TicAgrelor versus CLOpidogrel stabilizált, akut miokardiális infarktusban szenvedő betegeknél: TALOS-AMI

1. Vizsgálat tervezés Pospektív, többközpontú, randomizált, nyílt vizsgálat
2. A vizsgálat célja A ticagrelorról klopidogrélre való átállás hatékonyságának és biztonságosságának vizsgálata stabilizált AMI-ben szenvedő betegeknél, akiknél az index PCI-t követő első hónapban nem voltak mellékhatások
3. Vizsgálati gyógyszer Teszt gyógyszer: Clopidogrel Kontroll gyógyszer: Ticagrelor
4. Vizsgálat Betegség Akut miokardiális infarktus: ST-elevációs MI (STEMI) és nem ST-szegmens elevációval járó MI (NSTEMI)
5. Vizsgálati populáció 2590 (követési veszteség: 10 %) - Tesztcsoport: 1295 - Kontrollcsoport: 1295

6. MINTAMÉRET SZÁMÍTÁSA

   A jelen vizsgálat célja, hogy az aszpirin plusz klopidogrellel kezelt csoport nem rosszabb, mint az aszpirint plusz tikagrelort kapó kontrollcsoport. A minta mérete az ischaemiás és vérzéses események együttes előfordulási arányán alapul az AMI után 1 és 12 hónap között. A PLATO-vizsgálók szerint az elsődleges hatásossági végpont eseményaránya, beleértve a szív- és érrendszeri halált, MI-t vagy stroke-ot, 5,28% volt a ticagrelor-csoportban és 6,60% a clopidogrel-csoportban az indexeseményt követő 1 és 12 hónap között1. Nem számoltak be adatok a ticagrelorral összefüggő vérzéses események gyakoriságáról az AMI után 1-12 hónappal, különösen a BARC vérzési arányról a jelen vizsgálati terv idején. Ezért a BARC 2, 3 vagy 5 vérzés eseményarányát a nem koszorúér bypass grafttal (CABG) összefüggő PLATO major vagy minor vérzés eseményarányából feltételeztük, mivel a BARC 2, 3 vagy 5 vérzés tartalma fogalmilag elég volt. hasonló a nem CABG-vel összefüggő PLATO súlyos vagy kisebb vérzésekhez. Az index PCI után 1-12 hónapig terjedő vérzési ráta feltételezésére vonatkozóan a várható vérzési arányt egy arányos egyenlettel számoltuk ki azzal a feltételezéssel, hogy a nem CABG-vel összefüggő súlyos vérzések előfordulási aránya az első 30 nap a 30 nap utáni vérzések aránya, és az első 30 nap és a 30 nap utáni nem CABG-vel összefüggő nagyobb vagy kisebb vérzések aránya azonos lehet. Így a ticagrelorral összefüggésbe hozható BARC 2, 3 vagy 5 vérzések előfordulási gyakorisága esetében az AMI után 1-12 hónappal az eseményarányt a nem CABG-hez kapcsolódó PLATO súlyos vagy kisebb vérzések eseményarányából feltételezték a ticagrelor egy évében. terápia (8,7%) és nem CABG-vel összefüggő súlyos vérzés az első 30 napban (2,47%) és 30 nap után (2,17%) a PLATO-vizsgálatban. A BARC 2, 3 vagy 5 vérzések esetén, amelyek klopidogrélhez társultak az AMI után 1-12 hónappal, az eseményarányt a CABG-vel nem összefüggő PLATO súlyos vagy kisebb vérzések eseményarányából feltételezték a clopidogrel-terápia egy évében. 7,0%) és nem CABG-vel összefüggő súlyos vérzés az első 30 napban (2,21%) és 30 nap után (1,65%) a PLATO-vizsgálat clopidogrel csoportjában7. Egy arányos egyenlet alkalmazása után úgy becsültük, hogy a BARC 2, 3 vagy 5 vérzés 4,07% a ticagrelor-csoportban és 2,99% a clopidogrel-csoportban. Így az elsődleges végpont várt eseményaránya 1-12 hónappal az index PCI után 9,35% (5,28% ischaemiás esemény + 4,07% vérzéses esemény) a ticagrelor-csoportban és 9,59% (iszkémiás esemény 6,6% + vérzés) 2,99%) a klopidogrél csoportban. A nem inferioritási határt a klinikai megítélésnek és más releváns tanulmányoknak megfelelően választottuk, a jelen vizsgálati tervhez nem