TicAgrelor 与 CLOpidogrel 在稳定的急性心肌梗死患者中的比较：TALOS-AMI

1. 研究设计 前瞻性、多中心、随机、开放试验
2. 研究目的 研究在首次 PCI 后第一个月无不良事件的稳定 AMI 患者中从替格瑞洛转换为氯吡格雷的疗效和安全性
3. 研究药物 试验药物：氯吡格雷 对照药物：替格瑞洛
4. 研究疾病 急性心肌梗塞：ST 段抬高 MI (STEMI) 和非 ST 段抬高 MI (NSTEMI)
5. 研究人群 2590（失访：10%）-试验组：1295-对照组：1295

6. 样本量计算

   本研究旨在显示阿司匹林加氯吡格雷治疗组与阿司匹林加替卡格雷治疗组的非劣效性。 样本量基于 AMI 后 1 至 12 个月间缺血和出血事件的综合发生率。 据 PLATO 研究人员称，在指标事件发生后 1 至 12 个月内，替格瑞洛组和氯吡格雷组的主要疗效终点事件发生率（包括 CV 死亡、心肌梗死或卒中）分别为 5.28% 和 6.60%1。 没有关于 AMI 后 1 至 12 个月与替格瑞洛相关的出血事件率的数据报告，尤其是在本研究设计时的 BARC 出血率。 因此，我们根据非冠状动脉旁路移植术 (CABG) 相关 PLATO 大出血或小出血的事件率假设 BARC 2、3 或 5 出血的事件发生率，因为 BARC 2、3 或 5 出血的内容在概念上相当与非 CABG 相关的 PLATO 大出血或小出血相似。 关于首次 PCI 后 1 至 12 个月的出血率假设，我们使用比例方程计算预期出血率，假设前 30 天非 CABG 相关大出血的发生率与30 天后和前 30 天非 CABG 相关大出血或小出血与 30 天后的比率可以相等。 因此，对于 AMI 后 1 至 12 个月与替格瑞洛相关的 BARC 2、3 或 5 级出血的事件率，事件率是根据替格瑞洛一年期间非 CABG 相关 PLATO 大出血或小出血的事件率假设的PLATO 试验中前 30 天 (2.47%) 和 30 天后 (2.17%) 的治疗 (8.7%) 和非 CABG 相关大出血。 对于 AMI 后 1 至 12 个月与氯吡格雷相关的 BARC 2、3 或 5 级出血事件发生率，事件发生率是根据氯吡格雷治疗一年期间非 CABG 相关 PLATO 大出血或小出血事件发生率假设的（ PLATO 试验的氯吡格雷组前 30 天 (2.21%) 和 30 天后 (1.65%) 发生了 7.0% 和非 CABG 相关的大出血 7。 应用比例方程后，我们估计 BARC 2、3 或 5 出血在替格瑞洛组中为 4.07%，在氯吡格雷组中为 2.99%。 因此，在替格瑞洛组中，指数 PCI 后 1 至 12 个月主要终点的预期事件发生率为 9.35%（缺血事件 5.28% + 出血事件 4.07%）和 9.59%（缺血事件 6.6% + 出血氯吡格雷组的事件发生率为 2.99%。 我们根据临床判断和其他具有非劣效性设计的相关研究为本研究设计选择了非劣效性界值。 截至当时可用的两项当代 PCI 后抗血小板治疗试验的非劣效性界值相当于预期事件发生率增加 40%16,17。 指导委员会决定，与对照组的预期事件发生率相比，我们研究中的非劣效性界值增加应小于 40%。 在考虑了临床上可接受的相关性和研究招募的可行性后，我们最终选择了 3.0% 的非劣效性界值，这相当于预期事件发生率增加了 32%。 样本量计算（PASS 13；NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA）最初是基于 0.025 的单侧 α 和 80% 的功效进行的。 为实现这些目标，总共需要 2,230 名患者。 考虑到 10% 的失访率后，每组至少应有 1,644 人，总共 3,288 人。 然而，在这项研究积极进行的同时，政府对研究者发起的试验 (ITT) 的政策发生了变化：决定不允许国民健康保险对参与 ITT 的患者的医疗费用收取费用。 不久之后，政府被迫允许 ITT 申请国民健康保险，条件是研究人员必须获得健康保险审查和评估服务负责人的批准才能进行研究。 然而，在这场动荡中，研究人员登记患者的意愿受到了损害，无法在期间内按计划登记患者。 因此，指导委员会与数据和安全监测委员会 (DSMB) 成员以及独立统计学家召开了紧急会议，并决定重新计算样本量，以便及时完成试验。 在重新计算样本量时，我们采用了 0.05 的单边 α 而不是 0.025。 根据试验中非劣效性和等效性的 CONSORT 声明18，非劣效性临床试验的单侧 α 值为 0.05 是可以接受的。 而且，在大规模的TROPICAL-ACS（Testing Responsiveness to Platelet Inhibition Chronic Antiplatelet Treatment for ACS）试验（著名的CV药物试验之一，类似于TALOS-AMI试验）中，研究人员采用了0.05的单边α用于样本量计算4。 此外，在 1990 年至 2016 年发表在《美国医学会杂志》、《柳叶刀》或《新英格兰医学杂志》的 110 项 CV 非劣效性试验中，66 项试验的单侧 α 为 0.0519。 基于这种外部恶劣的环境，并回顾了以往在高影响力期刊上发表的大规模随机试验的样本量计算，我们重新计算了样本量，单边α为0.05，功效为80%，后续丢失率为10%。 因此，样本量从 3,288 人减少到 2,590 人（每组 1,295 名患者）

