TicAgrelor versus CLOpidogrel bei stabilisierten Patienten mit akutem Myokardinfarkt: TALOS-AMI

1. Studiendesign: Prospektive, multizentrische, randomisierte, offene Studie
2. Studienziel Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der Umstellung von Ticagrelor auf Clopidogrel bei stabilisierten Patienten mit AMI ohne unerwünschte Ereignisse im ersten Monat nach einer Index-PCI
3. Studienmedikament Testmedikament: Clopidogrel Kontrollmedikament: Ticagrelor
4. Studienkrankheit Akuter Myokardinfarkt: ST-Strecken-Hebungs-MI (STEMI) und Nicht-ST-Strecken-Hebungs-MI (NSTEMI)
5. Studienpopulation 2590 (Verlust bei der Nachuntersuchung: 10 %) – Testgruppe: 1295 – Kontrollgruppe: 1295

6. BERECHNUNG DER PROBENGRÖSSE

   Die vorliegende Studie soll die Nichtunterlegenheit der Behandlungsgruppe mit Aspirin plus Clopidogrel gegenüber der Kontrollgruppe mit Aspirin plus Ticagrelor zeigen. Die Stichprobengröße basiert auf der kombinierten Häufigkeit von ischämischen und Blutungsereignissen zwischen 1 und 12 Monaten nach AMI. Nach Angaben der PLATO-Forscher betrug die Ereignisrate des primären Wirksamkeitsendpunkts, einschließlich kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall, zwischen 1 und 12 Monaten nach dem Indexereignis 5,28 % in der Ticagrelor-Gruppe und 6,60 % in der Clopidogrel-Gruppe1. Es gab keine gemeldeten Daten zur Blutungsereignisrate im Zusammenhang mit Ticagrelor 1 bis 12 Monate nach AMI, insbesondere zur BARC-Blutungsrate zum Zeitpunkt des vorliegenden Studiendesigns. Daher gingen wir davon aus, dass die Ereignisrate von BARC 2-, 3- oder 5-Blutungen von den Ereignisraten von nicht-koronaren Bypass-Transplantaten (CABG)-bedingten größeren oder kleineren PLATO-Blutungen abgeleitet wurde, da der Gehalt an BARC 2-, 3- oder 5-Blutungen konzeptionell ziemlich hoch war ähnlich bei nicht CABG-bedingten PLATO-Blutungen mit größerer oder geringerer Blutung. Im Hinblick auf die Annahme der Blutungsrate von 1 bis 12 Monaten nach der Index-PCI berechneten wir die erwartete Blutungsrate mithilfe einer Proportionalgleichung unter der Annahme, dass das Auftretensverhältnis nicht-CABG-bedingter schwerer Blutungen in den ersten 30 Tagen zu das nach 30 Tagen und das Verhältnis der nicht CABG-bedingten größeren oder kleineren Blutungen in den ersten 30 Tagen zu dem nach 30 Tagen könnte gleich sein. Daher wurde für die Ereignisrate von BARC 2-, 3- oder 5-Blutungen im Zusammenhang mit Ticagrelor 1 bis 12 Monate nach AMI die Ereignisrate aus den Ereignisraten nicht CABG-bedingter größerer oder kleinerer PLATO-Blutungen während eines Jahres mit Ticagrelor angenommen Therapie (8,7 %) und nicht CABG-bedingte schwere Blutungen in den ersten 30 Tagen (2,47 %) und nach 30 Tagen (2,17 %) in der PLATO-Studie. Für die Ereignisrate von BARC 2-, 3- oder 5-Blutungen im Zusammenhang mit Clopidogrel zwischen 1 und 12 Monaten nach AMI wurde die Ereignisrate aus den Ereignisraten nicht CABG-bedingter größerer oder kleinerer PLATO-Blutungen während eines Jahres der Clopidogrel-Therapie angenommen ( 7,0 %) und nicht-CABG-bedingte schwere Blutungen in den ersten 30 Tagen (2,21 %) und nach 30 Tagen (1,65 %) in der Clopidogrel-Gruppe der PLATO-Studie7. Nach Anwendung einer Proportionalitätsgleichung schätzten wir, dass die Blutung nach BARC 2, 3 oder 5 in der Ticagrelor-Gruppe 4,07 % und in der Clopidogrel-Gruppe 2,99 % betragen würde. Somit betrug die erwartete Ereignisrate des primären Endpunkts 1 bis 12 Monate nach der Index-PCI 9,35 % (ischämisches Ereignis von 5,28 % + Blutungsereignis von 4,07 %) in der Ticagrelor-Gruppe und 9,59 % (ischämisches Ereignis von 6,6 % + Blutung). Ereignis von 2,99 % in der Clopidogrel-Gruppe. Wir haben die Nicht-Unterlegenheitsspanne in Übereinstimmung mit der klinischen Beurteilung und anderen relevanten Studien mit einem Nicht-Unterlegenheitsdesign für das vorliegende Studiendesign gewählt. Die Nichtunterlegenheitsspanne