TicAgrelor versus CLOpidogrel hos stabiliserte pasienter med akutt hjerteinfarkt: TALOS-AMI

1. Studiedesign Pospektiv, multisenter, randomisert, åpen utprøving
2. Studiemål Å undersøke effektiviteten og sikkerheten ved å bytte fra ticagrelor til klopidogrel hos stabiliserte pasienter med AMI uten bivirkninger i løpet av den første måneden etter en indeks PCI
3. Studie medikament Testmedisin: Clopidogrel Kontrollmiddel: Ticagrelor
4. Studiesykdom Akutt hjerteinfarkt: ST-segment elevasjon MI (STEMI) og ikke-ST-segment elevation MI (NSTEMI)
5. Studiepopulasjon 2590 (tap til oppfølging: 10 %) -Testgruppe: 1295 -Kontrollgruppe: 1295

6. PRØVE STØRRELSE BEREGNINGER

   Denne studien er designet for å vise ikke-underlegenhet for behandlingsgruppen med aspirin pluss klopidogrel versus kontrollgruppen med aspirin pluss ticagrelor. Prøvestørrelsen er basert på den kombinerte forekomsten av iskemiske og blødningshendelser mellom 1 og 12 måneder etter AMI. I følge PLATO-forskerne var hendelsesraten for det primære effektendepunktet inkludert CV-død, hjerteinfarkt eller hjerneslag 5,28 % i ticagrelor-gruppen og 6,60 % i klopidogrel-gruppen mellom 1 og 12 måneder etter indekshendelsen1. Det var ingen rapporterte data om blødningsfrekvensen assosiert med ticagrelor fra 1 til 12 måneder etter AMI, spesielt BARC-blødningsfrekvensen på tidspunktet for den nåværende studiedesignen. Derfor antok vi hendelsesraten for BARC 2, 3 eller 5 blødninger fra hendelsesratene for ikke-koronar bypass graft (CABG)-relatert PLATO større eller mindre blødning fordi innholdet av BARC 2, 3 eller 5 blødninger var konseptuelt ganske lignende med ikke-CABG-relatert PLATO større eller mindre blødning. Med hensyn til antakelsen om blødningsraten fra 1 til 12 måneder etter indeksen PCI, beregnet vi den forventede blødningsraten ved å bruke en proporsjonal ligning under antagelsen om at forekomstforholdet av ikke-CABG-relatert større blødning de første 30 dagene til det etter 30 dager og forholdet mellom ikke-CABG-relatert større eller mindre blødning de første 30 dagene og etter 30 dager kan være lik. For hendelsesfrekvensen av BARC 2, 3 eller 5 blødninger assosiert med ticagrelor fra 1 til 12 måneder etter AMI, ble hendelsesfrekvensen antatt fra hendelsesraten av ikke-CABG-relatert PLATO større eller mindre blødning i løpet av et år med ticagrelor behandling (8,7 %) og ikke-CABG-relatert større blødning de første 30 dagene (2,47 %) og etter 30 dager (2,17 %) i PLATO-studien. For hendelsesraten av BARC 2, 3 eller 5 blødninger assosiert med klopidogrel fra 1 til 12 måneder etter AMI, ble hendelsesfrekvensen antatt fra hendelsesraten av ikke-CABG-relatert PLATO større eller mindre blødninger i løpet av et år med klopidogrelbehandling ( 7,0 %) og ikke-CABG-relaterte større blødninger de første 30 dagene (2,21 %) og etter 30 dager (1,65 %) i klopidogrelgruppen i PLATO-studien7. Etter å ha brukt en proporsjonal ligning, estimerte vi at BARC 2, 3 eller 5 blødning ville være 4,07 % i ticagrelor-gruppen og 2,99 % i klopidogrel-gruppen. Dermed var den forventede hendelsesraten for det primære endepunktet fra 1 til 12 måneder etter PCI-indeksen 9,35 % (iskemisk hendelse på 5,28 % + blødningshendelse på 4,07 %) i ticagrelor-gruppen og 9,59 % (iskemisk hendelse på 6,6 % + blødning) hendelse på 2,99 %) i klopidogrel-gruppen. Vi valgte non-inferiority-marginen i samsvar med klinisk skjønn og andre