급성 심근경색 환자에서 TicAgrelor와 CLOpidogrel 비교: TALOS-AMI

1. 연구 설계 전망적, 다기관, 무작위, 공개 시험
2. 연구 목적 지수 PCI 후 첫 달 동안 부작용이 없는 안정화된 심근경색 환자를 대상으로 티카그렐러에서 클로피도그렐로 전환하는 효능 및 안전성을 조사합니다.
3. 연구 약물 시험 약물: Clopidogrel 제어 약물: Ticagrelor
4. 연구 질병 급성 심근 경색: ST-분절 상승 MI(STEMI) 및 비-ST-분절 상승 MI(NSTEMI)
5. 연구 모집단 2590명(추적 실패: 10%) -시험군: 1295명 -대조군: 1295명

6. 샘플 크기 계산

   본 연구는 아스피린과 클로피도그렐을 병용한 치료군과 아스피린과 티카그렐로를 병용한 대조군의 비열등성을 보여주도록 설계되었습니다. 샘플 크기는 AMI 후 1개월에서 12개월 사이의 허혈 및 출혈 사건의 결합 발생률을 기반으로 합니다. PLATO 조사자들에 따르면, 심혈관 사망, 심근경색 또는 뇌졸중을 포함한 1차 효능 종점의 사건 발생률은 지표 사건 후 1~12개월 사이에 티카그렐러 그룹에서 5.28%, 클로피도그렐 그룹에서 6.60%였습니다1. AMI 후 1~12개월 동안 티카그렐러와 관련된 출혈 사건 발생률, 특히 현재 연구 설계 시점의 BARC 출혈 발생률에 대한 보고된 데이터는 없습니다. 따라서 BARC 2, 3 또는 5 출혈의 내용이 개념적으로 상당히 많기 때문에 비관상동맥우회술술(CABG) 관련 PLATO 대출혈 또는 경미한 출혈의 사건 발생률에서 BARC 2, 3 또는 5 출혈의 사건 발생률을 가정했습니다. 비 CABG 관련 PLATO 주요 또는 경미한 출혈과 유사합니다. Index PCI 후 1개월에서 12개월까지의 출혈률 가정에 대하여 첫 30일 동안 CABG와 관련되지 않은 주요 출혈의 발생 비율이 30일 후의 출혈과 처음 30일의 비 CABG 관련 주요 또는 경미한 출혈과 30일 후의 비율은 동일할 수 있습니다. 따라서 AMI 후 1개월에서 12개월까지 티카그렐로와 관련된 BARC 2, 3 또는 5 출혈의 사건 발생률은 티카그렐로 1년 동안 CABG와 관련되지 않은 PLATO 주요 또는 경미한 출혈의 사건 발생률에서 가정했습니다. PLATO 시험에서 처음 30일(2.47%)과 30일 후(2.17%)의 비 CABG 관련 주요 출혈. AMI 후 1~12개월 사이에 클로피도그렐과 관련된 BARC 2, 3 또는 5 출혈의 사건 발생률은 클로피도그렐 치료 1년 동안 CABG와 관련되지 않은 PLATO 주요 또는 경미한 출혈의 사건 발생률에서 가정했습니다. 7.0%), PLATO 임상7의 클로피도그렐군에서 처음 30일(2.21%)과 30일 후(1.65%)의 비 CABG 관련 주요 출혈. 비례 방정식을 적용한 후 BARC 2, 3 또는 5 출혈은 ticagrelor 그룹에서 4.07%, clopidogrel 그룹에서 2.99%로 추정했습니다. 따라서 지수 PCI 후 1~12개월 후 1차 평가변수의 예상 사건 발생률은 티카그렐러군에서 9.35%(허혈 사건 5.28% + 출혈 사건 4.07%), 9.59%(허혈 사건 6.6% + 출혈 사건)였다. 클로피도그렐 그룹에서 2.99%의 이벤트). 본 연구 설계에 대한 비열등성 설계와 함께 임상적 판단 및 기타 관련 연구에 따라 비열등성 마진을 선택했습니다. 당시까지 이용 가능한 PCI 후 항혈소판제 치료에 대한 2건의 현대 임상시험의 비열등성 마진은 예상 사건 발생률이 40% 증가한 것과 같습니다16,17. 운영위원회는 우리 연구의 비열등성 마진이 대조군의 예상 사건 발생률에 비해 40% 미만 증가해야 한다고 결정했습니다. 임상적으로 허용 가능한 관련성과 연구 모집의 타당성을 고려한 후 최종적으로 비열등성 마진 3.0%를 선택했으며, 이는 예상 사건 발생률의 32% 증가에 해당합니다. 샘플 크기 계산(PASS 13; NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA)은 처음에 단측 α 0.025 및 80% 검정력을 기준으로 수행되었습니다. 이러한 목표를 달성하기 위해 총 2,230명의 환자가 필요했습니다. 10%의 추적 손실률을 고려하면 그룹당 최소 1,644명, 총 3,288명의 환자가 있어야 합니다. 그러나 연구가 활발히 진행되는 동안 연구자 주도 임상시험(ITT)에 대한 정부 정책이 변경되었습니다. 얼마 지나지 않아 정부는 연구원들이 건강보험심사평가원의 연구 승인을 받아야 한다는 조건으로 ITT에 대한 국민 건강 보험 적용을 허용했습니다. 그러나 이러한 혼란 속에서 연구원들의 환자 등록 의지가 훼손되어 해당 기간 내에 계획대로 환자를 등록할 수 없었습니다. 이에 운영위는 DSMB(Data and Safety Monitoring Board) 위원 및 독립 통계학자와 긴급 회의를 열고 임상시험의 적시 완료를 위해 표본 크기를 재계산하기로 했다. 샘플 크기를 다시 계산할 때 0.025 대신 0.05의 단측 α를 채택했습니다. 임상시험에서의 비열등성 및 동등성에 대한 CONSORT 진술18에 따르면, 비열등성 임상시험에 대해 단측 α 0.05가 허용되었습니다. 또한 대규모 TROPICAL-ACS(Testing Responsiveness to Platelet Inhibition Chronic Antiplatelet Treatment for ACS) 시험(TALOS-AMI 시험과 유사한 유명한 CV 약물 시험 중 하나)에서 연구원들은 0.05의 단측 α를 채택했습니다. 샘플 크기 계산을 위해4. 또한 1990년부터 2016년까지 JAMA, The Lancet 또는 New England Journal of Medicine에 발표된 110건의 CV 비열등성 임상시험 중 단측 α는 66건의 임상시험에서 0.05였습니다19. 이러한 외부의 열악한 환경과 영향력이 큰 저널에 발표된 이전 대규모 무작위 시험의 샘플 크기 계산 검토를 기반으로 단측 α 0.05, 검정력 80% 및 a를 사용하여 샘플 크기를 다시 계산했습니다. 10%의 후속 손실 비율. 이에 따라 표본 크기가 3,288명에서 2,590명(각 그룹당 1,295명)으로 감소했습니다.