zweier zeitgenössischer Studien zur Thrombozytenaggregationshemmung nach PCI, die bis zu diesem Zeitpunkt verfügbar waren, entsprach einem Anstieg der erwarteten Ereignisrate um 40 %16,17. Der Lenkungsausschuss entschied, dass die Nichtunterlegenheitsspanne in unserer Studie weniger als 40 % mehr als die erwartete Ereignisrate der Kontrollgruppe betragen sollte. Nach Abwägung der klinisch akzeptablen Relevanz und der Durchführbarkeit der Studienrekrutierung wählten wir schließlich die Nichtunterlegenheitsspanne von 3,0 %, was einem Anstieg der erwarteten Ereignisrate um 32 % entsprach. Berechnungen der Stichprobengröße (PASS 13; NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA) wurden zunächst auf der Grundlage eines einseitigen α von 0,025 und einer Trennschärfe von 80 % durchgeführt. Um diese Ziele zu erreichen, waren insgesamt 2.230 Patienten erforderlich. Unter Berücksichtigung einer Folgeverlustrate von 10 % sollten es mindestens 1.644 pro Gruppe und insgesamt 3.288 Patienten sein. Während die Studie aktiv lief, änderte sich jedoch die Regierungspolitik zu investigator-initiated Trials (ITTs): Es wurde beschlossen, den nationalen Krankenversicherungen nicht zu gestatten, die Kosten für die medizinische Versorgung der an ITTs teilnehmenden Patienten in Rechnung zu stellen. Bald darauf war die Regierung gezwungen, die Anwendung der nationalen Krankenversicherung auf ITTs unter der Bedingung zuzulassen, dass Forscher die Genehmigung für ihre Studien vom Leiter des Health Insurance Review and Assessment Service einholen. Während dieser Turbulenzen war jedoch die Bereitschaft der Forscher, Patienten zu registrieren, beeinträchtigt, und sie konnten Patienten nicht wie geplant innerhalb des Zeitraums registrieren. Daher hielt der Lenkungsausschuss eine Notfallsitzung mit Mitgliedern des Data and Safety Monitoring Board (DSMB) und unabhängigen Statistikern ab und beschloss, die Stichprobengröße für den rechtzeitigen Abschluss des Versuchs neu zu berechnen. Bei der Neuberechnung der Stichprobengröße haben wir ein einseitiges α von 0,05 anstelle von 0,025 angenommen. Gemäß der CONSORT-Erklärung zur Nichtunterlegenheit und Äquivalenz in Studien18 war ein einseitiger α von 0,05 für die klinischen Nichtunterlegenheitsstudien akzeptabel. Darüber hinaus haben die Forscher in der groß angelegten TROPICAL-ACS-Studie (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition Chronic Antiplatelet Treatment for ACS) (eine der berühmten CV-Arzneimittelstudien ähnlich der TALOS-AMI-Studie) einen einseitigen α von 0,05 angenommen für die Stichprobengrößenberechnung4. Darüber hinaus betrug der einseitige α von 110 CV-Nichtunterlegenheitsstudien, die zwischen 1990 und 2016 in JAMA, The Lancet oder dem New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden, in 66 Studien 0,0519. Basierend auf dieser äußeren rauen Umgebung und einer Überprüfung der Stichprobengrößenberechnung in früheren groß angelegten randomisierten Studien, die in renommierten Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, haben wir die Stichprobengröße unter Verwendung eines einseitigen α von 0,05, einer Trennschärfe von 80 % und a neu berechnet Folgeverlustrate von 10 %. Daher wurde die Stichprobengröße von 3.288 auf 2.590 (1.295 Patienten in jeder Gruppe) reduziert.

7. Studiendesign

1) Screening-Zeitraum

Durchführung eines Screenings von AMI-Patienten auf der Grundlage der Einschluss-/Ausschlusskriterien, die (1) nach einer Index-PCI mindestens 30 ± 7 Tage lang mit Ticagrelor + Aspirin behandelt wurden, (2) eine vollständige Erläuterung der Studiendetails erhalten haben, (3) gegeben wurden Einverständniserklärung: Randomisierung geeigneter Probanden innerhalb von 30 ± 7 Tagen nach AMI, die sich einer PCI mit DES der neueren Generation unterziehen und Aspirin und Ticagrelor im Verhältnis 1:1 in die Behandlungs- und Kontrollgruppe erhalten.