7. 学习规划

1) 筛选期

根据纳入/排除标准对 AMI 患者进行筛查，这些患者 (1) 在首次 PCI 后接受替格瑞洛+阿司匹林治疗至少 30±7 天，(2) 收到研究细节的完整解释，(3) 给予知情同意 在 AMI 后 30 ± 7 天内将符合条件的受试者随机分配到接受新一代 DES 的 PCI，并以 1:1 的比例接受阿司匹林和替格瑞洛至治疗组和对照组。

2)治疗期

入组患者接受氯吡格雷75mg+阿司匹林100mg（治疗组）或替格瑞洛90mg bid+阿司匹林100mg（对照组）治疗11个月（AMI后1个月至12个月），通过体格检查评估安全性和有效性，检查生命体征征，并在 PCI 后 3M、6M、12M 次就诊时收集不良事件。

在研究期间根据每个研究者的医学判断进行的实验室和影像学检查，通过审查医疗记录或电子病历收集。

8. 随机化

1. 受试者分配和随机化

   将进行随机化以确保临床试验的科学有效性。 这将最大限度地提高测试组和对照组的可比性，并消除研究人员在主题组分配中的主观性。 在 PCI 之前，给予初治患者 250-325mg 负荷剂量的阿司匹林，所有患者接受 180mg 负荷剂量的替格瑞洛。 出院用药包括阿司匹林 100 毫克一次和替格瑞洛 90 毫克每天两次。 所有患者在首次 PCI 后（筛选期）接受阿司匹林加替格瑞洛治疗 1 个月。 在指数 PCI 后 30 ± 7 天，符合条件的患者被随机分配到 1) 阿司匹林 100 毫克加氯吡格雷 75 毫克每天（治疗组）或 2）阿司匹林 100 毫克加替格瑞洛 90 毫克每天两次（对照组），比例为 1:1 . 随机化将集中进行。 为了随机分配患者，研究中心会将受试者输入指定的电子系统，并以 1:1 的比例获得治疗分配（氯吡格雷 + 阿司匹林或替格瑞洛 + 阿司匹林）。 在 AMI 后 1 个月的访问中，符合条件的受试者在研究者或指定人员访问交互式网络响应系统（IWRS，Medical Excellence Inc.，韩国首尔）后被分配到每个治疗组。 随机序列由独立统计学家使用 SAS 9.3（SAS Institute Inc. Cary, NC, USA）统计软件创建，并按研究中心和 AMI 类型（STEMI 或 NSTEMI）进行分层，并使用隐藏随机块进行 1:1 分配尺寸。

2. 剂量和方法试验（氯吡格雷）：75mg 口服给药，每天一次对照（替格瑞洛）：1 片（90mg）口服给药，每天两次
3. 转换方案（替格瑞洛至氯吡格雷） 在对照治疗组中，当从替格瑞洛转换至氯吡格雷时，患者在替格瑞洛末次给药后的下一次预定给药时间（例如距离最后一次给药约 12 小时）服用 75 毫克氯吡格雷，无负荷剂量替格瑞洛的剂量）。 指导委员会根据我们的研究人群在随机化时间点（指数 PCI 后 30 天）处于稳定状态的概念决定了这种无负荷剂量的转换策略。 数据安全和监测委员会 (DSMB) 批准了这一转换策略，条件是治疗组的最初 100 名入组患者应在头 7 天内通过电话访谈每天监测不良临床事件的发生。 此后，DSMB 审查了治疗组最初 100 名患者的临床数据，并建议按照原方案继续研究。 随机分组后，患者根据他们的分组分配继续使用相同的药物治疗 11 个月（治疗期，图 1）。 在 PCI 后 3 个月（随机化后 2 个月）、6 个月（随机化后 5 个月）和 12 个月（随机化后 11 个月）对患者进行评估，并监测临床事件的发生。

9.统计分析

1. 药效试验变量分析

1. 主要终点分析 功效测试 AMI 后 1 至 12 个月之间的非劣效性测试将基于 Kaplan-Meier 估计。 将为差异事件率（氯吡格雷 + 阿司匹林）- 事件率（替格瑞洛 + 阿司匹林）计算 95% 双侧置信区间。 如果置信上限小于预定的非劣效性界值 3%（绝对风险差），则氯吡格雷组将被判断为不劣于替格瑞洛。

