TicAgrelor Versus CLOpidogrel in pazienti stabilizzati con infarto miocardico acuto: TALOS-AMI

1. Disegno dello studio Prospettiva, multicentrica, randomizzata, in aperto
2. Obiettivo dello studio Studiare l'efficacia e la sicurezza del passaggio da ticagrelor a clopidogrel in pazienti stabilizzati con IMA senza eventi avversi durante il primo mese dopo un PCI indice
3. Farmaco in studio Farmaco in prova: Clopidogrel Farmaco di controllo: Ticagrelor
4. Studio Malattia Infarto miocardico acuto: IM con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) e IM senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEMI)
5. Popolazione in studio 2590 (perdita al follow-up: 10 %) -Gruppo di test: 1295 -Gruppo di controllo: 1295

6. CALCOLI DELLE DIMENSIONI DEL CAMPIONE

   Il presente studio è progettato per dimostrare la non inferiorità del gruppo di trattamento con aspirina più clopidogrel rispetto al gruppo di controllo con aspirina più ticagrelor. La dimensione del campione si basa sul tasso di occorrenza combinato di eventi ischemici ed emorragici tra 1 e 12 mesi dopo l'IMA. Secondo i ricercatori PLATO, il tasso di eventi dell'endpoint primario di efficacia, tra cui morte CV, IM o ictus, è stato del 5,28% nel gruppo ticagrelor e del 6,60% nel gruppo clopidogrel tra 1 e 12 mesi dopo l'evento indice1. Non sono stati riportati dati sul tasso di eventi di sanguinamento associato a ticagrelor da 1 a 12 mesi dopo l'IMA, in particolare il tasso di sanguinamento BARC al momento del disegno del presente studio. Pertanto, abbiamo assunto il tasso di eventi di sanguinamento BARC 2, 3 o 5 dai tassi di eventi di sanguinamento maggiore o minore correlato a PLATO non correlato a bypass aorto-coronarico (CABG) perché il contenuto di sanguinamento BARC 2, 3 o 5 era concettualmente abbastanza simile al sanguinamento maggiore o minore PLATO non correlato a CABG. Per quanto riguarda l'ipotesi del tasso di sanguinamento da 1 a 12 mesi dopo l'indice PCI, abbiamo calcolato il tasso di sanguinamento atteso utilizzando un'equazione proporzionale, assumendo che il rapporto di occorrenza di sanguinamento maggiore non correlato a CABG dei primi 30 giorni a quella di dopo 30 giorni e il rapporto tra sanguinamento maggiore o minore non correlato a CABG dei primi 30 giorni rispetto a quello di dopo 30 giorni potrebbe essere uguale. Pertanto, per il tasso di eventi di sanguinamento BARC 2, 3 o 5 associato a ticagrelor da 1 a 12 mesi dopo l'IMA, il tasso di eventi è stato assunto dai tassi di eventi di sanguinamento maggiore o minore PLATO non correlato a CABG durante un anno di ticagrelor terapia (8,7%) e sanguinamento maggiore non correlato a CABG dei primi 30 giorni (2,47%) e dopo 30 giorni (2,17%) nello studio PLATO. Per il tasso di eventi di sanguinamento BARC 2, 3 o 5 associato a clopidogrel da 1 a 12 mesi dopo l'IMA, il tasso di eventi è stato assunto dai tassi di eventi di sanguinamento maggiore o minore non correlati a CABG secondo i criteri PLATO durante un anno di terapia con clopidogrel. 7,0%) e sanguinamento maggiore non correlato a CABG dei primi 30 giorni (2,21%) e dopo 30 giorni (1,65%) nel gruppo clopidogrel dello studio PLATO7. Dopo aver applicato un'equazione proporzionale, abbiamo stimato che il sanguinamento BARC 2, 3 o 5 sarebbe stato del 4,07% nel gruppo ticagrelor e del 2,99% nel gruppo clopidogrel. Pertanto, il tasso di eventi attesi dell'endpoint primario da 1 a 12 mesi dopo l'indice PCI è stato del 9,35% (evento ischemico del 5,28% + evento di sanguinamento del 4,07%) nel gruppo ticagrelor e del 9,59% (evento ischemico del 6,6% + evento di sanguinamento evento del 2,99%) nel gruppo clopidogrel. Abbiamo scelto il margine di non inferiorità in accordo con il giudizio clinico e altri studi pertinenti con un disegno di non inferiorità per il presente disegno di studio. Il