2) Behandlungszeitraum

Eingeschriebene Patienten erhalten Clopidogrel 75 mg + Aspirin 100 mg (Behandlungsgruppe) oder Ticagrelor 90 mg zweimal täglich + Aspirin 100 mg Behandlung (Kontrollgruppe) für 11 Monate (nach AMI 1 Monat bis 12 Monate) und Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit durch Durchführung einer körperlichen Untersuchung und Überprüfung der Vitalwerte Unterzeichnung und Erfassung unerwünschter Ereignisse bei 3-, 6- und 12-Millionen-Post-PCI-Besuchen.

Labor- und Bildgebungstests, die nach ärztlicher Einschätzung jedes Prüfarztes während des Studienzeitraums durchgeführt werden, werden durch Durchsicht von Krankenakten oder EMR erfasst.

8. Randomisierung

1. Themenzuordnung und Randomisierung

   Um die wissenschaftliche Validität des klinischen Tests sicherzustellen, wird eine Randomisierung durchgeführt. Dadurch wird die Vergleichbarkeit der Test- und Kontrollgruppe maximiert und die Subjektivität der Forscher bei der Probandengruppenzuordnung eliminiert. Vor der PCI erhalten Patienten, die noch keine Behandlung erhalten haben, eine Aufsättigungsdosis von 250–325 mg Aspirin und alle Patienten erhalten eine Aufsättigungsdosis von 180 mg Ticagrelor. Die Entlassungsmedikation besteht aus einmal täglich 100 mg Aspirin und zweimal täglich 90 mg Ticagrelor. Alle Patienten erhalten einen Monat lang nach der Index-PCI (Screening-Zeitraum) eine Behandlung mit Aspirin plus Ticagrelor. 30 ± 7 Tage nach der Index-PCI wurden geeignete Patienten nach dem Zufallsprinzip entweder 1) 100 mg Aspirin plus 75 mg Clopidogrel täglich (Behandlungsgruppe) oder 2) 100 mg Aspirin plus 90 mg Ticagrelor zweimal täglich (Kontrollgruppe) im Verhältnis 1:1 zugewiesen . Die Randomisierung erfolgt zentral. Um einen Patienten zu randomisieren, gibt die Untersuchungsstelle den Probanden in das vorgesehene elektronische System ein und erhält die Behandlungszuordnung (Clopidogrel + Aspirin oder Ticagrelor + Aspirin) im Verhältnis 1:1. Bei einem einmonatigen Besuch nach dem AMI wurden geeignete Probanden jeder Behandlungsgruppe zugeordnet, nachdem der Prüfer oder Beauftragte Zugang zum interaktiven webbasierten Antwortsystem (IWRS, Medical Excellence Inc., Seoul, Korea) erhalten hatte. Die Randomisierungssequenz wurde von einem unabhängigen Statistiker mit der Statistiksoftware SAS 9.3 (SAS Institute Inc. Cary, NC, USA) erstellt und nach Studienzentrum und Art des AMI (STEMI oder NSTEMI) sowie mit einer 1:1-Zuordnung unter Verwendung eines versteckten Zufallsblocks stratifiziert Größe.

2. Dosierung und Methodentest (Clopidogrel): 75 mg orale Verabreichung, einmal täglich. Kontrolle (Ticagrelor): 1 Tablette (90 mg) orale Verabreichung, zweimal täglich
3. Umstellungsprotokoll (Ticagrelor auf Clopidogrel) In der Kontrollbehandlungsgruppe nehmen die Patienten bei der Umstellung von Ticagrelor auf Clopidogrel 75 mg Clopidogrel ohne Aufsättigungsdosis zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Dosis nach der letzten Ticagrelor-Dosis ein (z. B. ca. 12 Stunden nach der letzten). Dosis Ticagrelor). Der Lenkungsausschuss entschied sich für diese Umstellungsstrategie ohne Aufsättigungsdosis auf der Grundlage des Konzepts, dass sich unsere Studienpopulation zum Zeitpunkt der Randomisierung (30 Tage nach der Index-PCI) in einem stabilen Zustand befinden würde. Das Data Safety and Monitoring Board (DSMB) genehmigte diese Umstellungsstrategie unter der Bedingung, dass die ersten 100 in die Behandlungsgruppe aufgenommenen Patienten während der ersten sieben Tage täglich durch Telefoninterviews auf das Auftreten unerwünschter klinischer Ereignisse überwacht werden sollten. Anschließend überprüfte DSMB die klinischen Daten der ersten 100 Patienten in der Behandlungsgruppe und empfahl die Fortsetzung der Studie gemäß dem ursprünglichen Protokoll. Nach der Randomisierung setzen die Patienten entsprechend ihrer Gruppenzuordnung 11 Monate lang die gleiche Medikation fort (Behandlungszeitraum, Abbildung 1). Die Patienten werden 3 (2 Monate nach der Randomisierung), 6 (5 Monate nach der Randomisierung) und 12 (11 Monate nach der Randomisierung) Monate nach der Index-PCI untersucht und auf das Auftreten klinischer Ereignisse überwacht.

