TicAgrelor versus CLOpidogrel hos stabiliserede patienter med akut myokardieinfarkt: TALOS-AMI

1. Studiedesign Pospektivt, multicenter, randomiseret, åbent forsøg
2. Studiemål At undersøge effektiviteten og sikkerheden ved at skifte fra ticagrelor til clopidogrel hos stabiliserede patienter med AMI uden bivirkninger i løbet af den første måned efter en indeks-PCI
3. Undersøgelse lægemiddel Test lægemiddel: Clopidogrel Kontrol lægemiddel: Ticagrelor
4. Undersøgelsessygdom Akut myokardieinfarkt: ST-segment elevation MI (STEMI) og non-ST-segment elevation MI (NSTEMI)
5. Undersøgelsespopulation 2590 (tab til opfølgning: 10 %) -Testgruppe: 1295 -Kontrolgruppe: 1295

6. PRØVE STØRRELSE BEREGNINGER

   Nærværende undersøgelse er designet til at vise non-inferioritet for behandlingsgruppen med aspirin plus clopidogrel versus kontrolgruppen med aspirin plus ticagrelor. Prøvestørrelsen er baseret på den kombinerede forekomstrate af iskæmiske hændelser og blødninger mellem 1 og 12 måneder efter AMI. Ifølge PLATO-forskerne var hændelsesraten for det primære effektmål inklusive CV-død, MI eller slagtilfælde 5,28 % i ticagrelor-gruppen og 6,60 % i clopidogrel-gruppen mellem 1 og 12 måneder efter indekshændelsen1. Der var ingen rapporterede data om blødningshyppigheden forbundet med ticagrelor fra 1 til 12 måneder efter AMI, især BARC-blødningshyppigheden på tidspunktet for det nuværende studiedesign. Derfor antog vi hændelsesraten for BARC 2, 3 eller 5 blødning fra hændelsesraterne for ikke-koronararterie bypass graft (CABG)-relateret PLATO større eller mindre blødning, fordi indholdet af BARC 2, 3 eller 5 blødning var konceptuelt ret lignende med ikke-CABG-relateret PLATO større eller mindre blødning. Med hensyn til antagelsen om blødningsraten fra 1 til 12 måneder efter indekset PCI, beregnede vi den forventede blødningshastighed ved hjælp af en proportional ligning under den antagelse, at forekomstforholdet af ikke-CABG-relateret større blødning i de første 30 dage til den efter 30 dage og forholdet mellem ikke-CABG-relateret større eller mindre blødning i de første 30 dage og efter 30 dage kunne være det samme. For hændelsesraten for BARC 2, 3 eller 5 blødning forbundet med ticagrelor fra 1 til 12 måneder efter AMI, blev hændelsesraten således antaget ud fra hændelsesraterne for ikke-CABG-relateret PLATO større eller mindre blødning i løbet af et år med ticagrelor behandling (8,7 %) og ikke-CABG-relateret større blødning i de første 30 dage (2,47 %) og efter 30 dage (2,17 %) i PLATO-studiet. For hændelseshyppigheden af ​​BARC 2, 3 eller 5 blødning forbundet med clopidogrel fra 1 til 12 måneder efter AMI, blev hændelsesraten antaget ud fra hændelseshyppigheden af ​​ikke-CABG-relateret PLATO større eller mindre blødning under et års clopidogrel-behandling ( 7,0 %) og ikke-CABG-relaterede større blødninger i de første 30 dage (2,21 %) og efter 30 dage (1,65 %) i clopidogrel-gruppen i PLATO-studiet7. Efter anvendelse af en proportional ligning estimerede vi, at BARC 2, 3 eller 5 blødning ville være 4,07 % i ticagrelor-gruppen og 2,99 % i clopidogrel-gruppen. Således var den forventede hændelsesrate for det primære endepunkt fra 1 til 12 måneder efter indeks-PCI 9,35 % (iskæmisk hændelse på 5,28 % + blødningshændelse på 4,07 %) i ticagrelor-gruppen og 9,59 % (iskæmisk hændelse på 6,6 % + blødning hændelse på 2,99 %) i clopidogrel-gruppen. Vi valgte non-inferiority marginen i overensstemmelse med klinisk vurdering og andre relevante