inferioritási tervet. Az addig rendelkezésre álló, PCI-t követő két korabeli thrombocyta-aggregáció-gátló kezelés nem-inferioritási határa a várt eseményarány 40%-os növekedésének felelt meg16,17. Az irányító bizottság úgy döntött, hogy vizsgálatunkban a nem inferioritási határnak 40%-nál kisebbnek kell lennie a kontrollcsoport várt eseményarányához képest. Miután mérlegeltük a klinikailag elfogadható relevanciát és a vizsgálati toborzás megvalósíthatóságát, végül a 3,0%-os non-inferiority margint választottuk, ami a várt eseményarány 32%-os növekedésének felel meg. A mintaméret-számításokat (PASS 13; NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA) kezdetben 0,025 egyoldalú α és 80%-os teljesítmény alapján végezték. E célok eléréséhez összesen 2230 betegre volt szükség. A 10%-os követési veszteség arányát figyelembe véve csoportonként legalább 1644 betegnek és összesen 3288 betegnek kell lennie. Amíg azonban a tanulmány aktívan zajlott, megváltozott a kormány politikája a nyomozók által kezdeményezett vizsgálatokra (ITT) vonatkozóan: úgy döntöttek, hogy a nemzeti egészségbiztosítás nem számíthat fel az ITT-ben részt vevő betegek orvosi ellátási költségeit. Nem sokkal ezután a kormány kénytelen volt engedélyezni a nemzeti egészségbiztosítás alkalmazását az ITT-k esetében azzal a feltétellel, hogy a kutatók tanulmányaikhoz engedélyt kapjanak az Egészségbiztosítási Felülvizsgáló és Értékelő Szolgálat vezetőjétől. Ebben a zűrzavarban azonban a kutatók hajlandósága betegregisztrációra csorbult, és a tervezett időszakban nem tudták a betegeket regisztrálni. Ezért az irányítóbizottság rendkívüli értekezletet tartott az adat- és biztonságfelügyeleti testület (DSMB) tagjaival és független statisztikusokkal, és úgy döntött, hogy újraszámítja a minta méretét a próba időben történő befejezése érdekében. A minta méretének újraszámításánál 0,025 helyett 0,05-ös egyoldalú α-t alkalmaztunk. A CONSORT nem inferiority és ekvivalencia nyilatkozata szerint a vizsgálatokban18 az egyoldalú α 0,05 volt elfogadható a non-inferiority klinikai vizsgálatokban. Ezen túlmenően a nagyszabású TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition Chronic Antiplatelet Treatment for ACS) vizsgálatban (a TALOS-AMI vizsgálathoz hasonló híres CV-gyógyszertesztek egyike) a kutatók 0,05-ös egyoldalú α-t fogadtak el. a mintanagyság kiszámításához4. Ezenkívül a JAMA, The Lancet vagy a New England Journal of Medicine folyóiratokban 1990 és 2016 között közzétett 110 CV nem inferiority vizsgálatból az egyoldalú α 0,05 volt 66 vizsgálatban19. Ennek a külső, durva környezetnek és a nagy hatású folyóiratokban közzétett korábbi, nagyszabású randomizált kísérletekben a mintaszám számításának áttekintése alapján újraszámítottuk a minta méretét 0,05 egyoldalú α, 80%-os hatvány és egy 10%-os követési veszteség aránya. Így a minta mérete 3288-ról 2590-re csökkent (1295 beteg minden csoportban)

7. Dizájnt tanulni

1) Szűrési időszak

Az olyan AMI-betegek szűrésének elvégzéséhez a felvételi/kizárási kritériumok alapján, akiket (1) ticagrelor+aszpirinnel kezeltek legalább 30±7 napig az index-PCI után, (2) teljes körű magyarázatot kaptak a vizsgálat részleteiről, (3) tájékoztatáson alapuló beleegyezés Az alkalmas alanyok véletlenszerű besorolása a kezelt és a kontrollcsoportba 30±7 napon belül az újabb generációs DES-vel végzett PCI-n átesett, aszpirint és ticagrelort kapó AMI után 1:1 arányban.