margine di non inferiorità di due studi contemporanei di trattamento antipiastrinico dopo PCI disponibili fino a quel momento era equivalente a un aumento del 40% del tasso di eventi attesi16,17. Il comitato direttivo ha deciso che il margine di non inferiorità nel nostro studio dovrebbe essere inferiore a un aumento del 40% rispetto al tasso di eventi previsto del gruppo di controllo. Dopo aver considerato la rilevanza clinicamente accettabile e la fattibilità del reclutamento dello studio, abbiamo infine selezionato il margine di non inferiorità del 3,0%, che equivaleva a un aumento del 32% del tasso di eventi previsto. I calcoli delle dimensioni del campione (PASS 13; NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA) sono stati inizialmente eseguiti sulla base di un α unilaterale di 0,025 e una potenza dell'80%. Per raggiungere questi obiettivi, era necessario un totale di 2.230 pazienti. Dopo aver considerato un tasso di perdita di follow-up del 10%, dovrebbero esserci almeno 1.644 per gruppo e un totale di 3.288 pazienti. Tuttavia, mentre lo studio era attivamente in corso, la politica del governo sugli studi avviati dallo sperimentatore (ITT) è cambiata: è stato deciso di non consentire all'assicurazione sanitaria nazionale di addebitare i costi delle cure mediche dei pazienti partecipanti agli ITT. Subito dopo, il governo è stato costretto a consentire l'applicazione dell'assicurazione sanitaria nazionale agli ITT a condizione che i ricercatori ottenessero l'approvazione per i loro studi dal capo del servizio di revisione e valutazione dell'assicurazione sanitaria. Tuttavia, durante questo tumulto, la volontà dei ricercatori di registrare i pazienti era stata compromessa e non potevano registrare i pazienti come previsto entro il periodo. Pertanto, il comitato direttivo ha tenuto una riunione di emergenza con i membri del comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza (DSMB) e statistici indipendenti e ha deciso di ricalcolare la dimensione del campione per il completamento tempestivo della sperimentazione. Nel ricalcolare la dimensione del campione, abbiamo adottato un α unilaterale di 0,05 invece di 0,025. Secondo la dichiarazione CONSORT di non inferiorità ed equivalenza negli studi18, un α unilaterale di 0,05 era accettabile per gli studi clinici di non inferiorità. Inoltre, nello studio su larga scala TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition Chronic Antiplatelet Treatment for ACS) (uno dei famosi studi sui farmaci CV simili allo studio TALOS-AMI), i ricercatori hanno adottato un α unilaterale di 0,05 per il calcolo della dimensione del campione4. Inoltre, su 110 studi di non inferiorità CV pubblicati su JAMA, The Lancet o New England Journal of Medicine dal 1990 al 2016, un α unilaterale era di 0,05 in 66 studi19. Sulla base di questo ambiente esterno difficile e di una revisione del calcolo della dimensione del campione in precedenti studi randomizzati su larga scala pubblicati in riviste ad alto impatto, abbiamo ricalcolato la dimensione del campione utilizzando un α unilaterale di 0,05, una potenza dell'80% e un tasso di perdita di follow-up del 10%. Pertanto, la dimensione del campione è stata ridotta da 3.288 a 2.590 (1.295 pazienti in ciascun gruppo)

7. Progettazione dello studio

1) Periodo di screening

Per condurre lo screening dei pazienti con IMA sulla base dei criteri di inclusione/esclusione che (1) sono stati trattati con ticagrelor+aspirina per almeno 30±7 giorni dopo un PCI indice, (2) hanno ricevuto una spiegazione completa dei dettagli dello studio, (3) hanno ricevuto consenso informato Per randomizzare i soggetti idonei entro 30 ± 7 giorni dopo l'IMA sottoposti a PCI con DES di nuova generazione e ricevere aspirina e ticagrelor nei gruppi di trattamento e di controllo in un rapporto 1:1.