undersøgelser med et non-inferiority design for det nuværende undersøgelsesdesign. Non-inferioritetsmarginen for to nutidige forsøg med antitrombocytbehandling efter PCI, som var tilgængelige indtil da, svarede til en stigning på 40 % i den forventede hændelsesrate16,17. Styregruppen besluttede, at non-inferiority marginen i vores undersøgelse skulle være mindre end en 40% stigning sammenlignet med den forventede hændelsesrate for kontrolgruppen. Efter at have overvejet klinisk acceptabel relevans og gennemførligheden af ​​studierekruttering, valgte vi endelig non-inferiority marginen på 3,0 %, hvilket svarede til en stigning på 32 % i den forventede hændelsesrate. Prøvestørrelsesberegninger (PASS 13; NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA) blev oprindeligt udført baseret på en ensidig α på 0,025 og en potens på 80 %. For at nå disse mål skulle der i alt 2.230 patienter. Efter at have overvejet en opfølgningstab på 10 %, bør der være mindst 1.644 pr. gruppe og i alt 3.288 patienter. Men mens undersøgelsen var aktivt i gang, ændrede regeringens politik for investigator-initiated trials (ITT'er): det blev besluttet ikke at tillade national sygesikring at opkræve udgifter til lægebehandling for deltagende patienter i ITT'er. Kort efter blev regeringen tvunget til at tillade anvendelsen af ​​national sygesikring til ITT'er på betingelse af, at forskere skulle opnå godkendelse til deres undersøgelser af lederen af ​​Health Insurance Review and Assessment-tjenesten. Men under denne uro var forskernes vilje til at registrere patienter blevet kompromitteret, og de kunne ikke registrere patienter som planlagt inden for perioden. Styregruppen holdt således et hastemøde med medlemmer af data- og sikkerhedsovervågningsrådet (DSMB) og uafhængige statistikere og besluttede at genberegne stikprøvestørrelsen for rettidig afslutning af forsøget. Ved genberegning af stikprøvestørrelsen brugte vi en ensidig α på 0,05 i stedet for 0,025. Ifølge CONSORT-erklæringen om non-inferioritet og ækvivalens i forsøg18 var et ensidigt α på 0,05 acceptabelt for de non-inferiority kliniske forsøg. I den storstilede TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition Chronic Antiplatelet Treatment for ACS)-forsøg (et af de berømte CV-lægemiddelforsøg svarende til TALOS-AMI-forsøget) vedtog forskerne desuden en ensidig α på 0,05 til beregning af stikprøvestørrelse4. Ud af 110 CV-non-inferioritetsforsøg publiceret i JAMA, The Lancet eller New England Journal of Medicine fra 1990 til 2016 var en ensidig α 0,05 i 66 forsøg19. Baseret på dette eksterne barske miljø og en gennemgang af beregningen af ​​stikprøvestørrelsen i tidligere storstilede randomiserede forsøg publiceret i tidsskrifter med stor effekt, genberegnede vi stikprøvestørrelsen ved at bruge en ensidig α på 0,05, en potens på 80 % og en opfølgningstab på 10 %. Som sådan blev stikprøvestørrelsen reduceret fra 3.288 til 2.590 (1.295 patienter i hver gruppe)

7. Studere design

1) Screeningsperiode

At udføre screening af AMI-patienter baseret på inklusions-/eksklusionskriterierne, som (1) er blevet behandlet med ticagrelor+aspirin i mindst 30±7 dage efter en indeks-PCI, (2) modtog en fuldstændig forklaring af undersøgelsesdetaljerne, (3) givet informeret samtykke Til randomisering af berettigede forsøgspersoner inden for 30±7 dage efter AMI, der har gennemgået PCI med nyere generation af DES og modtaget aspirin og ticagrelor til behandlings- og kontrolgrupperne i et forhold på 1:1.

