TicAgrelor versus CLOpidogrel u stabilizovaných pacientů s akutním infarktem myokardu: TALOS-AMI

1. Design studie Pospektivní, multicentrická, randomizovaná, otevřená studie
2. Cíl studie Zkoumat účinnost a bezpečnost přechodu z tikagreloru na klopidogrel u stabilizovaných pacientů s AIM bez nežádoucích účinků během prvního měsíce po indexové PCI
3. Studovaný lék Testovaný lék: Clopidogrel Kontrolní lék: Ticagrelor
4. Studie onemocnění Akutní infarkt myokardu: MI s elevacemi ST segmentu (STEMI) a MI s elevacemi bez ST segmentu (NSTEMI)
5. Populace studie 2590 (ztráta při sledování: 10 %) -Testovací skupina: 1295 -Kontrolní skupina: 1295

6. UKÁZKOVÉ VÝPOČTY VELIKOSTÍ

   Tato studie je navržena tak, aby prokázala non-inferioritu pro léčebnou skupinu s aspirinem plus klopidogrelem oproti kontrolní skupině s aspirinem plus tikagrelorem. Velikost vzorku je založena na kombinovaném výskytu ischemických a krvácivých příhod mezi 1 a 12 měsíci po AIM. Podle výzkumníků PLATO byla četnost příhod primárního cílového ukazatele účinnosti včetně KV úmrtí, IM nebo cévní mozkové příhody 5,28 % ve skupině tikagreloru a 6,60 % ve skupině klopidogrelu mezi 1. a 12. měsícem po indexové příhodě1. Nebyly hlášeny žádné údaje o četnosti krvácivých příhod souvisejících s tikagrelorem od 1 do 12 měsíců po AIM, zejména o četnosti krvácení BARC v době návrhu této studie. Proto jsme předpokládali četnost příhod krvácení BARC 2, 3 nebo 5 z četnosti příhod velkého nebo malého krvácení PLATO souvisejícího s nekoronárním arteriálním bypassem (CABG), protože obsah krvácení BARC 2, 3 nebo 5 byl koncepčně docela podobné s velkým nebo menším krvácením PLATO, které nesouvisí s CABG. S ohledem na předpoklad míry krvácení od 1 do 12 měsíců po indexové PCI jsme vypočítali očekávanou míru krvácení pomocí proporcionální rovnice za předpokladu, že poměr výskytu velkého krvácení nesouvisejícího s CABG v prvních 30 dnech k po 30 dnech a poměr velkého nebo malého krvácení nesouvisejícího s CABG v prvních 30 dnech a po 30 dnech by mohl být stejný. Pro četnost příhod krvácení 2, 3 nebo 5 BARC spojeného s tikagrelorem od 1 do 12 měsíců po AIM byla četnost příhod předpokládaná z četnosti příhod velkého nebo malého krvácení PLATO nesouvisejících s CABG během jednoho roku léčby tikagrelorem terapie (8,7 %) a velké krvácení nesouvisející s CABG v prvních 30 dnech (2,47 %) a po 30 dnech (2,17 %) ve studii PLATO. Pro četnost krvácení BARC 2, 3 nebo 5 souvisejícího s klopidogrelem od 1 do 12 měsíců po AIM byla četnost příhod předpokládána z četnosti příhod velkého nebo malého krvácení PLATO nesouvisejícího s CABG během roku léčby klopidogrelem ( 7,0 %) a velké krvácení nesouvisející s CABG během prvních 30 dnů (2,21 %) a po 30 dnech (1,65 %) ve skupině s klopidogrelem ve studii PLATO7. Po aplikaci proporcionální rovnice jsme odhadli, že krvácení BARC 2, 3 nebo 5 bude 4,07 % ve skupině s tikagrelorem a 2,99 % ve skupině s klopidogrelem. Očekávaná četnost primárních příhod od 1 do 12 měsíců po