TicAgrelor versus CLOpidogrel em pacientes estabilizados com infarto agudo do miocárdio: TALOS-AMI

1. Desenho do estudo Pospectivo, multicêntrico, randomizado, ensaio aberto
2. Objetivo do estudo Investigar a eficácia e segurança da mudança de ticagrelor para clopidogrel em pacientes estabilizados com IAM sem eventos adversos durante o primeiro mês após uma ICP índice
3. Medicamento do estudo Medicamento de teste: Clopidogrel Medicamento de controle: Ticagrelor
4. Doença do estudo Infarto agudo do miocárdio: IAM com supradesnivelamento do segmento ST (STEMI) e IAM sem supradesnivelamento do segmento ST (NSTEMI)
5. População do estudo 2590 (perda de acompanhamento: 10%) -Grupo de teste: 1295 -Grupo de controle: 1295

6. CÁLCULOS DE TAMANHO DE AMOSTRA

   O presente estudo foi desenhado para mostrar a não inferioridade do grupo de tratamento com aspirina mais clopidogrel versus o grupo controle com aspirina mais ticagrelor. O tamanho da amostra é baseado na taxa de ocorrência combinada de eventos isquêmicos e hemorrágicos entre 1 e 12 meses após o IAM. De acordo com os investigadores do PLATO, a taxa de eventos do desfecho primário de eficácia, incluindo morte CV, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, foi de 5,28% no grupo ticagrelor e 6,60% no grupo clopidogrel entre 1 e 12 meses após o evento índice1. Não foram relatados dados sobre a taxa de eventos hemorrágicos associados ao ticagrelor de 1 a 12 meses após o IAM, especialmente a taxa de sangramento BARC no momento do desenho do presente estudo. Portanto, assumimos a taxa de eventos de sangramento BARC 2, 3 ou 5 das taxas de eventos de sangramento PLATO maior ou menor relacionado a enxerto de revascularização do miocárdio (CABG) porque o conteúdo do sangramento BARC 2, 3 ou 5 foi conceitualmente bastante semelhante ao sangramento PLATO maior ou menor não relacionado a CABG. Com relação à suposição da taxa de sangramento de 1 a 12 meses após a ICP índice, calculamos a taxa de sangramento esperada usando uma equação proporcional sob a suposição de que a razão de ocorrência de sangramento maior não relacionado à CRM nos primeiros 30 dias para o de após 30 dias e a proporção de sangramento maior ou menor não relacionado à CABG dos primeiros 30 dias para o de após 30 dias pode ser igual. Assim, para a taxa de eventos de sangramento BARC 2, 3 ou 5 associado ao ticagrelor de 1 a 12 meses após o IAM, a taxa de eventos foi assumida a partir das taxas de eventos de sangramento maior ou menor PLATO não relacionado a CABG durante um ano de ticagrelor terapia (8,7%) e sangramento maior não relacionado à CABG nos primeiros 30 dias (2,47%) e após 30 dias (2,17%) no estudo PLATO. Para a taxa de eventos de sangramento BARC 2, 3 ou 5 associado ao clopidogrel de 1 a 12 meses após IAM, a taxa de eventos foi assumida a partir das taxas de eventos de sangramento PLATO maior ou menor não relacionado a CABG durante um ano de terapia com clopidogrel ( 7,0%) e sangramento maior não relacionado à CRM nos primeiros 30 dias (2,21%) e após 30 dias (1,65%) no grupo clopidogrel do estudo PLATO7. Após a aplicação de uma equação proporcional, estimamos que o sangramento BARC 2, 3 ou 5 seria de 4,07% no grupo ticagrelor e 2,99% no grupo clopidogrel. Assim, a taxa esperada de eventos do desfecho primário de 1 a 12 meses após a ICP índice foi de 9,35% (evento