TicAgrelor versus CLOpidogrel bij gestabiliseerde patiënten met acuut myocardinfarct: TALOS-AMI

1. Onderzoeksopzet Pospectief, multicenter, gerandomiseerd, open trial
2. Onderzoeksdoel Het onderzoeken van de werkzaamheid en veiligheid van het overschakelen van ticagrelor naar clopidogrel bij gestabiliseerde patiënten met AMI zonder bijwerkingen gedurende de eerste maand na een index-PCI
3. Studiegeneesmiddel Testgeneesmiddel: Clopidogrel Controlegeneesmiddel: Ticagrelor
4. Studie Ziekte Acuut myocardinfarct: ST-segment elevatie MI (STEMI) en non-ST-segment elevatie MI (NSTEMI)
5. Onderzoekspopulatie 2590 (verlies voor follow-up: 10%) -Testgroep: 1295 -Controlegroep: 1295

6. STEEKPROEFGROOTTE BEREKENINGEN

   De huidige studie is opgezet om non-inferioriteit aan te tonen voor de behandelingsgroep met aspirine plus clopidogrel versus de controlegroep met aspirine plus ticagrelor. De steekproefomvang is gebaseerd op het gecombineerde aantal ischemische gebeurtenissen en bloedingen tussen 1 en 12 maanden na een AMI. Volgens de PLATO-onderzoekers was het aantal voorvallen van het primaire werkzaamheidseindpunt, inclusief CV sterfte, MI of beroerte, 5,28% in de ticagrelorgroep en 6,60% in de clopidogrelgroep tussen 1 en 12 maanden na het indexgebeurtenis1. Er waren geen gerapporteerde gegevens over het aantal bloedingen geassocieerd met ticagrelor van 1 tot 12 maanden na AMI, met name het BARC-bloedingspercentage ten tijde van de huidige onderzoeksopzet. Daarom gingen we uit van het aantal voorvallen van BARC 2, 3 of 5 bloedingen van het aantal voorvallen van niet-coronaire bypass-transplantaat (CABG)-gerelateerde grote of kleine PLATO-bloedingen, omdat de inhoud van BARC 2, 3 of 5-bloedingen conceptueel nogal vergelijkbaar met niet-CABG-gerelateerde PLATO grote of kleine bloedingen. Met betrekking tot de aanname van het bloedingspercentage van 1 tot 12 maanden na de index-PCI, berekenden we het verwachte bloedingspercentage met behulp van een proportionele vergelijking in de veronderstelling dat de incidentieratio van niet-CABG-gerelateerde ernstige bloedingen van de eerste 30 dagen tot die van na 30 dagen en de verhouding tussen niet-CABG-gerelateerde grote of kleine bloedingen van de eerste 30 dagen en die van na 30 dagen zou gelijk kunnen zijn. Dus voor de incidentie van BARC 2, 3 of 5 bloedingen geassocieerd met ticagrelor van 1 tot 12 maanden na AMI, werd de incidentie aangenomen van de incidentie van niet-CABG-gerelateerde PLATO grote of kleine bloedingen gedurende een jaar van ticagrelor therapie (8,7%) en niet-CABG-gerelateerde ernstige bloedingen van de eerste 30 dagen (2,47%) en na 30 dagen (2,17%) in de PLATO-studie. Voor het aantal voorvallen van BARC 2-, 3- of 5-bloedingen geassocieerd met clopidogrel van 1 tot 12 maanden na een AMI, werd het voorvalpercentage verondersteld uit het aantal voorvallen van niet-CABG-gerelateerde PLATO grote of kleine bloedingen gedurende een jaar behandeling met clopidogrel ( 7,0%) en niet-CABG-gerelateerde ernstige bloedingen van de eerste 30 dagen (2,21%) en na 30 dagen (1,65%) in de clopidogrelgroep van de PLATO-studie7. Na toepassing van een proportionele vergelijking schatten we dat de BARC 2, 3 of 5 bloeding 4,07% zou zijn in de ticagrelorgroep en 2,99% in de clopidogrelgroep. Het verwachte aantal voorvallen van het primaire eindpunt van 1 tot 12 maanden na de index PCI was dus 9,35% (ischemisch voorval van 5,28% + bloeding voorval van 4,07%) in de ticagrelor-groep en 9,59% (ischemisch voorval van 6,6% + bloeding gebeurtenis van 2,99%) in de clopidogrelgroep. We kozen de non-inferioriteitsmarge in overeenstemming met klinisch oordeel en andere relevante onderzoeken met een non-inferioriteitsontwerp voor het huidige onderzoeksontwerp. De non-inferioriteitsmarge van twee hedendaagse