indexové PCI byla tedy 9,35 % (ischemická příhoda 5,28 % + krvácivá příhoda 4,07 %) ve skupině s tikagrelorem a 9,59 % (ischemická příhoda 6,6 % + krvácení událost 2,99 %) ve skupině s klopidogrelem. Zvolili jsme okraj non-inferiority v souladu s klinickým úsudkem a dalšími relevantními studiemi s designem non-inferiority pro tento design studie. Rozpětí non-inferiority dvou současných studií protidestičkové léčby po PCI, které byly do té doby dostupné, odpovídalo 40% nárůstu očekávané četnosti příhod16,17. Řídící výbor rozhodl, že okraj non-inferiority v naší studii by měl být menší než 40% nárůst ve srovnání s očekávaným výskytem událostí u kontrolní skupiny. Po zvážení klinicky přijatelné relevance a proveditelnosti náboru do studie jsme nakonec vybrali rozpětí non-inferiority 3,0 %, což odpovídalo 32% nárůstu očekávané četnosti příhod. Výpočty velikosti vzorku (PASS 13; NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA) byly zpočátku prováděny na základě jednostranného α 0,025 a síly 80 %. K dosažení těchto cílů bylo potřeba celkem 2 230 pacientů. Po zvážení 10% míry ztráty při sledování by mělo být alespoň 1 644 na skupinu a celkem 3 288 pacientů. Zatímco však studie aktivně probíhala, změnila se vládní politika týkající se studií iniciovaných zkoušejícím (ITT): bylo rozhodnuto neumožnit národnímu zdravotnímu pojištění účtovat náklady na lékařskou péči pacientů, kteří se účastní ITT. Brzy poté byla vláda nucena povolit aplikaci národního zdravotního pojištění na ITT pod podmínkou, že výzkumní pracovníci by měli získat schválení pro své studie od vedoucího služby Health Insurance Review and Assessment. Během těchto otřesů však byla ochota výzkumníků registrovat pacienty ohrožena a nemohli v daném období registrovat pacienty, jak plánovali. Řídící výbor proto uspořádal mimořádnou schůzku se členy Rady pro sledování údajů a bezpečnosti (DSMB) a nezávislými statistiky a rozhodl se přepočítat velikost vzorku pro včasné dokončení studie. Při přepočtu velikosti vzorku jsme přijali jednostranné α 0,05 místo 0,025. Podle prohlášení CONSORT o non-inferioritě a ekvivalenci ve studiích18 bylo pro klinické studie non-inferiority přijatelné jednostranné α 0,05. Navíc v rozsáhlé studii TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition Chronic Antiagregation Treatment for ACS) (jedna ze slavných studií CV léků podobných studii TALOS-AMI) vědci přijali jednostranné α 0,05 pro výpočet velikosti vzorku4. Kromě toho ze 110 studií CV non-inferiority publikovaných v JAMA, The Lancet nebo New England Journal of Medicine v letech 1990 až 2016 bylo jednostranné α 0,05 v 66 studiích19. Na základě tohoto vnějšího drsného prostředí a přezkoumání výpočtu velikosti vzorku v předchozích rozsáhlých randomizovaných studiích publikovaných ve vysoce impaktovaných časopisech jsme přepočítali velikost vzorku pomocí jednostranného α 0,05, mocniny 80 % a míra následných ztrát 10 %. Velikost vzorku se tak snížila z 3 288 na 2 590 (1 295 pacientů v každé skupině)