relevante studier med non-inferiority-design for det nåværende studiedesignet. Non-inferioritetsmarginen til to samtidige studier av antiplatebehandling etter PCI som var tilgjengelig frem til det tidspunktet, tilsvarte en 40 % økning i forventet hendelsesrate16,17. Styringskomiteen bestemte at ikke-mindreverdighetsmarginen i vår studie skulle være mindre enn en 40 % økning sammenlignet med forventet hendelsesrate for kontrollgruppen. Etter å ha vurdert klinisk akseptabel relevans og gjennomførbarheten av studierekruttering, valgte vi til slutt non-inferiority marginen på 3,0 %, som tilsvarte en 32 % økning i forventet hendelsesrate. Prøvestørrelsesberegninger (PASS 13; NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA) ble opprinnelig utført basert på en ensidig α på 0,025 og en potens på 80 %. For å nå disse målene var det nødvendig med totalt 2230 pasienter. Etter å ha vurdert en oppfølgingstap på 10 %, bør det være minst 1 644 per gruppe og totalt 3 288 pasienter. Mens studien var aktivt i gang, endret imidlertid regjeringens politikk for etterforsker-initierte studier (ITT-er): det ble besluttet å ikke la nasjonal helseforsikring ta betalt for medisinske kostnader til deltakende pasienter i ITT. Like etter ble regjeringen tvunget til å tillate bruk av nasjonal helseforsikring på ITT-er på betingelse av at forskere skulle få godkjenning for studiene av sjefen for helseforsikringsrevisjons- og vurderingstjenesten. Men under denne uroen var forskernes vilje til å registrere pasienter blitt kompromittert, og de kunne ikke registrere pasienter som planlagt innenfor perioden. Derfor holdt styringskomiteen et hastemøte med medlemmer av data- og sikkerhetsovervåkingsstyret (DSMB) og uavhengige statistikere og bestemte seg for å beregne prøvestørrelsen på nytt for rettidig gjennomføring av forsøket. Ved omberegning av prøvestørrelsen tok vi i bruk en ensidig α på 0,05 i stedet for 0,025. I følge CONSORT-erklæringen om ikke-mindreverdighet og ekvivalens i studier18, var en ensidig α på 0,05 akseptabelt for de kliniske studier med ikke-mindreverdighet. I tillegg, i den storskala TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition Chronic Antiplatelet Treatment for ACS)-studien (en av de kjente CV-medisinstudiene som ligner på TALOS-AMI-studien), vedtok forskerne en ensidig α på 0,05 for beregning av prøvestørrelse4. Videre, av 110 CV non-inferiority-studier publisert i JAMA, The Lancet eller New England Journal of Medicine fra 1990 til 2016, var en ensidig α 0,05 i 66 studier19. Basert på dette eksterne tøffe miljøet og en gjennomgang av beregningen av utvalgsstørrelsen i tidligere storskala randomiserte studier publisert i tidsskrifter med høy effekt, beregnet vi prøvestørrelsen på nytt ved å bruke en ensidig α på 0,05, en potens på 80 % og en oppfølgingstap på 10 %. Som sådan ble prøvestørrelsen redusert fra 3 288 til 2 590 (1 295 pasienter i hver gruppe)

7. Studere design

1) Visningsperiode

For å utføre screening av AMI-pasienter basert på inklusjons-/eksklusjonskriteriene som (1) har blitt behandlet med ticagrelor+aspirin i minst 30±7 dager etter en indeks-PCI, (2) mottok full forklaring av studiedetaljene, (3) gitt informert samtykke Å randomisere kvalifiserte forsøkspersoner innen 30±7 dager etter at AMI gjennomgikk PCI med nyere generasjon DES, og mottar aspirin og ticagrelor til behandlings- og kontrollgruppene i forholdet 1:1.