onderzoeken naar plaatjesaggregatieremmende behandeling na PCI die tot dan toe beschikbaar waren, was gelijk aan een toename van 40% in het verwachte aantal voorvallen16,17. De stuurgroep besloot dat de non-inferioriteitsmarge in onze studie minder dan 40% hoger zou moeten zijn in vergelijking met het verwachte aantal voorvallen van de controlegroep. Na de klinisch aanvaardbare relevantie en de haalbaarheid van studiewerving te hebben overwogen, hebben we uiteindelijk de non-inferioriteitsmarge van 3,0% geselecteerd, wat overeenkomt met een toename van 32% in het verwachte aantal voorvallen. Berekeningen van de steekproefomvang (PASS 13; NCSS, LLC, Kaysville, UT, VS) werden aanvankelijk uitgevoerd op basis van een eenzijdige α van 0,025 en een vermogen van 80%. Om deze doelen te bereiken waren in totaal 2.230 patiënten nodig. Na overweging van een follow-up verliespercentage van 10%, zouden er ten minste 1.644 per groep moeten zijn en in totaal 3.288 patiënten. Terwijl de studie actief aan de gang was, veranderde het overheidsbeleid ten aanzien van door onderzoekers geïnitieerde onderzoeken (ITT's): er werd besloten om de nationale ziektekostenverzekering niet toe te staan ​​de medische zorgkosten van deelnemende patiënten aan ITT's in rekening te brengen. Kort daarna werd de regering gedwongen om de toepassing van de nationale ziektekostenverzekering op ITT's toe te staan, op voorwaarde dat onderzoekers goedkeuring voor hun studies zouden krijgen van het hoofd van de Health Insurance Review and Assessment-dienst. Tijdens deze onrust was de bereidheid van onderzoekers om patiënten te registreren echter aangetast en konden ze patiënten niet binnen de geplande periode registreren. Daarom hield de stuurgroep een spoedvergadering met leden van de data and safety monitoring board (DSMB) en onafhankelijke statistici en besloot de steekproefomvang opnieuw te berekenen voor een tijdige afronding van de studie. Bij het herberekenen van de steekproefomvang hebben we een eenzijdige α van 0,05 aangenomen in plaats van 0,025. Volgens de CONSORT-verklaring van non-inferioriteit en gelijkwaardigheid in onderzoeken18 was een eenzijdige α van 0,05 acceptabel voor de klinische onderzoeken naar non-inferioriteit. Bovendien namen de onderzoekers in de grootschalige TROPICAL-ACS-studie (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition Chronic Antiplatelet Treatment for ACS) (een van de beroemde CV-geneesmiddelonderzoeken vergelijkbaar met de TALOS-AMI-studie) een eenzijdige α van 0,05 aan. voor de berekening van de steekproefomvang4. Bovendien was van 110 CV non-inferioriteitsonderzoeken gepubliceerd in JAMA, The Lancet of het New England Journal of Medicine van 1990 tot 2016 een eenzijdige α 0,05 in 66 onderzoeken19. Op basis van deze externe harde omgeving en een beoordeling van de berekening van de steekproefomvang in eerdere grootschalige gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd in tijdschriften met een grote impact, hebben we de steekproefomvang opnieuw berekend met behulp van een eenzijdige α van 0,05, een vermogen van 80% en een follow-up verliespercentage van 10%. Als zodanig werd de steekproefomvang teruggebracht van 3.288 naar 2.590 (1.295 patiënten in elke groep)

7. Ontwerp ontwerpen

1) Screeningperiode

Om AMI-patiënten te screenen op basis van de inclusie-/uitsluitingscriteria die (1) gedurende ten minste 30 ± 7 dagen na een index-PCI zijn behandeld met ticagrelor + aspirine, (2) volledige uitleg hebben gekregen over de onderzoeksdetails, (3) gegeven geïnformeerde toestemming In aanmerking komende proefpersonen binnen 30 ± 7 dagen na AMI die een PCI ondergaan met een nieuwere generatie DES en die aspirine en ticagrelor krijgen, willekeurig verdelen over de behandelings- en controlegroepen in een verhouding van 1:1.