7. 연구 설계

1) 심사기간

(1) 인덱스 PCI 후 최소 30±7일 동안 티카그렐러+아스피린으로 치료를 받았고, (2) 연구 세부 사항에 대한 충분한 설명을 받았고, (3) 주어진 정보에 입각한 동의 AMI 후 30±7일 이내에 적격 피험자를 무작위 배정하기 위해 최신 세대 DES와 함께 PCI를 받고 아스피린과 티카그렐러를 치료군과 대조군에 1:1 비율로 투여합니다.

2)치료기간

등록환자는 클로피도그렐 75mg + 아스피린 100mg(치료군) 또는 티카그렐러 90mg bid + 아스피린 100mg(대조군)을 11개월(post-AMI 1개월~12개월)간 투여하고 신체검사, 바이탈 체크를 통해 안전성과 유효성을 평가한다. PCI 후 3M, 6M, 12M 방문 시 서명 및 부작용 수집.

연구 기간 동안 각 조사자의 의학적 판단에 따라 진행되는 실험실 및 영상 검사는 의무 기록 또는 EMR을 검토하여 수집됩니다.

8. 무작위화

1. 주제 할당 및 무작위화

   임상 시험의 과학적 타당성을 보장하기 위해 무작위 배정이 수행됩니다. 이는 실험집단과 통제집단의 비교가능성을 극대화하고 연구대상집단 배정에서 연구자의 주관성을 제거할 것이다. PCI 전에는 치료 경험이 없는 환자에게 250~325mg의 아스피린 부하 용량을 투여하고 모든 환자에게 ticagrelor 180mg 부하 용량을 투여합니다. 퇴원제는 아스피린 100mg 1회, 티카그렐러 90mg 1일 2회로 구성된다. 모든 환자는 인덱스 PCI(스크리닝 기간) 후 1개월 동안 아스피린 + 티카그렐러로 치료를 받습니다. 지수 PCI 후 30 ± 7일에 적격 환자를 1) 아스피린 100mg + 클로피도그렐 75mg 매일(치료군) 또는 2) 아스피린 100mg + 티카그렐러 90mg 1일 2회(대조군) 1:1 비율로 무작위로 배정했습니다. . 무작위화는 중앙에서 발생합니다. 환자를 무작위 배정하기 위해 조사 기관은 대상자를 지정된 전자 시스템에 입력하고 치료 할당(클로피도그렐 + 아스피린 또는 티카그렐로 + 아스피린)을 1:1 비율로 받습니다. AMI 후 1개월 방문 시, 조사자 또는 피지명인이 대화형 웹 기반 응답 시스템(IWRS, Medical Excellence Inc., Seoul, Korea)에 액세스한 후 적격 피험자를 각 치료 그룹에 할당했습니다. 임의화 순서는 SAS 9.3(SAS Institute Inc. Cary, NC, USA) 통계 소프트웨어를 사용하여 독립적인 통계학자에 의해 생성되었으며 연구 센터 및 AMI 유형(STEMI 또는 NSTEMI) 및 숨겨진 임의 블록을 사용하여 1:1 할당으로 계층화되었습니다. 크기.