7. Studovat design

1) Období prověřování

Provádět screening pacientů s AIM na základě kritérií pro zařazení/vyloučení, kteří (1) byli léčeni tikagrelorem + aspirinem po dobu alespoň 30±7 dnů po indexové PCI, (2) obdrželi úplné vysvětlení podrobností studie, (3) informovaný souhlas Randomizovat vhodné subjekty do 30±7 dnů po AMI podstupujících PCI s novější generací DES a dostávajících aspirin a tikagrelor do léčebné a kontrolní skupiny v poměru 1:1.

2) Doba léčby

Zařazení pacienti dostávají léčbu klopidogrelem 75 mg + aspirin 100 mg (léčebná skupina) nebo tikagrelorem 90 mg dvakrát denně + aspirin 100 mg (kontrolní skupina) po dobu 11 měsíců (po AIM 1 měsíc až 12 měsíců) a hodnocení bezpečnosti a účinnosti provedením fyzikálního vyšetření a kontroly vitálních funkcí a sběr nežádoucích příhod při návštěvách po PCI 3M, 6M, 12M.

Laboratorní a zobrazovací testy, které procházejí podle lékařského úsudku každého zkoušejícího během období studie, se shromažďují přezkoumáním lékařských záznamů nebo EMR.

8. Randomizace

1. Přiřazení předmětu a randomizace

   Pro zajištění vědecké platnosti klinického testu bude provedena randomizace. To maximalizuje srovnatelnost testovací a kontrolní skupiny a eliminuje subjektivitu výzkumníků při přidělování předmětových skupin. Před PCI se pacientům, kteří dosud neužívali léčbu, podá úvodní dávka 250–325 mg aspirinu a všichni pacienti dostanou úvodní dávku tikagreloru 180 mg. Lék na vypouštění se skládá z aspirinu 100 mg jednou a tikagreloru 90 mg dvakrát denně. Všichni pacienti dostávají léčbu aspirinem plus tikagrelorem po dobu 1 měsíce po indexu PCI (screening period). 30 ± 7 dní po indexové PCI byli způsobilí pacienti náhodně rozděleni buď do 1) aspirinu 100 mg plus klopidogrelu 75 mg denně (léčebná skupina) nebo 2) aspirinu 100 mg plus tikagrelor 90 mg dvakrát denně (kontrolní skupina) v poměru 1:1 . Randomizace bude probíhat centrálně. Pro randomizaci pacienta zadá vyšetřovací pracoviště subjekt do určeného elektronického systému a získá přidělení léčby (klopidogrel + aspirin nebo tikagrelor + aspirin) v poměru 1:1. Při návštěvě 1 měsíc po AMI byli způsobilí jedinci zařazeni do každé léčebné skupiny po přístupu k interaktivnímu webovému systému odezvy (IWRS, Medical Excellence Inc., Soul, Korea) od zkoušejícího nebo zmocněnce. Randomizační sekvence byla vytvořena nezávislým statistikem pomocí statistického softwaru SAS 9.3 (SAS Institute Inc. Cary, NC, USA) a byla stratifikována podle studijního centra a typu AMI (STEMI nebo NSTEMI) as alokací 1:1 pomocí skrytého náhodného bloku velikost.

2. Dávkování a metoda Test (Clopidogrel): 75 mg perorální podání, jednou denně Kontrola (Ticagrelor): 1 tableta (90 mg) perorálně, dvakrát denně
3. Protokol přechodu (tikagrelor na klopidogrel) V kontrolní skupině při přechodu z tikagreloru na klopidogrel pacienti užívají 75 mg klopidogrelu bez nasycovací dávky v době další plánované dávky po poslední dávce tikagreloru (např. ≈12 hodin od poslední dávka tikagreloru). Řídící výbor rozhodl o této změně strategie bez nasycovací dávky na základě konceptu, že naše studovaná populace bude ve stabilním stavu v okamžiku randomizace (30 dní po indexu PCI). Výbor pro bezpečnost dat a monitorování (DSMB) schválil tuto strategii změny pod podmínkou, že prvních 100 pacientů zařazených do léčebné skupiny by mělo být denně sledováno během prvních 7 dnů na výskyt nežádoucích klinických příhod prostřednictvím telefonických rozhovorů. Poté DSMB zhodnotila klinická data počátečních 100 pacientů v léčebné skupině a doporučila pokračování studie podle původního protokolu. Po randomizaci pacienti pokračují ve stejné medikaci po dobu 11 měsíců podle zařazení do skupiny (doba léčby, obrázek 1). Pacienti jsou hodnoceni 3 (2 měsíce po randomizaci), 6 (5 měsíců po randomizaci) a 12 (11 měsíců po randomizaci) měsíců po indexové PCI a sledováni z hlediska výskytu klinických příhod.

9. Statistická analýza

1. Analýza proměnných testu účinnosti

1. Analýza primárního cílového bodu Test účinnosti Test non-inferiority mezi 1. a 12. měsícem po AMI bude založen na Kaplan-Meierových odhadech. Pro rozdíl četnosti příhod (klopidogrel + aspirin) – četnosti příhod (tikagrelor + aspirin) bude vypočítán 95% oboustranný interval spolehlivosti. Skupina s klopidogrelem bude posouzena jako neinferiorní než tikagrelor, pokud je horní hranice spolehlivosti nižší než předem stanovená hranice neinferiority 3 % (rozdíl absolutního rizika).

   Hypotéza testu non-inferiority bude založena na rozdílu proporcí. Nechť rT označuje skutečný podíl příhod v testovací větvi (klopidogrel + aspirin) mezi 1 a 12 měsíci a rC označuje skutečný podíl příhod v kontrolní větvi (tikagrelor + aspirin) mezi 1. a 12. měsícem. Hypotézy jsou H0: rT - rC≥Δ HA: rT - rC<Δ TheΔ je okraj non-inferiority a považuje se za 0,03. Test bude proveden jako jednostranný test při alfa=0,05.

   Nulová hypotéza bude zamítnuta při alfa=0,05, pokud je jednostranná p-hodnota menší než 0,05. Když k tomu dojde, horní hranice oboustranného 95% intervalu spolehlivosti bude menší než 3 %.

   Pokud analýza non-inferiority projde kritériem přijetí, bude provedena analýza nadřazenosti. Statistické převahy je dosaženo, když je horní hranice oboustranného 95% intervalu spolehlivosti rozdílu rizika menší než 0 %. Chyba typu I pro tuto analýzu je chráněna analýzou non-inferiority a žádná úprava alfa by nebyla vhodná.

   Analýzy podskupin budou provedeny podle primárního cílového bodu kategorizovaného podle typu AMI (STEMI vs NSTEMI), analýzy podskupin budou provedeny podle primárního cílového ukazatele kategorizovaného podle typu AMI (STEMI vs NTEMI), pohlaví, věku (>=75 vs <75 ), Diabetes, LVEF (>=40 % vs <40 %), eGFR (>=60 vs <60), typ implantovaných stentů (Xience vs Resolute vs Synergy stenty), Riziko krvácení podle kritérií ARC (vysoké vs nízké riziko krvácení), status přenašeče ztráty funkce CYP2C19 (přenašeč versus nepřenašeč).