2)Behandlingsperiode

Registrerte pasienter får klopidogrel 75 mg + aspirin 100 mg (behandlingsgruppe) eller ticagrelor 90 mg to ganger daglig + aspirin 100 mg behandling (kontrollgruppe) i 11 måneder (post-AMI 1 måned til 12 måneder) og evaluering av sikkerhet og effekt ved å utføre fysisk undersøkelse, sjekke vital signere, og samle uønskede hendelser ved post-PCI 3M, 6M, 12M besøk.

Laboratorie- og avbildningstester, som gjennomgår i henhold til den medisinske vurderingen til hver etterforsker i løpet av studieperioden, samles inn ved å gå gjennom medisinske journaler eller EMR.

8. Randomisering

1. Fagoppgave og randomisering

   Randomisering vil bli utført for å sikre den vitenskapelige validiteten til den kliniske testen. Dette vil maksimere sammenlignbarheten til test- og kontrollgruppen og eliminere subjektiviteten til forskerne i faggruppeoppgaver. Før PCI gis en 250-325 mg startdose av aspirin til pasienter som er naive til behandling, og alle pasienter får en startdose av ticagrelor 180 mg. Utflodsmedisin består av aspirin 100 mg én gang og ticagrelor 90 mg to ganger daglig. Alle pasienter får behandling med aspirin pluss ticagrelor i 1 måned etter indeksen PCI (screeningsperiode). 30 ± 7 dager etter indeks PCI ble kvalifiserte pasienter tilfeldig tildelt enten til 1) aspirin 100 mg pluss klopidogrel 75 mg daglig (behandlingsgruppe) eller 2) aspirin 100 mg pluss ticagrelor 90 mg to ganger daglig (kontrollgruppe) i forholdet 1:1 . Randomisering vil skje sentralt. For å randomisere en pasient, vil undersøkelsesstedet legge pasienten inn i det angitte elektroniske systemet og få behandlingsoppdraget (klopidogrel + aspirin eller ticagrelor + aspirin) i forholdet 1:1. Ved 1 måneds besøk etter AMI ble kvalifiserte forsøkspersoner tildelt hver behandlingsgruppe etter tilgang til det interaktive nettbaserte responssystemet (IWRS, Medical Excellence Inc., Seoul, Korea) av etterforskeren eller utpekeren. Randomiseringssekvensen ble opprettet av en uavhengig statistiker ved bruk av SAS 9.3 (SAS Institute Inc. Cary, NC, USA) statistisk programvare og ble stratifisert etter studiesenter og type AMI (STEMI eller NSTEMI) og med en 1:1-allokering ved bruk av skjult tilfeldig blokk størrelse.

2. Dosering og metodetest (Clopidogrel): 75 mg oral administrering, en gang daglig Kontroll (Ticagrelor): 1 tablett (90 mg) oral administrering, to ganger daglig
3. Bytte av protokoll (ticagrelor til klopidogrel) I kontrollbehandlingsgruppen, ved bytte fra ticagrelor til klopidogrel, tar pasienter en 75 mg klopidogrel uten startdose ved tidspunktet for neste planlagte dose etter siste dose av ticagrelor (f.eks. ≈12 timer fra sist dose ticagrelor). Styringskomiteen bestemte denne byttestrategien uten ladningsdose basert på konseptet om at vår studiepopulasjon ville være i stabil status på tidspunktet for randomisering (30 dager etter indeks PCI). Datasikkerhets- og overvåkingsstyret (DSMB) godkjente denne byttestrategien på betingelse av at de første 100 registrerte pasientene i behandlingsgruppen skulle overvåkes daglig i løpet av de første 7 dagene for forekomst av uønskede kliniske hendelser ved telefonintervjuer. Deretter gjennomgikk DSMB de kliniske dataene til de første 100 pasientene i behandlingsgruppen og anbefalte fortsettelse av studien i henhold til den opprinnelige protokollen. Etter randomisering fortsetter pasientene med samme medisinering i 11 måneder i henhold til gruppetildelingen (behandlingsperiode, figur 1). Pasientene blir evaluert 3 (2 måneder etter randomisering), 6 (5 måneder etter randomisering) og 12 (11 måneder etter randomisering) måneder etter indeks PCI og overvåket for forekomsten av de kliniske hendelsene.