2. 용법 및 방법 시험(클로피도그렐): 75mg 경구 투여, 1일 1회 대조군(티카그렐러): 1정(90mg) 경구 투여, 1일 2회
3. 전환 프로토콜(티카그렐러에서 클로피도그렐로) 대조군 치료군에서 티카그렐러에서 클로피도그렐로 전환할 때 환자는 티카그렐러 최종 투여 후 다음 예정된 투여 시점에 부하 용량 없이 클로피도그렐 75mg을 투여합니다(예: 마지막 투여로부터 약 12시간 후). 티카그렐러 용량). 운영위원회는 본 연구 모집단이 무작위화 시점(인덱스 PCI 후 30일)에 안정적인 상태에 있을 것이라는 개념에 기초하여 무부하 용량 전환 전략을 결정했습니다. DSMB(Data Safety and Monitoring Board)는 치료군에 등록된 초기 100명의 환자를 전화 인터뷰를 통해 처음 7일 동안 매일 모니터링해야 한다는 조건으로 이 전환 전략을 승인했습니다. 그 후 DSMB는 치료 그룹의 초기 100명의 환자의 임상 데이터를 검토하고 원래 프로토콜에 따라 연구의 지속을 권장했습니다. 무작위 배정 후 환자는 그룹 할당에 따라 11개월 동안 동일한 약물을 계속 투여합니다(치료 기간, 그림 1). 환자는 Index PCI 후 3개월(무작위화 후 2개월), 6개월(무작위화 후 5개월) 및 12개월(무작위화 후 11개월)에 평가되고 임상 사건의 발생에 대해 모니터링됩니다.

9. 통계분석

1. 효능시험 변수 분석

1. 1차 종점 분석 효능 테스트 AMI 후 1개월에서 12개월 사이의 비열등성 테스트는 Kaplan-Meier 추정치를 기반으로 합니다. 95% 양측 신뢰 구간은 사건 비율(클로피도그렐 + 아스피린) - 사건 비율(티카그렐러 + 아스피린)의 차이에 대해 계산됩니다. 클로피도그렐군은 신뢰상한이 예정된 비열등성 마진 3%(절대위험차) 미만이면 티카그렐러군에 비열등하다고 판단한다.

   비열등성 검정의 가설은 비율의 차이를 기반으로 합니다. rT는 1개월에서 12개월 사이의 시험군(클로피도그렐 + 아스피린)의 실제 사건 비율을 나타내고 rC는 1~12개월 사이의 대조군(티카그렐러 + 아스피린)의 실제 사건 비율을 나타냅니다. 가설은 H0: rT - rC≥Δ HA: rT - rC<Δ TheΔ는 비열등성 한계이며 0.03으로 간주됩니다. 테스트는 alpha=0.05에서 단측 테스트로 수행됩니다.

   단측 p값이 0.05 미만이면 귀무가설은 alpha=0.05에서 기각됩니다. 이 경우 양측 95% 신뢰 구간의 상한은 3% 미만이 됩니다.

   비열등성 분석이 허용 기준을 통과하면 우월성 분석이 수행됩니다. 통계적 우월성은 위험 차이의 양측 95% 신뢰 구간의 상한이 0% 미만일 때 달성됩니다. 이 분석에 대한 제1종 오류는 비열등성 분석에 의해 보호되며 알파 조정은 적절하지 않습니다.

   하위 그룹 분석은 AMI 유형(STEMI 대 NSTEMI)으로 분류된 1차 종료점에 의해 수행되며, 하위 그룹 분석은 AMI 유형(STEMI 대 NTEMI), 성별, 연령(>=75 대 <75)으로 분류된 1차 종료점에 의해 수행됩니다. ), 당뇨병, LVEF(>=40% vs <40%), eGFR(>=60 vs <60), 이식된 스텐트 유형(Xience vs Resolute vs Synergy 스텐트), ARC 기준에 따른 출혈 위험(높음 vs 낮음) 출혈 위험), CYP2C19 기능 상실 캐리어 상태(캐리어 대 비캐리어).

