mellan 1 och 12 månader, och rC beteckna den sanna händelseandelen i kontrollarmen (ticagrelor + aspirin) mellan 1 och 12 månader. Hypoteserna är H0: rT - rC≥Δ HA: rT - rC<Δ TheΔ är icke-underlägsenhetsmarginalen och antas vara 0,03. Testet kommer att utföras som ett ensidigt test vid alfa=0,05.

   Nollhypotesen ska förkastas vid alfa=0,05 om det ensidiga p-värdet är mindre än 0,05. När detta inträffar kommer den övre gränsen för det tvåsidiga 95 % konfidensintervallet att vara mindre än 3 %.

   Om non-inferioritetsanalysen klarade acceptanskriteriet kommer en överlägsenhetsanalys att utföras. Statistisk överlägsenhet uppnås när den övre gränsen för det dubbelsidiga 95 % konfidensintervallet för riskskillnaden är mindre än 0 %. Typ I-felet för denna analys skyddas av non-inferiority-analysen, och ingen alfajustering skulle vara lämplig

   Undergruppsanalyser kommer att utföras av den primära endpointen kategoriserad efter typ av AMI (STEMI vs NSTEMI), undergruppsanalyser kommer att utföras av den primära endpointen kategoriserad efter typ av AMI (STEMI vs NTEMI), kön, ålder (>=75 vs <75 ), Diabetes, LVEF (>=40% vs <40%), eGFR (>=60 vs <60), typ av implanterade stentar (Xience vs Resolute vs Synergy-stent), Blödningsrisk enligt ARC-kriterierna (hög vs låg blödningsrisk), CYP2C19 förlust av funktion bärarstatus (bärare vs icke-bärare).

   Den primära analyspopulationen för primära och sekundära effektmått kommer att vara populationen Intention-to-Treat (ITT). Den primära endpoint-analysen kommer också att utföras på populationen Per Protocol (PP) som efterföljande analys.

   En primär endpoint-analys stratifierad av institutionerna som en känslighetsanalys. Strata kommer att delas med det upplupna antalet institutioner baserat på kvartiler.

   Implementera noninferiority-validering baserad på toleransgränsen efter att ha samlat in kumulativ förekomst av MACCE (CV-död, MI, stroke) + BARC-blödning (typ 2, 3 eller 5) efter 1M-1Y PCI och kontrollera 95 % konfidensintervall för [Ticagrelor-förekomst rate - Clopidogrel förekomstfrekvens]. Om det övre värdet på 95 % konfidensintervall är mindre än 3 % av noninferioritetstoleransgränsen upplevs Clopidogrel noninferior än Tricagrelor. Presentera den kumulativa gränsmetoden, Kaplan-Meier-kurvan och utför log-rank test för att kontrollera skillnaden mellan två grupper.

2. Huvudsekundära slutpunktsanalyser

De sekundära ändpunkterna kommer att bestå av två familjer. Den första familjen består av den sammansatta slutpunkten MACCE (CV-död, MI, stroke) plus BARC-blödning (typ 2, 3 eller 5). Den andra familjen kommer att bestå av MACCE plus BARC blödningar (typ 3 eller 5), MACCE och BARC blödningar (typ 2, 3 eller 5). Endpoints från den andra familjen kommer att testas hierarkiskt, och därigenom bibehålla den studiemässiga alfanivån. Dessa sekundära endpoints kommer endast att testas om både den primära sammansatta endpointen och BARC-blödningen är signifikanta vid non-inferioritetsanalys och överlägsenhetsanalys. Sammansatt slutpunkt för MACCE plus BARC-blödning (typ 3 eller 5) kommer att testas först, och endast om detta är signifikant kommer den sammansatta slutpunkten för MACCE endast att testas efteråt. BARC-blödning (typ 2, 3 eller 5) testas endast om båda ovanstående endpoints testas signifikant.

10. Analys Population

1. Intent to Treat-populationen (ITT).

   ITT-populationen definieras som alla randomiserade patienter 1 månad efter AMI, oavsett deras överensstämmelse med inträdeskriterierna, oavsett behandling de faktiskt fått, och oavsett efterföljande avbrytande från behandling eller avvikelse från protokollet19. Endast några specifika skäl som kan orsaka uteslutning av en patient från ITT-populationen:

   Ingen behandling tillämpades alls. Inga data finns tillgängliga efter randomisering

2. Befolkningen per protokoll (PP).

   PP-populationen är undergruppen av ITT-populationen som består av alla patienter som får och behåller behandlingen under 12 månader efter PCI19. Några specifika skäl som kan orsaka uteslutning av en patient från PP-populationen:

   Brott mot inträdeskriterier inklusive inklusions- och uteslutningskriterier Återkallande av samtycke Samtidig behandling av oralt antikoagulantia (vitamin-K-antagonister eller nya orala antikoagulantia som dabigatran, rivaroxaban, apixaban eller edoxaban) under studieperioden Dålig följsamhet -Konvertering från ticagrelor + som till klopidogrel + aspirin under RCT-ingrepp och vice versa

   • Avbrytande av test- eller kontrollläkemedel i 7 dagar eller längre
3. * I fall av återkallande av samtycke, samtidig behandling av oralt antikoagulerande medel och dålig följsamhet kommer deras data att användas för statistiska analyser tills sådana händelser inträffar.

11. Slutligt registreringsnummer

Det initialt planerade antalet inskrivningar av patienter var 2 590, men det faktiska antalet registrerade patienter var större än detta, vilket var 2 697. Randomiseringen av den aktuella studien utfördes med hjälp av interaktiva webbaserade svarssystem och patienter registrerades konkurrenskraftigt på 32 institutioner. Trots den konkurrensutsatta registreringen bland deltagande institutioner hade det slumpmässiga systemet inget lås, vilket resulterade i en registrering av 107 fler patienter än vad som ursprungligen planerats. När DSMB noga övervakade statusen för ytterligare registrerade försökspersoner var dess medlemmar överens om att det inte fanns några säkerhetsproblem för dem och de fick ett godkännande av IRB för att använda data från ytterligare registrerade patienter för de statistiska analyserna.