   Primární analytickou populací pro primární a sekundární cílové parametry bude populace se záměrem léčby (ITT). Analýza primárního koncového bodu bude také provedena na populaci podle protokolu (PP) jako následná analýza.

   Analýza primárního cíle stratifikovaná institucemi jako analýza citlivosti. Vrstvy budou rozděleny akruálním počtem institucí na základě kvartilů.

   Implementujte validaci noninferiority na základě tolerančního limitu po shromáždění kumulativní míry výskytu MACCE (KV úmrtí, IM, mrtvice) + krvácení BARC (typ 2, 3 nebo 5) po 1M-1Y PCI a kontrole 95% intervalu spolehlivosti [výskyt tikagreloru četnost - četnost výskytu klopidogrelu]. Pokud je horní hodnota 95% intervalu spolehlivosti menší než 3 % tolerančního limitu noninferiority, je klopidogrel vnímán jako noninferiorní než Tricagrelor. Předložte kumulativní limitní metodu, Kaplan-Meierovu křivku a proveďte log-rank test, abyste ověřili rozdíl mezi dvěma skupinami.

2. Analýza hlavního sekundárního koncového bodu

Sekundární koncové body se budou skládat ze dvou skupin. První skupina se skládá ze složeného cílového parametru MACCE (KV úmrtí, IM, cévní mozková příhoda) plus krvácení BARC (typ 2, 3 nebo 5). Druhá rodina se bude skládat z krvácení MACCE plus BARC (typ 3 nebo 5), krvácení MACCE a BARC (typ 2, 3 nebo 5). Koncové body z druhé rodiny budou testovány hierarchicky, čímž se zachová hladina alfa z hlediska studie. Tyto sekundární cílové parametry budou testovány pouze v případě, že jak primární složený cílový parametr, tak krvácení BARC jsou významné při analýze non-inferiority a analýze superiority. Složený cílový bod MACCE plus krvácení BARC (typ 3 nebo 5) bude testován jako první, a pouze pokud je významný, bude následně testován pouze složený cílový bod MACCE. Krvácení BARC (typ 2, 3 nebo 5) bude testováno pouze v případě, že jsou oba výše uvedené parametry signifikantní.

10. Analýza populace

1. The Intent to Treat (ITT) populace

   Populace ITT je definována jako všichni randomizovaní pacienti 1 měsíc po AIM, bez ohledu na jejich dodržování vstupních kritérií, bez ohledu na léčbu, kterou skutečně dostali, a bez ohledu na následné vyřazení z léčby nebo odchylku od protokolu19. Pouze některé konkrétní důvody, které mohou způsobit vyloučení pacienta z populace ITT:

   Nebyla aplikována žádná léčba. Po randomizaci nejsou k dispozici žádná data

2. Populace podle protokolu (PP).

   Populace PP je podskupinou populace ITT sestávající ze všech pacientů, kteří dostávají a udržují léčbu během 12 měsíců po PCI19. Některé konkrétní důvody, které mohou způsobit vyloučení pacienta z populace PP:

   Porušení vstupních kritérií včetně kritérií pro zařazení a vyloučení Odvolání souhlasu Souběžná léčba perorálními antikoagulancii (antagonisté vitaminu K nebo nová perorální antikoagulancia, jako je dabigatran, rivaroxaban, apixaban nebo edoxaban) během období studie Špatná kompliance – Konverze z tikagreloru + aspirinu na clopidogrel + aspirin během RCT procedury a naopak

   • Vysazení testovaných nebo kontrolních léků na 7 dní nebo déle
3. * V případě odvolání souhlasu, souběžné léčby perorálními antikoagulačními přípravky a špatné compliance budou jejich data použita pro statistické analýzy, dokud takové události nenastanou.

11. Konečné číslo zápisu

Původně plánovaný počet zapsaných pacientů byl 2 590, skutečný počet registrovaných pacientů byl však vyšší, a to 2 697. Randomizace současné studie byla provedena pomocí interaktivního webového systému odpovědí a pacienti byli kompetitivně zařazeni do 32 institucí. Přes konkurenční registraci mezi zúčastněnými institucemi se náhodný systém nezablokoval, což vedlo k registraci o 107 pacientů více, než bylo původně plánováno. Když DSMB bedlivě monitoroval stav dodatečně registrovaných subjektů, jeho členové se shodli na tom, že u nich nejsou žádné bezpečnostní problémy, a získali souhlas IRB pro použití dat dodatečně registrovaných pacientů pro statistické analýzy.