   1차 및 2차 평가변수에 대한 1차 분석 모집단은 ITT(Intention-to-Treat) 모집단입니다. 1차 종료점 분석은 후속 분석으로 PP(Per Protocol) 모집단에서도 수행됩니다.

   기관별로 민감도 분석으로 계층화된 1차 종료점 분석. Strata는 사분위수를 기준으로 누적 기관 수로 나뉩니다.

   1M-1Y PCI 후 MACCE(CV death, MI, stroke) + BARC 출혈(type 2, 3, 5)의 누적 발생률을 수집하고 [Ticagrelor 발생의 95% 신뢰구간을 확인한 후 허용한계에 따른 비열등성 검증을 실시한다. 비율 - 클로피도그렐 발생률]. 95% 신뢰 구간의 상한값이 비열등성 허용한계의 3% 미만인 경우 클로피도그렐은 트리카그렐러에 비해 비열등하다고 인식됩니다. 누적한도법인 Kaplan-Meier 곡선을 제시하고 두 집단의 차이를 확인하기 위해 log-rank test를 시행한다.

2. 주요 이차 종점 분석

보조 종점은 두 개의 가족으로 구성됩니다. 첫 번째 패밀리는 MACCE(CV 사망, MI, 뇌졸중)와 BARC 출혈(유형 2, 3 또는 5)의 복합 종점으로 구성됩니다. 두 번째 가족은 MACCE + BARC 출혈(유형 3 또는 5), MACCE 및 BARC 출혈(유형 2, 3 또는 5)로 구성됩니다. 두 번째 패밀리의 끝점은 계층적으로 테스트되어 연구 수준의 알파 수준을 유지합니다. 이러한 2차 평가변수는 1차 복합 평가변수와 BARC 출혈이 모두 비열등성 분석 및 우월성 분석에서 중요한 경우에만 테스트됩니다. MACCE와 BARC 출혈(유형 3 또는 5)의 복합 종점을 먼저 테스트하고 이것이 중요한 경우에만 MACCE만의 복합 종점을 나중에 테스트합니다. BARC 출혈(유형 2, 3 또는 5)은 위의 두 끝점이 모두 유의미한 것으로 테스트된 경우에만 테스트됩니다.

10. 분석 모집단

1. 치료 의향(ITT) 집단

   ITT 모집단은 항목 기준 준수 여부, 실제로 받은 치료 여부, 후속 치료 중단 또는 프로토콜 이탈 여부와 관계없이 AMI 후 1개월 시점의 모든 무작위 환자로 정의됩니다19. ITT 모집단에서 환자를 제외시킬 수 있는 몇 가지 구체적인 이유는 다음과 같습니다.

   치료가 전혀 적용되지 않았습니다. 무작위화 후 데이터가 없습니다.

2. 프로토콜 당(PP) 인구

   PP 모집단은 PCI19 후 12개월 동안 치료를 받고 유지하는 모든 환자로 구성된 ITT 모집단의 하위 집합입니다. PP 모집단에서 환자를 제외시킬 수 있는 몇 가지 구체적인 이유:

   포함 및 제외 기준을 포함한 항목 기준 위반 동의 철회 연구 기간 동안 경구용 항응고제(비타민-K 길항제 또는 dabigatran, rivaroxaban, apixaban 또는 edoxaban과 같은 새로운 경구용 항응고제)의 병용 치료 순응도 저하 - ticagrelor + aspirin에서 전환 RCT 절차 중 클로피도그렐 + 아스피린으로 또는 그 반대로

   • 7일 이상 시험약 또는 대조약의 중단
3. * 동의철회, 경구용 항응고제 병용, 순응도 저하의 경우에는 해당 사유가 발생할 때까지 통계분석에 활용함.

11. 최종등록번호

당초 등록 환자 수는 2,590명이었지만 실제 등록 환자 수는 이보다 많은 2,697명이었다. 현재 시험의 무작위화는 대화형 웹 기반 응답 시스템을 사용하여 수행되었으며 환자는 32개 기관에 경쟁적으로 등록되었습니다. 참여 기관 간 등록 경쟁에도 불구하고 무작위 시스템에 대한 잠금 장치가 없었기 때문에 당초 계획보다 107명이 더 많은 환자가 등록되었습니다. DSMB는 추가 등록된 피험자의 상태를 면밀히 모니터링한 결과 안전성 문제가 없다는 데 동의했고 추가 등록 환자의 데이터를 통계 분석에 사용하도록 IRB의 승인을 받았습니다.