2)Behandlingsperiode

Tilmeldte patienter får clopidogrel 75 mg + aspirin 100 mg (behandlingsgruppe) eller ticagrelor 90 mg to gange dagligt + aspirin 100 mg behandling (kontrolgruppe) i 11 måneder (post-AMI 1 måned til 12 måneder) og evaluering af sikkerhed og effekt ved at udføre fysisk undersøgelse, kontrol af vital underskrive og indsamle uønskede hændelser ved post-PCI 3M, 6M, 12M besøg.

Laboratorie- og billeddiagnostiske tests, som gennemgår i henhold til hver investigators medicinske vurdering i løbet af undersøgelsesperioden, indsamles ved at gennemgå lægejournaler eller EMR.

8. Randomisering

1. Fagtildeling og randomisering

   Randomisering vil blive udført for at sikre den videnskabelige validitet af den kliniske test. Dette vil maksimere sammenligneligheden af ​​test- og kontrolgruppen og eliminere forskernes subjektivitet i emnegruppeopgaven. Før PCI gives en 250-325 mg startdosis af aspirin til patienter, der er naive over for behandling, og alle patienter får en startdosis af ticagrelor 180 mg. Udledningsmedicin består af aspirin 100 mg én gang og ticagrelor 90 mg to gange dagligt. Alle patienter får behandling med aspirin plus ticagrelor i 1 måned efter indeks PCI (screeningsperiode). 30 ± 7 dage efter indeks PCI blev kvalificerede patienter tilfældigt tildelt enten 1) aspirin 100 mg plus clopidogrel 75 mg dagligt (behandlingsgruppe) eller 2) aspirin 100 mg plus ticagrelor 90 mg to gange dagligt (kontrolgruppe) i forholdet 1:1 . Randomisering vil ske centralt. For at randomisere en patient, vil undersøgelsesstedet indtaste forsøgspersonen i det udpegede elektroniske system og opnå behandlingstildelingen (clopidogrel + aspirin eller ticagrelor + aspirin) i forholdet 1:1. Ved 1 måneds besøg efter AMI blev kvalificerede forsøgspersoner tildelt hver behandlingsgruppe efter en adgang til det interaktive webbaserede responssystem (IWRS, Medical Excellence Inc., Seoul, Korea) af investigator eller udpeget. Randomiseringssekvens blev oprettet af en uafhængig statistiker ved hjælp af SAS 9.3 (SAS Institute Inc. Cary, NC, USA) statistisk software og blev stratificeret efter studiecenter og type AMI (STEMI eller NSTEMI) og med en 1:1 allokering ved hjælp af skjult tilfældig blok størrelse.

2. Dosering og metodetest (Clopidogrel): 75 mg oral administration, én gang dagligt Kontrol (Ticagrelor): 1 tablet (90 mg) oral administration, to gange dagligt
3. Skift af protokol (ticagrelor til clopidogrel) I kontrolbehandlingsgruppen tager patienter, når de skifter fra ticagrelor til clopidogrel, en 75 mg clopidogrel uden startdosis på tidspunktet for den næste planlagte dosis efter den sidste dosis af ticagrelor (f.eks. ≈12 timer fra sidste dosis ticagrelor). Styregruppen besluttede denne omskiftningsstrategi uden ladningsdosis baseret på konceptet om, at vores undersøgelsespopulation ville være i stabil status på tidspunktet for randomisering (30 dage efter indeks PCI). Datasikkerheds- og overvågningsrådet (DSMB) godkendte denne skiftstrategi på den betingelse, at de første 100 indskrevne patienter i behandlingsgruppen skulle overvåges dagligt i løbet af de første 7 dage for forekomsten af ​​uønskede kliniske hændelser ved telefoninterviews. Derefter gennemgik DSMB de kliniske data for de første 100 patienter i behandlingsgruppen og anbefalede fortsættelse af undersøgelsen i henhold til den originale protokol. Efter randomisering fortsætter patienter med den samme medicin i 11 måneder i henhold til deres gruppetildeling (behandlingsperiode, figur 1). Patienterne evalueres 3 (2 måneder efter randomisering), 6 (5 måneder efter randomisering) og 12 (11 måneder efter randomisering) måneder efter indeks PCI og overvåges for forekomsten af ​​de kliniske hændelser.