   非劣效性检验的假设将基于比例的差异。 令 rT 表示测试组（氯吡格雷 + 阿司匹林）在 1 到 12 个月之间的真实事件比例，rC 表示对照组（替格瑞洛 + 阿司匹林）在 1 到 12 个月之间的真实事件比例。 假设是 H0：rT - rC≥Δ HA：rT - rC<Δ 其中Δ为非劣效性界值，取 0.03。 该测试将作为 alpha=0.05 的单侧测试执行。

   如果单侧 p 值小于 0.05，则零假设应在 alpha=0.05 时被拒绝。 发生这种情况时，双边 95% 置信区间的上限将小于 3%。

   如果非劣效性分析通过验收标准，将进行优效性分析。 当风险差异的双侧 95% 置信区间上限小于 0% 时，可实现统计优势。 此分析的 I 类错误受非劣效性分析保护，不进行 alpha 调整是合适的

   亚组分析将根据按 AMI 类型（STEMI 与 NSTEMI）分类的主要终点进行，亚组分析将按按 AMI 类型（STEMI 与 NTEMI）、性别、年龄（>=75 与 <75）分类的主要终点进行)、糖尿病、LVEF（>=40% vs <40%）、eGFR（>=60 vs <60）、植入支架类型（Xience vs Resolute vs Synergy 支架）、根据 ARC 标准的出血风险（高 vs 低）出血风险）、CYP2C19 功能丧失携带者状态（携带者与非携带者）。

   主要和次要终点的主要分析人群将是意向治疗 (ITT) 人群。 主要终点分析也将作为后续分析对 Per Protocol (PP) 人群进行。

   由机构分层的主要终点分析作为敏感性分析。 Strata 将根据四分位数除以机构的应计数量。

   在收集 1M-1Y PCI 后 MACCE（CV 死亡、MI、中风）+ BARC 出血（2 型、3 型或 5 型）的累积发生率并检查 [Ticagrelor 发生率的 95% 置信区间后，根据公差限度实施非劣效性验证率 - 氯吡格雷发生率]。 如果 95% 置信区间的上限值小于非劣效性公差限度的 3%，则认为氯吡格雷不劣于 Tricagrelor。 提出累积限度法、Kaplan-Meier 曲线并进行对数秩检验来检查两组之间的差异。

2. 主要次要终点分析

次要终点将由两个家庭组成。 第一个家族由 MACCE（CV 死亡、MI、中风）加上 BARC 出血（2、3 或 5 型）的复合终点组成。 第二个家族将包括 MACCE 加 BARC 出血（3 型或 5 型）、MACCE 和 BARC 出血（2 型、3 型或 5 型）。 来自第二个家族的终点将按等级进行测试，从而保持研究方面的 alpha 水平。 只有当主要复合终点和 BARC 出血在非劣效性分析和优效性分析中均显着时，才会测试这些次要终点。 首先测试 MACCE 加 BARC 出血（3 型或 5 型）的复合终点，只有当这很重要时，才会测试 MACCE 的复合终点。 BARC 出血（2 型、3 型或 5 型）仅在上述两个端点均经测试显着时才进行测试。

10. 人口分析

1. 意向治疗 (ITT) 人群

   ITT 人群定义为 AMI 后 1 个月的所有随机患者，无论他们是否遵守入组标准，无论他们实际接受了何种治疗，也无论随后是否退出治疗或偏离方案 19。 只有一些特定原因可能导致患者被排除在 ITT 人群之外：

   根本没有进行任何治疗 随机分组后没有可用数据

2. 按协议 (PP) 人口

   PP 人群是 ITT 人群的子集，由所有在 PCI19 后 12 个月内接受并保留治疗的患者组成。 可能导致患者被排除在 PP 人群之外的一些具体原因：

   违反入选标准，包括纳入和排除标准 撤回同意 研究期间同时使用口服抗凝剂（维生素 K 拮抗剂或新型口服抗凝剂，如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班） 依从性差 - 从替格瑞洛 + 阿司匹林转变在 RCT 过程中使用氯吡格雷 + 阿司匹林，反之亦然

   • 停用受试药物或对照药物 7 天或更长时间
3. * 在撤回同意、伴随口服抗凝剂治疗和依从性差的情况下，他们的数据将用于统计分析，直到此类事件发生。

11.最终注册人数

最初计划登记患者人数为2590人，但实际登记人数为2697人，高于此。 当前试验的随机化是使用基于网络的交互式响应系统进行的，患者在 32 个机构中竞争性入选。 尽管参与机构之间竞争注册，但随机系统并没有锁定它，导致注册的患者比最初计划的人数多了107人。 当 DSMB 密切监测额外注册受试者的状态时，其成员一致认为他们没有安全问题，并获得 IRB 的批准，可以使用额外注册患者的数据进行统计分析。