2) Behandelperiode

Geregistreerde patiënten krijgen clopidogrel 75 mg + aspirine 100 mg (behandelingsgroep) of ticagrelor 90 mg tweemaal daags + aspirine 100 mg behandeling (controlegroep) gedurende 11 maanden (post-AMI 1 maand tot 12 maanden) en evalueren de veiligheid en werkzaamheid door middel van lichamelijk onderzoek, controle van vitale teken, en het verzamelen van bijwerkingen bij post-PCI 3M, 6M, 12M bezoeken.

Laboratorium- en beeldvormingstests, die volgens het medisch oordeel van elke onderzoeker tijdens de onderzoeksperiode worden uitgevoerd, worden verzameld door medische dossiers of EMR te bekijken.

8. Randomisatie

1. Onderwerptoewijzing en randomisatie

   Randomisatie zal worden uitgevoerd om de wetenschappelijke validiteit van de klinische test te waarborgen. Dit maximaliseert de vergelijkbaarheid van de test- en controlegroep en elimineert de subjectiviteit van de onderzoekers in vakgroeptoewijzing. Vóór PCI wordt een oplaaddosis aspirine van 250-325 mg gegeven aan patiënten die nog niet eerder zijn behandeld en alle patiënten krijgen een oplaaddosis ticagrelor 180 mg. Ontslagmedicatie bestaat uit eenmaal daags 100 mg aspirine en tweemaal daags 90 mg ticagrelor. Alle patiënten krijgen een behandeling met aspirine plus ticagrelor gedurende 1 maand na de index PCI (screeningperiode). 30 ± 7 dagen na index-PCI werden geschikte patiënten willekeurig toegewezen aan ofwel 1) aspirine 100 mg plus clopidogrel 75 mg per dag (behandelingsgroep) of 2) aspirine 100 mg plus ticagrelor 90 mg tweemaal daags (controlegroep) in een verhouding van 1:1 . Randomisatie zal centraal plaatsvinden. Om een ​​patiënt te randomiseren, voert de onderzoekslocatie het onderwerp in het daarvoor bestemde elektronische systeem in en verkrijgt de behandelingsopdracht (clopidogrel + aspirine of ticagrelor + aspirine) in een verhouding van 1:1. Bij een bezoek van 1 maand na AMI werden in aanmerking komende proefpersonen toegewezen aan elke behandelingsgroep na toegang tot het interactieve webgebaseerde responssysteem (IWRS, Medical Excellence Inc., Seoul, Korea) door de onderzoeker of aangewezen persoon. De randomisatiereeks is gemaakt door een onafhankelijke statisticus met behulp van statistische software SAS 9.3 (SAS Institute Inc. Cary, NC, VS) en is gestratificeerd per onderzoekscentrum en type AMI (STEMI of NSTEMI) en met een 1:1 toewijzing met behulp van verborgen willekeurig blok maat.

2. Dosering en methodetest (Clopidogrel): 75 mg orale toediening, eenmaal daags Controle (Ticagrelor): 1 tablet (90 mg) orale toediening, tweemaal daags
3. Overstapprotocol (ticagrelor naar clopidogrel) In de controlebehandelingsgroep nemen patiënten bij het overschakelen van ticagrelor naar clopidogrel een 75 mg clopidogrel zonder oplaaddosis op het tijdstip van de volgende geplande dosis na de laatste dosis ticagrelor (bijv. ≈12 uur na de laatste dosis). dosis ticagrelor). De stuurgroep besloot tot deze overstapstrategie van geen oplaaddosis op basis van het concept dat onze onderzoekspopulatie een stabiele status zou hebben op het tijdstip van randomisatie (30 dagen na index-PCI). De data safety and monitoring board (DSMB) keurde deze overstapstrategie goed op voorwaarde dat de eerste 100 ingeschreven patiënten in de behandelingsgroep gedurende de eerste 7 dagen dagelijks zouden worden gecontroleerd op het optreden van ongunstige klinische gebeurtenissen door middel van telefonische interviews. Daarna beoordeelde DSMB de klinische gegevens van de eerste 100 patiënten in de behandelingsgroep en adviseerde voortzetting van het onderzoek volgens het oorspronkelijke protocol. Na randomisatie gaan patiënten 11 maanden door met dezelfde medicatie volgens hun groepstoewijzing (behandelingsperiode, figuur 1). Patiënten worden 3 (2 maanden na randomisatie), 6 (5 maanden na randomisatie) en 12 (11 maanden na randomisatie) maanden na index-PCI geëvalueerd en gecontroleerd op het optreden van de klinische gebeurtenissen.