isquêmico de 5,28% + evento hemorrágico de 4,07%) no grupo ticagrelor e 9,59% (evento isquêmico de 6,6% + evento hemorrágico evento de 2,99%) no grupo clopidogrel. Escolhemos a margem de não inferioridade de acordo com o julgamento clínico e outros estudos relevantes com desenho de não inferioridade para o presente desenho de estudo. A margem de não inferioridade de dois estudos contemporâneos de tratamento antiplaquetário após ICP disponíveis até então foi equivalente a um aumento de 40% na taxa de eventos esperados16,17. O comitê diretor decidiu que a margem de não inferioridade em nosso estudo deveria ser inferior a 40% de aumento em comparação com a taxa de eventos esperada do grupo controle. Depois de considerar a relevância clinicamente aceitável e a viabilidade do recrutamento do estudo, finalmente selecionamos a margem de não inferioridade de 3,0%, o que foi equivalente a um aumento de 32% na taxa esperada de eventos. Os cálculos do tamanho da amostra (PASS 13; NCSS, LLC, Kaysville, UT, EUA) foram inicialmente realizados com base em um α unilateral de 0,025 e um poder de 80%. Para atingir esses objetivos, um total de 2.230 pacientes foi necessário. Considerando uma taxa de perda de seguimento de 10%, deveria haver pelo menos 1.644 por grupo e um total de 3.288 pacientes. No entanto, enquanto o estudo estava em andamento, a política do governo sobre estudos iniciados pelo investigador (ITTs) mudou: foi decidido não permitir que o seguro nacional de saúde cobrasse pelos custos de cuidados médicos dos pacientes participantes dos ITTs. Logo depois, o governo foi forçado a permitir a aplicação do seguro nacional de saúde aos ITTs com a condição de que os pesquisadores obtivessem aprovação para seus estudos pelo chefe do serviço de revisão e avaliação do seguro de saúde. No entanto, durante essa turbulência, a vontade dos pesquisadores de registrar pacientes foi comprometida e eles não puderam registrar pacientes conforme planejado no período. Assim, o comitê diretor realizou uma reunião de emergência com membros do conselho de monitoramento de dados e segurança (DSMB) e estatísticos independentes e decidiu recalcular o tamanho da amostra para a conclusão oportuna do estudo. Ao recalcular o tamanho da amostra, adotamos um α unilateral de 0,05 em vez de 0,025. De acordo com a declaração CONSORT de não inferioridade e equivalência em ensaios18, um α unilateral de 0,05 era aceitável para os ensaios clínicos de não inferioridade. Além disso, no estudo TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition Chronic Antiplatelet Treatment for ACS) em larga escala (um dos famosos testes de medicamentos CV semelhante ao estudo TALOS-AMI), os pesquisadores adotaram um α unilateral de 0,05 para o cálculo do tamanho da amostra4. Além disso, de 110 ensaios de não inferioridade CV publicados no JAMA, The Lancet ou New England Journal of Medicine de 1990 a 2016, um α unilateral foi de 0,05 em 66 ensaios19. Com base nesse ambiente externo hostil e em uma revisão do cálculo do tamanho da amostra em estudos randomizados anteriores de grande escala publicados em periódicos de alto impacto, recalculamos o tamanho da amostra usando um α unilateral de 0,05, um poder de 80% e um taxa de perda de seguimento de 10%. Assim, o tamanho da amostra foi reduzido de 3.288 para 2.590 (1.295 pacientes em cada grupo)