9. Statistisk analyse

1. Effektivitetstestvariabelanalyse

1. Primær endepunktsanalyse Effektivitetstest Non-inferioritetstesten mellem 1 og 12 måneder efter AMI vil være baseret på Kaplan-Meier-estimaterne. Et 95 % tosidet konfidensinterval vil blive beregnet for forskelsbegivenhedsraten (clopidogrel + aspirin) - hændelseshastigheden (ticagrelor + aspirin). Clopidogrel-gruppen vil blive bedømt som non-inferior i forhold til ticagrelor, hvis den øvre konfidensgrænse er mindre end den forudbestemte non-inferioritetsmargin på 3 % (absolut risikoforskel).

   Hypotesen om non-inferioritetstest vil være baseret på forskellen i proportioner. Lad rT angive den sande hændelsesandel i testarmen (clopidogrel + aspirin) mellem 1 og 12 måneder, og rC angive den sande hændelsesandel i kontrolarmen (ticagrelor + aspirin) mellem 1 og 12 måneder. Hypoteserne er H0: rT - rC≥Δ HA: rT - rC<Δ TheΔer non-inferiority marginen, og antages at være 0,03. Testen udføres som en ensidig test ved alfa=0,05.

   Nulhypotesen skal forkastes ved alfa=0,05, hvis den ensidige p-værdi er mindre end 0,05. Når dette sker, vil den øvre grænse for det tosidede 95 % konfidensinterval være mindre end 3 %.

   Hvis ikke-mindreværdsanalysen bestod acceptkriteriet, vil der blive udført en overlegenhedsanalyse. Statistisk overlegenhed opnås, når den øvre grænse for det tosidede 95 % konfidensinterval for risikoforskellen er mindre end 0 %. Type I-fejlen for denne analyse er beskyttet af non-inferiority-analysen, og ingen alfa-justering ville være passende

   Undergruppeanalyser vil blive udført efter det primære endepunkt kategoriseret efter type AMI (STEMI vs NSTEMI), Undergruppeanalyser vil blive udført efter det primære endepunkt kategoriseret efter Type af AMI (STEMI vs NTEMI), køn, alder (>=75 vs <75 ), Diabetes, LVEF (>=40% vs <40%), eGFR (>=60 vs <60), type implanterede stents (Xience vs Resolute vs Synergy stents), Blødningsrisiko i henhold til ARC-kriterierne (høj vs lav blødningsrisiko), CYP2C19-tab af funktion bærerstatus (bærer vs ikke-bærer).

   Den primære analysepopulation for primære og sekundære endepunkter vil være Intention-to-Treat-populationen (ITT). Den primære endepunktsanalyse vil også blive udført på PP-populationen (Per Protocol) som efterfølgende analyse.

   En primær endepunktsanalyse stratificeret af institutionerne som en følsomhedsanalyse. Strata vil blive divideret med det optjente antal institutioner baseret på kvartiler.

   Implementer noninferiority-validering baseret på tolerancegrænsen efter indsamling af kumulativ forekomstrate af MACCE (CV-død, MI, slagtilfælde) + BARC-blødning (type 2, 3 eller 5) efter 1M-1Y PCI og kontrol af 95 % konfidensinterval for [Ticagrelor-forekomst rate - Clopidogrel forekomstrate]. Hvis den øvre værdi af 95 % konfidensintervallet er mindre end 3 % af noninferioritetstolerancegrænsen, opfattes Clopidogrel som noninferior i forhold til Tricagrelor. Præsenter den kumulative grænsemetode, Kaplan-Meier-kurven og udfør log-rangtest for at kontrollere forskellen mellem to grupper.