2) Kezelési időszak

A beiratkozott betegek 75 mg klopidogrél + 100 mg aszpirin (kezelési csoport) vagy ticagrelor 90 mg kétszer + 100 mg aszpirin kezelést kapnak (kontrollcsoport) 11 hónapig (AMI után 1 hónaptól 12 hónapig), és fizikális vizsgálattal, létfontosságúak ellenőrzésével értékelik a biztonságot és a hatékonyságot. jel, és a nemkívánatos események összegyűjtése a PCI utáni 3M, 6M, 12M látogatások során.

A laboratóriumi és képalkotó vizsgálatokat, amelyeken az egyes vizsgálók orvosi megítélése szerint a vizsgálati időszak alatt átesnek, az orvosi feljegyzések vagy az EMR áttekintésével gyűjtik össze.

8. Randomizálás

1. Tantárgy hozzárendelése és véletlenszerűsítése

   Randomizálásra kerül sor a klinikai teszt tudományos érvényességének biztosítása érdekében. Ez maximalizálja a teszt- és a kontrollcsoport összehasonlíthatóságát, és kiküszöböli a kutatók szubjektivitását a témacsoportok kijelölésében. A PCI előtt 250-325 mg telítő adag aszpirint kapnak azok a betegek, akik még nem részesültek kezelésben, és minden beteg 180 mg ticagrelor telítő adagot kap. A mentesítési gyógyszer napi egyszeri 100 mg aszpirint és kétszer 90 mg tikagrelort tartalmaz. Minden beteg aszpirin és ticagrelor kezelésben részesül 1 hónapig az index PCI (szűrési időszak) után. Az index PCI után 30 ± 7 nappal a jogosult betegeket véletlenszerűen besorolták a következő csoportokba: 1) 100 mg aszpirin plusz 75 mg klopidogrél (kezelési csoport) vagy 2) 100 mg aszpirin és 90 mg ticagrelor naponta kétszer (kontrollcsoport) 1:1 arányban. . A véletlenszerűsítés központilag történik. A páciens véletlenszerű besorolásához a vizsgálati hely beviszi az alanyt a kijelölt elektronikus rendszerbe, és megkapja a kezelési kijelölést (klopidogrel + aszpirin vagy ticagrelor + aszpirin) 1:1 arányban. Az AMI után 1 hónappal az alkalmas alanyokat minden kezelési csoportba besorolták, miután a vizsgáló vagy a megbízott hozzáfért az interaktív web-alapú válaszrendszerhez (IWRS, Medical Excellence Inc., Szöul, Korea). A véletlenszerűsítési szekvenciát független statisztikus készítette SAS 9.3 (SAS Institute Inc. Cary, NC, USA) statisztikai szoftverrel, és a vizsgálati központ és az AMI típusa (STEMI vagy NSTEMI) szerint rétegezte, és 1:1 arányú elosztással, rejtett véletlen blokk használatával. méret.

2. Adagolás és módszer Teszt (Clopidogrel): 75 mg szájon át, naponta egyszer Kontroll (Ticagrelor): 1 tabletta (90 mg) szájon át, naponta kétszer
3. Átállási protokoll (ticagrelor klopidogrélre) A kontrollcsoportban a ticagrelorról clopidogrelre való áttéréskor a betegek 75 mg-os klopidogrélt vesznek be telítő adag nélkül a ticagrelor utolsó adagja utáni következő tervezett adag beadásakor (pl. ≈12 órával az utolsó után). adag ticagrelor). Az irányítóbizottság a telítődózis nélküli váltási stratégiát az alapján döntötte el, hogy vizsgálati populációnk a randomizálás időpontjában (30 nappal az index PCI után) stabil státuszban lesz. Az adatbiztonsági és megfigyelő testület (DSMB) azzal a feltétellel hagyta jóvá ezt a váltási stratégiát, hogy a kezelési csoportba tartozó kezdeti 100 beteget az első 7 napon naponta ellenőrizni kell a nemkívánatos klinikai események előfordulása érdekében telefonos interjúk segítségével. Ezt követően a DSMB áttekintette a kezelési csoport kezdeti 100 betegének klinikai adatait, és javasolta a vizsgálat folytatását az eredeti protokoll szerint. A véletlen besorolást követően a betegek ugyanazt a gyógyszeres kezelést folytatják 11 hónapig a csoportfelosztásuk szerint (kezelési időszak, 1. ábra). A betegeket az index PCI után 3 (2 hónappal a randomizálás után), 6 (5 hónappal a randomizálás után) és 12 (11 hónappal a randomizálás után) hónappal értékelik, és monitorozzák a klinikai események előfordulását.