9. Statistische analyse

1. Analyse van werkzaamheidstestvariabelen

1. Primaire eindpuntanalyse Werkzaamheidstest De non-inferioriteitstest tussen 1 en 12 maanden na een AMI zal worden gebaseerd op de Kaplan-Meier-schattingen. Er wordt een tweezijdig betrouwbaarheidsinterval van 95% berekend voor het verschil aantal voorvallen (clopidogrel + aspirine) - aantal voorvallen (ticagrelor + aspirine). De clopidogrelgroep wordt beoordeeld als niet-inferieur ten opzichte van de ticagrelor als de bovenste betrouwbaarheidsgrens kleiner is dan de vooraf bepaalde non-inferioriteitsmarge van 3% (absoluut risicoverschil).

   De hypothese van de non-inferioriteitstest zal gebaseerd zijn op het verschil in proporties. Laat rT de ware gebeurtenisverhouding in de testarm (clopidogrel + aspirine) tussen 1 en 12 maanden aangeven, en rC duidt de werkelijke gebeurtenisverhouding in de controlearm (ticagrelor + aspirine) tussen 1 en 12 maanden aan. De hypothesen zijn H0: rT - rC≥Δ HA: rT - rC<Δ De Δis de non-inferioriteitsmarge en wordt gesteld op 0,03. De test wordt uitgevoerd als een eenzijdige test bij alpha=0,05.

   De nulhypothese wordt verworpen bij alfa=0,05 als de eenzijdige p-waarde kleiner is dan 0,05. Wanneer dit gebeurt, is de bovengrens van het tweezijdige 95%-betrouwbaarheidsinterval minder dan 3%.

   Als de non-inferioriteitsanalyse het acceptatiecriterium heeft doorstaan, wordt een superioriteitsanalyse uitgevoerd. Statistische superioriteit wordt bereikt wanneer de bovengrens van het tweezijdige 95% betrouwbaarheidsinterval van het risicoverschil kleiner is dan 0%. De type I-fout voor deze analyse wordt beschermd door de non-inferioriteitsanalyse en er is geen alfa-aanpassing nodig

   Subgroepanalyses worden uitgevoerd op basis van het primaire eindpunt, gecategoriseerd op type AMI (STEMI versus NSTEMI), subgroepanalyses worden uitgevoerd op basis van het primaire eindpunt, gecategoriseerd op type AMI (STEMI versus NTEMI), geslacht, leeftijd (>=75 versus <75 ), Diabetes, LVEF (>=40% vs. <40%), eGFR (>=60 vs. <60), type geïmplanteerde stents (Xience vs. Resolute vs. Synergy-stents), Bloedingsrisico volgens de ARC-criteria (hoog vs. laag bloedingsrisico), CYP2C19 functieverlies dragerschap (drager versus niet-drager).

   De primaire analysepopulatie voor primaire en secundaire eindpunten zal de Intention-to-Treat (ITT)-populatie zijn. De analyse van het primaire eindpunt zal ook worden uitgevoerd op de Per Protocol (PP)-populatie als vervolganalyse.

   Een door de instellingen gestratificeerde primaire eindpuntanalyse als gevoeligheidsanalyse. Strata wordt gedeeld door het opbouwnummer van de instelling op basis van kwartielen.