9. Statistisk analyse

1. Effektivitetstestvariabelanalyse

1. Primær endepunktsanalyse Effektivitetstest Ikke-underordnethetstesten mellom 1 og 12 måneder etter AMI vil være basert på Kaplan-Meier-estimatene. Et 95 % tosidig konfidensintervall vil bli beregnet for forskjellshendelsesraten (klopidogrel + aspirin) - hendelsesfrekvensen (ticagrelor + aspirin). Klopidogrelgruppen vil bli vurdert som ikke-underordnet ticagrelor hvis den øvre konfidensgrensen er mindre enn den forhåndsbestemte non-inferioritetsmarginen på 3 % (absolutt risikoforskjell).

   Hypotesen om ikke-mindreverdighetstest vil være basert på forskjellen i proporsjoner. La rT betegne den sanne hendelsesandelen i testarmen (klopidogrel + aspirin) mellom 1 og 12 måneder, og rC betegne den sanne hendelsesandelen i kontrollarmen (ticagrelor + aspirin) mellom 1 og 12 måneder. Hypotesene er H0: rT - rC≥Δ HA: rT - rC<Δ TheΔer non-inferiority marginen, og er tatt til å være 0,03. Testen vil bli utført som en ensidig test ved alfa=0,05.

   Nullhypotesen skal forkastes ved alfa=0,05 dersom den ensidige p-verdien er mindre enn 0,05. Når dette skjer, vil den øvre grensen for det tosidige 95 % konfidensintervallet være mindre enn 3 %.

   Dersom ikke-mindreverdighetsanalysen besto akseptkriteriet, vil det bli utført en overlegenhetsanalyse. Statistisk overlegenhet oppnås når den øvre grensen for det tosidige 95 % konfidensintervallet for risikoforskjellen er mindre enn 0 %. Type I-feilen for denne analysen er beskyttet av ikke-mindreverdighetsanalysen, og ingen alfajustering ville være hensiktsmessig

   Undergruppeanalyser vil bli utført av det primære endepunktet kategorisert etter type AMI (STEMI vs NSTEMI), undergruppeanalyser vil bli utført av det primære endepunktet kategorisert etter Type AMI (STEMI vs NTEMI), kjønn, alder (>=75 vs <75 ), Diabetes, LVEF (>=40 % vs <40 %), eGFR (>=60 vs <60), type implanterte stenter (Xience vs Resolute vs Synergy-stenter), Blødningsrisiko i henhold til ARC-kriteriene (høy vs lav) blødningsrisiko), CYP2C19 tap av funksjon bærerstatus (bærer vs ikke-bærer).

   Den primære analysepopulasjonen for primære og sekundære endepunkter vil være Intention-to-Treat (ITT)-populasjonen. Den primære endepunktsanalysen vil også bli utført på populasjonen Per Protocol (PP) som påfølgende analyse.

   En primær endepunktsanalyse stratifisert av institusjonene som en sensitivitetsanalyse. Strata vil bli delt på opptjent antall institusjoner basert på kvartiler.

   Implementer noninferiority-validering basert på toleransegrensen etter innsamling av kumulativ forekomstrate av MACCE (CV-død, MI, hjerneslag) + BARC-blødning (type 2, 3 eller 5) etter 1M-1Y PCI og kontroll av 95 % konfidensintervall for [Ticagrelor-forekomst rate - forekomstrate for klopidogrel]. Hvis den øvre verdien av 95 % konfidensintervall er mindre enn 3 % av noninferioritetstoleransegrensen, oppfattes Clopidogrel som noninferior til Tricagrelor. Presenter den kumulative grensemetoden, Kaplan-Meier-kurven og utfør log-rank test for å sjekke forskjellen mellom to grupper.