9. Statistische Analyse

1. Analyse der Wirksamkeitstestvariablen

1. Primäre Endpunktanalyse Wirksamkeitstest Der Nichtunterlegenheitstest zwischen 1 und 12 Monaten nach AMI basiert auf den Kaplan-Meier-Schätzungen. Für die Differenz Ereignisrate (Clopidogrel + Aspirin) – Ereignisrate (Ticagrelor + Aspirin) wird ein zweiseitiges Konfidenzintervall von 95 % berechnet. Die Clopidogrel-Gruppe wird als nicht unterlegen gegenüber der Ticagrelor-Gruppe beurteilt, wenn die obere Konfidenzgrenze unter der vorgegebenen Nichtunterlegenheitsspanne von 3 % (absolute Risikodifferenz) liegt.

   Die Hypothese des Nicht-Minderwertigkeitstests basiert auf dem Unterschied der Proportionen. Dabei sei rT der wahre Ereignisanteil im Testarm (Clopidogrel + Aspirin) zwischen 1 und 12 Monaten und rC der wahre Ereignisanteil im Kontrollarm (Ticagrelor + Aspirin) zwischen 1 und 12 Monaten. Die Hypothesen sind H0: rT - rC≥Δ HA: rT - rC<Δ Das Δ ist die Nicht-Minderwertigkeitsspanne und wird mit 0,03 angenommen. Der Test wird als einseitiger Test bei Alpha=0,05 durchgeführt.

   Die Nullhypothese wird bei Alpha=0,05 verworfen, wenn der einseitige p-Wert kleiner als 0,05 ist. In diesem Fall liegt die Obergrenze des zweiseitigen 95 %-Konfidenzintervalls unter 3 %.

   Wenn die Nichtunterlegenheitsanalyse das Akzeptanzkriterium erfüllt, wird eine Überlegenheitsanalyse durchgeführt. Statistische Überlegenheit wird erreicht, wenn die Obergrenze des zweiseitigen 95 %-Konfidenzintervalls der Risikodifferenz kleiner als 0 % ist. Der Typ-I-Fehler für diese Analyse wird durch die Nicht-Minderwertigkeitsanalyse geschützt, und eine Alpha-Anpassung wäre nicht angemessen

   Untergruppenanalysen werden anhand des primären Endpunkts durchgeführt, kategorisiert nach Art des AMI (STEMI vs. NSTEMI). Untergruppenanalysen werden anhand des primären Endpunkts durchgeführt, kategorisiert nach Art des AMI (STEMI vs. NTEMI), Geschlecht, Alter (>=75 vs. <75). ), Diabetes, LVEF (>=40 % vs. <40 %), eGFR (>=60 vs. <60), Art der implantierten Stents (Xience vs. Resolute vs. Synergy-Stents), Blutungsrisiko gemäß den ARC-Kriterien (hoch vs. niedrig). Blutungsrisiko), CYP2C19-Funktionsverlust-Trägerstatus (Träger vs. Nicht-Träger).

   Die primäre Analysepopulation für primäre und sekundäre Endpunkte wird die Intention-to-Treat-Population (ITT) sein. Die primäre Endpunktanalyse wird als Folgeanalyse auch an der Per Protocol (PP)-Population durchgeführt.

   Eine primäre Endpunktanalyse, geschichtet von den Institutionen als Sensitivitätsanalyse. Die Schichten werden anhand der Quartile durch die aufgelaufene Anzahl der Institutionen dividiert.