9. Statisztikai elemzés

1. Hatékonysági tesztváltozó-elemzés

1. Elsődleges végpont elemzés Hatékonysági teszt Az AMI-t követő 1 és 12 hónap közötti non-inferiority teszt a Kaplan-Meier becsléseken alapul. 95%-os kétoldalú konfidencia intervallumot számítanak ki az eseményarány (klopidogrel + aszpirin) és az eseményarány (ticagrelor + aszpirin) közötti különbségre. A klopidogrél-csoport nem rosszabb a ticagrelornál, ha a felső konfidenciahatár kisebb, mint az előre meghatározott 3%-os nem inferioritási határ (abszolút kockázati különbség).

   A non-inferiority teszt hipotézise az arányok különbségén fog alapulni. Jelölje rT a valós eseményarányt a tesztkarban (klopidogrel + aszpirin) 1 és 12 hónap között, és rC jelölje a valós eseményarányt a kontroll karban (ticagrelor + aszpirin) 1 és 12 hónap között. A hipotézisek a következők: H0: rT - rC≥Δ HA: rT - rC<Δ TheΔ a non-inferiority margin, és 0,03-nak vesszük. A tesztet egyoldalú tesztként hajtják végre, alfa=0,05 értékkel.

   A nullhipotézist alfa=0,05 értéknél el kell utasítani, ha az egyoldali p-érték kisebb, mint 0,05. Amikor ez megtörténik, a kétoldali 95%-os konfidenciaintervallum felső határa 3%-nál kisebb lesz.

   Ha a nem alsóbbrendűségi elemzés teljesítette az elfogadási kritériumot, felsőbbrendűségi elemzést végeznek. A statisztikai fölény akkor érhető el, ha a kockázati különbség kétoldali 95%-os konfidenciaintervallumának felső határa kisebb, mint 0%. Ennek az elemzésnek az I. típusú hibáját a non-inferiority analízis védi, és nem lenne megfelelő alfa-korrekció

   Az alcsoportelemzéseket az AMI típusa szerint kategorizált elsődleges végpont (STEMI vs NSTEMI), az alcsoportelemzéseket az AMI típusa (STEMI vs NTEMI), nem, életkor (>=75 vs <75) szerinti elsődleges végpont végzi. ), Cukorbetegség, LVEF (>=40% vs <40%), eGFR (>=60 vs <60), beültetett stentek típusa (Xience vs Resolute vs Synergy stentek), Vérzésveszély az ARC kritériumai szerint (magas vagy alacsony vérzés kockázata), CYP2C19 funkcióvesztést hordozó státusz (hordozó vs. nem hordozó).

   Az elsődleges és másodlagos végpontok elsődleges elemzési populációja a kezelési szándék (ITT) lesz. Az elsődleges végpont elemzést a protokollonkénti (PP) populáción is elvégzik, mint későbbi elemzést.

   Az intézmények által érzékenységi elemzésként rétegzett elsődleges végpontelemzés. A rétegeket elosztjuk az intézmények kvartilisek alapján felhalmozott számával.