7. Design de estudo

1) Período de triagem

Para realizar a triagem de pacientes com IAM com base nos critérios de inclusão/exclusão que (1) foram tratados com ticagrelor+aspirina por pelo menos 30±7 dias após uma ICP índice, (2) receberam explicação completa dos detalhes do estudo, (3) receberam consentimento informado Para randomizar indivíduos elegíveis dentro de 30±7 dias após IAM submetidos a ICP com DES de última geração e recebendo aspirina e ticagrelor para os grupos de tratamento e controle em uma proporção de 1:1.

2)Período de tratamento

Os pacientes inscritos recebem tratamento com clopidogrel 75mg + aspirina 100mg (grupo tratamento) ou ticagrelor 90mg duas vezes + aspirina 100mg (grupo controle) por 11 meses (pós-IAM 1 mês a 12 meses) e avaliação de segurança e eficácia por meio de exame físico, verificando vital sinal e coleta de eventos adversos nas visitas pós-ICP 3M, 6M, 12M.

Exames laboratoriais e de imagem, que são submetidos a julgamento médico de cada investigador durante o período do estudo, são coletados por meio de revisão de prontuários médicos ou EMR.

8. Randomização

1. Atribuição de assunto e randomização

   A randomização será realizada para garantir a validade científica do teste clínico. Isso maximizará a comparabilidade do grupo de teste e controle e eliminará a subjetividade dos pesquisadores na atribuição do grupo de assuntos. Antes da ICP, uma dose de ataque de 250-325 mg de aspirina é administrada a pacientes virgens de tratamento e todos os pacientes recebem uma dose de ataque de 180 mg de ticagrelor. A medicação de alta consiste em aspirina 100mg uma vez e ticagrelor 90mg duas vezes ao dia. Todos os pacientes recebem tratamento com aspirina mais ticagrelor por 1 mês após o índice ICP (período de triagem). Aos 30 ± 7 dias após o índice de ICP, os pacientes elegíveis foram aleatoriamente designados para 1) aspirina 100 mg mais clopidogrel 75 mg diariamente (grupo de tratamento) ou 2) aspirina 100 mg mais ticagrelor 90 mg duas vezes ao dia (grupo controle) em uma proporção de 1:1 . A randomização ocorrerá centralmente. Para randomizar um paciente, o centro de investigação inserirá o sujeito no sistema eletrônico designado e obterá a atribuição do tratamento (clopidogrel + aspirina ou ticagrelor + aspirina) na proporção de 1:1. Na visita de 1 mês após o IAM, os indivíduos elegíveis foram designados para cada grupo de tratamento após um acesso ao sistema de resposta interativo baseado na web (IWRS, Medical Excellence Inc., Seul, Coréia) pelo investigador ou pessoa designada. A sequência de randomização foi criada por um estatístico independente usando o software estatístico SAS 9.3 (SAS Institute Inc. Cary, NC, EUA) e foi estratificada por centro de estudo e tipo de IAM (STEMI ou NSTEMI) e com uma alocação de 1:1 usando bloco aleatório oculto tamanho.

2. Dosagem e Método de Teste (Clopidogrel): 75mg via oral, 1 vez ao dia Controle (Ticagrelor): 1 comprimido (90mg) via oral, 2 vezes ao dia
3. Protocolo de troca (ticagrelor para clopidogrel) No grupo de tratamento controle, ao mudar de ticagrelor para clopidogrel, os pacientes tomam 75mg de clopidogrel sem dose de ataque no momento da próxima dose programada após a dose final de ticagrelor (por exemplo, ≈12 horas da última dose de ticagrelor). O comitê diretor decidiu essa estratégia de mudança sem dose de ataque com base no conceito de que nossa população de estudo estaria em estado estável no momento da randomização (30 dias após o índice ICP). O conselho de monitoramento e segurança de dados (DSMB) aprovou essa estratégia de troca com a condição de que os 100 pacientes inscritos iniciais no grupo de tratamento sejam monitorados diariamente durante os primeiros 7 dias quanto à ocorrência de eventos clínicos adversos por meio de entrevistas telefônicas. Posteriormente, o DSMB revisou os dados clínicos dos 100 pacientes iniciais no grupo de tratamento e recomendou a continuação do estudo de acordo com o protocolo original. Após a randomização, os pacientes continuam com a mesma medicação por 11 meses de acordo com a alocação do grupo (período de tratamento, Figura 1). Os pacientes são avaliados 3 (2 meses após a randomização), 6 (5 meses após a randomização) e 12 (11 meses após a randomização) meses após o índice ICP e monitorados quanto à ocorrência de eventos clínicos.

9. Análise Estatística

1. Análise de variáveis ​​de teste de eficácia

1. Análise do desfecho primário Teste de Eficácia O teste de não inferioridade entre 1 e 12 meses após o IAM será baseado nas estimativas de Kaplan-Meier. Um intervalo de confiança bilateral de 95% será calculado para a diferença taxa de eventos (clopidogrel + aspirina) - taxa de eventos (ticagrelor + aspirina). O grupo clopidogrel será julgado como não inferior ao ticagrelor se o limite superior de confiança for inferior à margem de não inferioridade predeterminada de 3% (diferença absoluta de risco).

   O teste de hipótese de não inferioridade será baseado na diferença de proporções. Deixe rT denotar a verdadeira proporção de eventos no braço de teste (clopidogrel + aspirina) entre 1 e 12 meses, e rC denotar a verdadeira proporção de eventos no braço de controle (ticagrelor + aspirina) entre 1 e 12 meses. As hipóteses são H0: rT - rC≥Δ HA: rT - rC<Δ OΔé a margem de não inferioridade e é considerado 0,03. O teste será realizado como um teste unilateral com alfa=0,05.

   A hipótese nula deve ser rejeitada em alfa=0,05 se o valor-p unilateral for menor que 0,05. Quando isso ocorre, o limite superior do intervalo de confiança bilateral de 95% será inferior a 3%.

   Se a análise de não inferioridade passar no critério de aceitação, será realizada uma análise de superioridade. A superioridade estatística é alcançada quando o limite superior do intervalo de confiança bilateral de 95% da diferença de risco é inferior a 0%. O erro tipo I para esta análise é protegido pela análise de não inferioridade, e nenhum ajuste alfa seria apropriado

   As análises de subgrupo serão realizadas pelo endpoint primário categorizado por tipo de IAM (STEMI vs NSTEMI), as análises de subgrupo serão realizadas pelo endpoint primário categorizado por Tipo de IAM (STEMI vs NTEMI), Sexo, Idade (>=75 vs <75 ), Diabetes, FEVE (>=40% vs <40%), eGFR (>=60 vs <60), tipo de stent implantado (stents Xience vs Resolute vs Synergy), Risco de sangramento de acordo com os critérios ARC (alto vs baixo risco de sangramento), status de portador com perda de função CYP2C19 (portador vs não portador).