   Implementeer non-inferioriteitsvalidatie op basis van de tolerantielimiet na het verzamelen van het cumulatieve voorvalpercentage van MACCE (CV-overlijden, MI, beroerte) + BARC-bloeding (type 2, 3 of 5) na 1M-1Y PCI en controle van het 95%-betrouwbaarheidsinterval van [Ticagrelor-voorval frequentie - frequentie van voorkomen van clopidogrel]. Als de bovenwaarde van het 95%-betrouwbaarheidsinterval minder is dan 3% van de non-inferioriteitstolerantiegrens, wordt clopidogrel als niet-inferieur aan Tricagrelor beschouwd. Presenteer de cumulatieve limietmethode, de Kaplan-Meier-curve en voer een log-ranktest uit om het verschil tussen twee groepen te controleren.

2. Belangrijkste secundaire eindpuntanalyses

De secundaire eindpunten zullen uit twee families bestaan. De eerste familie bestaat uit het samengestelde eindpunt van MACCE (CV-dood, MI, beroerte) plus BARC-bloeding (type 2, 3 of 5). De tweede familie zal bestaan ​​uit MACCE plus BARC-bloeding (type 3 of 5), MACCE en BARC-bloeding (type 2, 3 of 5). De eindpunten uit de tweede familie worden hiërarchisch getoetst, waarbij het studiegewijze alfa-niveau behouden blijft. Deze secundaire eindpunten worden alleen getest als zowel het primaire samengestelde eindpunt als de BARC-bloeding significant zijn bij non-inferioriteitsanalyse en superioriteitsanalyse. Het samengestelde eindpunt van MACCE plus BARC-bloeding (type 3 of 5) wordt eerst getest, en alleen als dit significant is, wordt daarna alleen het samengestelde eindpunt van MACCE getest. BARC-bloeding (type 2, 3 of 5) wordt alleen getest als beide bovengenoemde eindpunten significant worden getest.

10. Analyse populatie

1. De Intent-to-Treat (ITT)-populatie

   De ITT-populatie wordt gedefinieerd als alle gerandomiseerde patiënten 1 maand na AMI, ongeacht hun naleving van de toelatingscriteria, ongeacht de behandeling die ze daadwerkelijk hebben gekregen, en ongeacht de daaropvolgende stopzetting van de behandeling of afwijking van het protocol19. Slechts enkele specifieke redenen die kunnen leiden tot uitsluiting van een patiënt uit de ITT-populatie:

   Er werd helemaal geen behandeling toegepast. Er zijn geen gegevens beschikbaar na randomisatie

2. De Per Protocol (PP)-populatie

   De PP-populatie is de subgroep van de ITT-populatie die bestaat uit alle patiënten die de behandeling krijgen en behouden gedurende 12 maanden na PCI19. Enkele specifieke redenen die kunnen leiden tot uitsluiting van een patiënt uit de PP-populatie:

   Overtreding van toelatingscriteria, inclusief opname- en uitsluitingscriteria Intrekking van toestemming Gelijktijdige behandeling van orale anticoagulantia (vitamine K-antagonisten of nieuwe orale anticoagulantia zoals dabigatran, rivaroxaban, apixaban of edoxaban) tijdens de onderzoeksperiode Slechte therapietrouw - Overstappen van ticagrelor + aspirine naar clopidogrel + aspirine tijdens RCT-procedure en vice versa

   • Stopzetting van test- of controlegeneesmiddelen gedurende 7 dagen of langer
3. * In het geval van intrekking van toestemming, gelijktijdige behandeling van orale antistollingsmiddelen en slechte therapietrouw, zullen hun gegevens worden gebruikt voor statistische analyses totdat dergelijke gebeurtenissen zich voordoen.

11. Definitief inschrijvingsnummer

Het aanvankelijk geplande inschrijvingsaantal patiënten was 2.590, maar het werkelijke aantal geregistreerde patiënten was groter dan dit, namelijk 2.697. De randomisatie van de huidige studie werd uitgevoerd met behulp van een interactief webgebaseerd responssysteem en patiënten werden competitief ingeschreven in 32 instellingen. Ondanks de competitieve registratie tussen deelnemende instellingen, zat er geen slot op het willekeurige systeem, wat resulteerde in een registratie van 107 patiënten meer dan aanvankelijk gepland. Toen DSMB de status van extra geregistreerde proefpersonen nauwlettend in de gaten hield, waren de leden het erover eens dat er geen veiligheidsproblemen voor hen waren en kregen ze goedkeuring van IRB voor het gebruik van de gegevens van extra geregistreerde patiënten voor de statistische analyses.