2. Hoved sekundære endepunktsanalyser

De sekundære endepunkter vil være sammensat af to familier. Den første familie består af det sammensatte endepunkt af MACCE (CV-død, MI, slagtilfælde) plus BARC-blødning (type 2, 3 eller 5). Den anden familie vil bestå af MACCE plus BARC blødning (type 3 eller 5), MACCE og BARC blødning (type 2, 3 eller 5). Endepunkterne fra den anden familie vil blive testet hierarkisk og derved bibeholde det undersøgelsesmæssige alfa-niveau. Disse sekundære endepunkter vil kun blive testet, hvis både det primære sammensatte endepunkt og BARC-blødning er signifikante ved non-inferioritetsanalyse og superioritetsanalyse. Sammensat endepunkt af MACCE plus BARC blødning (type 3 eller 5) vil blive testet først, og kun hvis dette er signifikant, vil det sammensatte endepunkt af MACCE kun blive testet efterfølgende. BARC-blødning (type 2, 3 eller 5) vil kun blive testet, hvis begge ovenstående endepunkter testes signifikant.

10. Analyse Population

1. Intention to Treat (ITT)-populationen

   ITT-populationen er defineret som alle randomiserede patienter 1 måned efter AMI, uanset deres overholdelse af adgangskriterierne, uanset behandling, de faktisk modtog, og uanset efterfølgende tilbagetrækning fra behandling eller afvigelse fra protokollen19. Kun nogle specifikke årsager, der kan forårsage en udelukkelse af en patient fra ITT-populationen:

   Ingen behandling blev anvendt overhovedet. Ingen data er tilgængelige efter randomisering

2. Befolkningen pr. protokol (PP).

   PP-populationen er undergruppen af ​​ITT-populationen bestående af alle patienter, som modtager og bevarer behandlingen i 12 måneder efter PCI19. Nogle specifikke årsager, der kan forårsage en udelukkelse af en patient fra PP-populationen:

   Overtrædelse af adgangskriterier, herunder inklusions- og eksklusionskriterier Tilbagetrækning af samtykke Samtidig behandling af orale antikoagulantia (vitamin-K-antagonister eller nye orale antikoagulantia såsom dabigatran, rivaroxaban, apixaban eller edoxaban) i løbet af undersøgelsesperioden Dårlig compliance -Konvertering fra ticagrelor + som til clopidogrel + aspirin under RCT-procedure og omvendt

   • Seponering af test- eller kontrolmedicin i 7 dage eller længere
3. * I tilfælde af tilbagetrækning af samtykke, samtidig behandling af oralt antikoagulerende middel og dårlig compliance, vil deres data blive brugt til statistiske analyser, indtil sådanne hændelser indtræffer.

11. Endeligt tilmeldingsnummer

Det oprindeligt planlagte indskrivningsantal af patienter var 2.590, dog var det faktiske antal registrerede patienter større end dette, som var 2.697. Randomiseringen af ​​det aktuelle forsøg blev udført ved hjælp af interaktivt webbaseret responssystem, og patienterne blev kompetitivt tilmeldt 32 institutioner. På trods af den konkurrenceprægede registrering blandt deltagende institutioner, havde det tilfældige system ikke en lås på sig, hvilket resulterede i en registrering af 107 flere patienter end oprindeligt planlagt antal. Da DSMB nøje overvågede status for yderligere registrerede forsøgspersoner, var dets medlemmer enige om, at der ikke var nogen sikkerhedsproblemer for dem, og de fik en godkendelse af IRB til at bruge data fra yderligere registrerede patienter til de statistiske analyser.