   Implementieren Sie eine Nichtunterlegenheitsvalidierung basierend auf der Toleranzgrenze, nachdem Sie die kumulative Häufigkeit von MACCE (CV-Tod, MI, Schlaganfall) + BARC-Blutung (Typ 2, 3 oder 5) nach 1M-1Y PCI erfasst und das 95 %-Konfidenzintervall für das Auftreten von Ticagrelor überprüft haben Rate – Clopidogrel-Vorkommensrate]. Wenn der obere Wert des 95 %-Konfidenzintervalls weniger als 3 % der Nichtunterlegenheitstoleranzgrenze beträgt, gilt Clopidogrel als nicht unterlegen gegenüber Tricagrelor. Präsentieren Sie die kumulative Grenzwertmethode und die Kaplan-Meier-Kurve und führen Sie einen Log-Rank-Test durch, um den Unterschied zwischen zwei Gruppen zu überprüfen.

2. Hauptsekundäre Endpunktanalysen

Die sekundären Endpunkte werden aus zwei Familien bestehen. Die erste Familie besteht aus dem kombinierten Endpunkt MACCE (CV-Tod, MI, Schlaganfall) plus BARC-Blutung (Typ 2, 3 oder 5). Die zweite Familie besteht aus MACCE plus BARC-Blutung (Typ 3 oder 5), MACCE und BARC-Blutung (Typ 2, 3 oder 5). Die Endpunkte aus der zweiten Familie werden hierarchisch getestet, wodurch das studienbezogene Alpha-Niveau beibehalten wird. Diese sekundären Endpunkte werden nur getestet, wenn sowohl der primäre zusammengesetzte Endpunkt als auch die BARC-Blutung bei der Nichtunterlegenheitsanalyse und der Überlegenheitsanalyse signifikant sind. Der zusammengesetzte Endpunkt MACCE plus BARC-Blutung (Typ 3 oder 5) wird zuerst getestet, und nur wenn dies signifikant ist, wird anschließend nur der zusammengesetzte Endpunkt MACCE getestet. BARC-Blutungen (Typ 2, 3 oder 5) werden nur getestet, wenn beide oben genannten Endpunkte signifikant getestet wurden.

10. Analysepopulation

1. Die Intent-to-Treat-Population (ITT).

   Die ITT-Population ist definiert als alle randomisierten Patienten einen Monat nach AMI, unabhängig davon, ob sie die Aufnahmekriterien einhalten, unabhängig von der Behandlung, die sie tatsächlich erhalten haben, und unabhängig von einem anschließenden Abbruch der Behandlung oder einer Abweichung vom Protokoll19. Nur einige spezifische Gründe, die zum Ausschluss eines Patienten aus der ITT-Population führen können:

   Es wurde überhaupt keine Behandlung angewendet. Nach der Randomisierung liegen keine Daten vor

2. Die Pro-Protokoll-Population (PP).

   Die PP-Population ist die Teilmenge der ITT-Population, bestehend aus allen Patienten, die die Behandlung 12 Monate nach PCI19 erhalten und beibehalten. Einige spezifische Gründe, die zum Ausschluss eines Patienten aus der PP-Population führen können:

   Verstoß gegen Einreisekriterien, einschließlich Einschluss- und Ausschlusskriterien, Widerruf der Einwilligung, gleichzeitige Behandlung mit oralen Antikoagulanzien (Vitamin-K-Antagonisten oder neuartige orale Antikoagulanzien wie Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban oder Edoxaban) während des Studienzeitraums. Schlechte Compliance – Umstellung von Ticagrelor + Aspirin zu Clopidogrel + Aspirin während des RCT-Verfahrens und umgekehrt

   • Absetzen von Test- oder Kontrollmedikamenten für 7 Tage oder länger
3. * Im Falle des Widerrufs der Einwilligung, der gleichzeitigen Behandlung mit oralen Antikoagulanzien und mangelnder Compliance werden deren Daten bis zum Eintreten solcher Ereignisse für statistische Auswertungen verwendet.

11. Endgültige Immatrikulationsnummer

Die ursprünglich geplante Zahl der Patienten lag bei 2.590, die tatsächliche Zahl der registrierten Patienten lag jedoch mit 2.697 höher. Die Randomisierung der aktuellen Studie erfolgte mithilfe eines interaktiven webbasierten Antwortsystems und die Patienten wurden kompetitiv in 32 Institutionen aufgenommen. Trotz der konkurrierenden Registrierung unter den teilnehmenden Institutionen war das Zufallssystem nicht gesperrt, was dazu führte, dass 107 Patienten mehr registriert wurden als ursprünglich geplant. Als das DSMB den Status der zusätzlich registrierten Patienten genau überwachte, waren sich seine Mitglieder einig, dass für sie keine Sicherheitsprobleme bestanden, und erhielten vom IRB die Genehmigung, die Daten der zusätzlich registrierten Patienten für die statistischen Analysen zu verwenden.