2. Hoved sekundære endepunktsanalyser

De sekundære endepunktene vil være sammensatt av to familier. Den første familien består av det sammensatte endepunktet til MACCE (CV-død, MI, hjerneslag) pluss BARC-blødning (type 2, 3 eller 5). Den andre familien vil bestå av MACCE pluss BARC blødning (type 3 eller 5), MACCE og BARC blødning (type 2, 3 eller 5). Endepunktene fra den andre familien vil bli testet hierarkisk, og dermed opprettholde det studiemessige alfa-nivået. Disse sekundære endepunktene vil bare bli testet hvis både det primære sammensatte endepunktet og BARC-blødningen er signifikante ved ikke-inferioritetsanalyse og overlegenhetsanalyse. Sammensatt endepunkt av MACCE pluss BARC-blødning (type 3 eller 5) vil bli testet først, og bare hvis dette er signifikant, vil det sammensatte endepunktet til MACCE kun testes etterpå. BARC-blødning (type 2, 3 eller 5) testes bare hvis begge endepunktene ovenfor er testet signifikant.

10. Analyse Befolkning

1. Intent to Treat-populasjonen (ITT).

   ITT-populasjonen er definert som alle randomiserte pasienter 1 måned etter AMI, uavhengig av deres overholdelse av inngangskriteriene, uavhengig av behandling de faktisk mottok, og uavhengig av påfølgende tilbaketrekking fra behandling eller avvik fra protokollen19. Bare noen spesifikke årsaker som kan føre til ekskludering av en pasient fra ITT-populasjonen:

   Ingen behandling ble brukt i det hele tatt. Ingen data er tilgjengelig etter randomisering

2. Befolkningen per protokoll (PP).

   PP-populasjonen er undergruppen av ITT-populasjonen som består av alle pasienter som mottar og beholder behandlingen i løpet av 12 måneder etter PCI19. Noen spesifikke årsaker som kan føre til ekskludering av en pasient fra PP-populasjonen:

   Brudd på inngangskriterier inkludert inklusjons- og eksklusjonskriterier Tilbaketrekking av samtykke Samtidig behandling av orale antikoagulantia (vitamin-K-antagonister eller nye orale antikoagulantia som dabigatran, rivaroxaban, apixaban eller edoxaban) i løpet av studieperioden Dårlig etterlevelse -Konvertering fra ticagrelor + som til klopidogrel + aspirin under RCT-prosedyre og vice versa

   • Seponering av test- eller kontrollmedisiner i 7 dager eller lenger
3. * I tilfeller med tilbaketrekking av samtykke, samtidig behandling av oralt antikoagulasjonsmiddel og dårlig etterlevelse, vil dataene deres brukes til statistiske analyser inntil slike hendelser inntreffer.

11. Endelig påmeldingsnummer

Det opprinnelig planlagte antallet pasienter var 2.590, men det faktiske antallet registrerte pasienter var større enn dette, som var 2.697. Randomiseringen av den nåværende studien ble utført ved hjelp av interaktivt nettbasert responssystem og pasienter ble konkurransedyktig registrert i 32 institusjoner. Til tross for konkurransedyktig registrering blant deltakende institusjoner, hadde det tilfeldige systemet ingen lås, noe som resulterte i en registrering av 107 flere pasienter enn opprinnelig planlagt antall. Da DSMB fulgte nøye med på statusen til tilleggsregistrerte forsøkspersoner, var medlemmene enige om at det ikke var noen sikkerhetsproblemer for dem, og de fikk en godkjenning av IRB for å bruke dataene til tilleggsregistrerte pasienter for de statistiske analysene.