   Az 1M-1Y PCI után a MACCE (CV-halál, MI, stroke) + BARC-vérzés (2-es, 3-as vagy 5-ös típus) kumulatív előfordulási arányának összegyűjtése és a [Ticagrelor-előfordulás 95%-os konfidencia intervallumának ellenőrzése arány – Clopidogrel előfordulási aránya]. Ha a 95%-os konfidenciaintervallum felső értéke kisebb, mint a noninferiority tolerancia határának 3%-a, a Clopidogrel nem rosszabb, mint a Tricagrelor. Mutassa be a kumulatív határérték módszert, a Kaplan-Meier görbét és végezzen log-rank tesztet a két csoport közötti különbség ellenőrzésére.

2. Fő másodlagos végpont elemzések

A másodlagos végpontok két családból állnak majd. Az első család a MACCE (CV-halál, MI, stroke) és a BARC-vérzés (2-es, 3-as vagy 5-ös típusú) összetett végpontjából áll. A második család a MACCE plusz BARC-vérzésből (3. vagy 5. típus), MACCE-ből és BARC-vérzésből (2., 3. vagy 5. típus) áll majd. A második család végpontjait hierarchikusan teszteljük, így megmarad a tanulmányi szintű alfa-szint. Ezeket a másodlagos végpontokat csak akkor tesztelik, ha mind az elsődleges összetett végpont, mind a BARC-vérzés szignifikáns a non-inferiority elemzésben és a felsőbbrendűségi elemzésben. Először a MACCE és a BARC (3-as vagy 5-ös típusú) vérzés összetett végpontját tesztelik, és csak akkor, ha ez jelentős, csak a MACCE összetett végpontját tesztelik utána. A BARC-vérzést (2-es, 3-as vagy 5-ös típusú) csak akkor tesztelik, ha mindkét fenti végpont szignifikánsnak bizonyult.

10. Elemzési populáció

1. The Intent to Treat (ITT) népesség

   Az ITT-populáció az AMI-t követő 1 hónap elteltével az összes randomizált beteget jelenti, függetlenül attól, hogy betartják-e a belépési kritériumokat, függetlenül a ténylegesen kapott kezeléstől, valamint a kezeléstől való későbbi visszavonulástól vagy a protokolltól való eltéréstől19. Csak néhány konkrét ok, amely a páciensnek az ITT-populációból való kizárását okozhatja:

   Egyáltalán nem alkalmaztak kezelést A randomizálás után nem állnak rendelkezésre adatok

2. A protokollonkénti (PP) népesség

   A PP-populáció az ITT-populáció azon alcsoportja, amely az összes olyan betegből áll, akik a PCI-t követő 12 hónapon keresztül kapják és folytatják a kezelést. Néhány konkrét ok, amely a páciens kizárását okozhatja a PP populációból:

   Belépési kritériumok megsértése, beleértve a felvételi és kizárási kritériumokat A beleegyezés visszavonása Orális antikoagulánsok (K-vitamin antagonisták vagy új orális antikoagulánsok, például dabigatrán, rivaroxaban, apixaban vagy edoxaban) egyidejű kezelése a vizsgálati időszakban Rossz megfelelőség - Konverzió ticagrelor + aszpirin klopidogrel + aszpirin az RCT eljárás során és fordítva

   • A teszt- vagy kontroll gyógyszerek abbahagyása 7 napra vagy hosszabb időre
3. * Hozzájárulás visszavonása, orális véralvadásgátló szer egyidejű kezelése és rossz betartása esetén adataikat statisztikai elemzésekhez használjuk fel az események bekövetkeztéig.

11. Végső beiratkozási szám

Az eredetileg tervezett beiratkozási létszám 2590 fő volt, azonban a tényleges regisztrált betegek száma ennél nagyobb, 2697 fő volt. A jelenlegi vizsgálat randomizálása interaktív web-alapú válaszrendszer segítségével történt, és 32 intézménybe vonták be a betegeket versenyképesen. A résztvevő intézmények versengő regisztrációja ellenére a véletlenszerű rendszerben nem volt zárolás, így az eredetileg tervezettnél 107-tel több beteget regisztráltak. Amikor a DSMB szorosan figyelemmel kísérte a további regisztrált alanyok státuszát, tagjai egyetértettek abban, hogy számukra nincs biztonsági probléma, és megkapták az IRB jóváhagyását a további regisztrált betegek adatainak statisztikai elemzésekhez való felhasználására.