   A população de análise primária para endpoints primários e secundários será a população de Intenção de Tratar (ITT). A análise do endpoint primário também será realizada na população por protocolo (PP) como análise subsequente.

   Uma análise de endpoint primário estratificada pelas instituições como uma análise de sensibilidade. Os estratos serão divididos pelo número de competência da instituição com base em quartis.

   Implementar a validação de não inferioridade com base no limite de tolerância após coletar a taxa de ocorrência cumulativa de MACCE (morte CV, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral) + sangramento BARC (tipo 2, 3 ou 5) após ICP 1M-1Y e verificar o intervalo de confiança de 95% de [ocorrência de Ticagrelor taxa - taxa de ocorrência de clopidogrel]. Se o valor superior do intervalo de confiança de 95% for inferior a 3% do limite de tolerância de não inferioridade, o Clopidogrel é percebido como não inferior ao Tricagrelor. Apresentar o método do limite cumulativo, curva de Kaplan-Meier e realizar teste de log-rank para verificar a diferença entre dois grupos.

2. Principais Análises de Endpoint Secundário

Os endpoints secundários serão compostos por duas famílias. A primeira família consiste no desfecho composto de MACCE (morte CV, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral) mais sangramento BARC (tipo 2, 3 ou 5). A segunda família consistirá em sangramento MACCE mais BARC (tipo 3 ou 5), sangramento MACCE e BARC (tipo 2, 3 ou 5). Os endpoints da segunda família serão testados hierarquicamente, mantendo assim o nível alfa do estudo. Esses endpoints secundários serão testados apenas se o endpoint primário composto e o sangramento BARC forem significativos na análise de não inferioridade e na análise de superioridade. O endpoint composto de sangramento MACCE mais BARC (tipo 3 ou 5) será testado primeiro e, somente se for significativo, o endpoint composto de MACCE será testado apenas posteriormente. O sangramento BARC (tipo 2, 3 ou 5) será testado somente se ambos os parâmetros acima forem testados como significativos.

10. População de Análise

1. A população com intenção de tratar (ITT)

   A população ITT é definida como todos os pacientes randomizados 1 mês após o IAM, independentemente de sua adesão aos critérios de entrada, independentemente do tratamento que eles realmente receberam e independentemente da subsequente retirada do tratamento ou desvio do protocolo19. Apenas algumas razões específicas que podem causar a exclusão de um paciente da população ITT:

   Nenhum tratamento foi aplicado Nenhum dado está disponível após a randomização

2. A população por protocolo (PP)

   A população PP é o subconjunto da população ITT que consiste em todos os pacientes que recebem e mantêm o tratamento durante 12 meses após ICP19. Algumas razões específicas que podem causar a exclusão de um paciente da população PP:

   Violação dos critérios de entrada, incluindo critérios de inclusão e exclusão Retirada do consentimento Tratamento concomitante de agente anticoagulante oral (antagonistas da vitamina K ou novos anticoagulantes orais, como dabigatrana, rivaroxabana, apixabana ou edoxabana) durante o período do estudo Baixa adesão -Conversão de ticagrelor + aspirina a clopidogrel + aspirina durante o procedimento RCT e vice-versa

   • Descontinuação de drogas de teste ou controle por 7 dias ou mais
3. * Nos casos de retirada de consentimento, tratamento concomitante de anticoagulante oral e má adesão, seus dados serão utilizados para análises estatísticas até que tais eventos ocorram.

11. Número de inscrição final

O número de cadastro de pacientes inicialmente planejado era de 2.590, porém, o número real de pacientes cadastrados foi maior que este, que foi de 2.697. A randomização do estudo atual foi realizada usando o sistema de resposta interativo baseado na web e os pacientes foram inscritos competitivamente em 32 instituições. Apesar do cadastro competitivo entre as instituições participantes, o sistema randômico não teve travamento, resultando no cadastro de 107 pacientes a mais do que o previsto inicialmente. Quando o DSMB monitorou de perto o status de indivíduos registrados adicionalmente, seus membros concordaram que não havia problemas de segurança para eles e obtiveram a aprovação do IRB para usar os dados de pacientes registrados adicionalmente para análises estatísticas.