2) Periodo di trattamento

I pazienti arruolati ricevono clopidogrel 75 mg + aspirina 100 mg (gruppo di trattamento) o ticagrelor 90 mg bid + aspirina 100 mg di trattamento (gruppo di controllo) per 11 mesi (post-IMA da 1 mese a 12 mesi) e valutazione della sicurezza e dell'efficacia conducendo un esame fisico, controllando i segni vitali segno e raccolta di eventi avversi alle visite post-PCI 3M, 6M, 12M.

I test di laboratorio e di imaging, che vengono sottoposti secondo il giudizio medico di ciascun ricercatore durante il periodo di studio, vengono raccolti esaminando cartelle cliniche o EMR.

8. Randomizzazione

1. Assegnazione del soggetto e randomizzazione

   Verrà eseguita la randomizzazione per garantire la validità scientifica del test clinico. Ciò massimizzerà la comparabilità del gruppo di test e di controllo ed eliminerà la soggettività dei ricercatori nell'assegnazione del gruppo soggetto. Prima della PCI, ai pazienti naïve al trattamento viene somministrata una dose di carico di 250-325 mg di aspirina e tutti i pazienti ricevono una dose di carico di 180 mg di ticagrelor. Il farmaco di dimissione consiste in aspirina 100 mg una volta e ticagrelor 90 mg due volte al giorno. Tutti i pazienti ricevono un trattamento con aspirina più ticagrelor per 1 mese dopo l'indice PCI (periodo di screening). A 30 ± 7 giorni dopo PCI indice, i pazienti idonei sono stati assegnati in modo casuale a 1) aspirina 100 mg più clopidogrel 75 mg al giorno (gruppo di trattamento) o 2) aspirina 100 mg più ticagrelor 90 mg due volte al giorno (gruppo di controllo) in un rapporto 1:1 . La randomizzazione avverrà a livello centrale. Per randomizzare un paziente, il sito investigativo inserirà il soggetto nel sistema elettronico designato e otterrà l'assegnazione del trattamento (clopidogrel + aspirina o ticagrelor + aspirina) in un rapporto 1:1. Alla visita di 1 mese dopo l'IMA, i soggetti idonei sono stati assegnati a ciascun gruppo di trattamento in seguito all'accesso al sistema di risposta interattivo basato sul Web (IWRS, Medical Excellence Inc., Seoul, Corea) da parte dello sperimentatore o del designato. La sequenza di randomizzazione è stata creata da uno statistico indipendente utilizzando il software statistico SAS 9.3 (SAS Institute Inc. Cary, NC, USA) ed è stata stratificata per centro studi e tipo di IMA (STEMI o NSTEMI) e con un'allocazione 1:1 utilizzando il blocco casuale nascosto misurare.

2. Dosaggio e metodo Test (Clopidogrel): 75 mg somministrazione orale, una volta al giorno Controllo (Ticagrelor): 1 compressa (90 mg) somministrazione orale, due volte al giorno
3. Protocollo di passaggio (da ticagrelor a clopidogrel) Nel gruppo di trattamento di controllo, quando si passa da ticagrelor a clopidogrel, i pazienti assumono un clopidogrel da 75 mg senza dose di carico al momento della successiva dose programmata dopo l'ultima dose di ticagrelor (p. es., ≈12 ore dall'ultima dose di ticagrelor). Il comitato direttivo ha deciso questa strategia di commutazione senza dose di carico sulla base del concetto che la nostra popolazione di studio sarebbe stata in uno stato stabile al momento della randomizzazione (30 giorni dopo l'indice PCI). Il comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati (DSMB) ha approvato questa strategia di passaggio a condizione che i primi 100 pazienti arruolati nel gruppo di trattamento debbano essere monitorati quotidianamente durante i primi 7 giorni per il verificarsi di eventi clinici avversi mediante interviste telefoniche. Successivamente, il DSMB ha esaminato i dati clinici dei primi 100 pazienti nel gruppo di trattamento e ha raccomandato la continuazione dello studio secondo il protocollo originale. Dopo la randomizzazione, i pazienti continuano lo stesso farmaco per 11 mesi in base alla loro allocazione di gruppo (periodo di trattamento, Figura 1). I pazienti vengono valutati a 3 (2 mesi dopo la randomizzazione), 6 (5 mesi dopo la randomizzazione) e 12 (11 mesi dopo la randomizzazione) mesi dopo l'indice PCI e monitorati per il verificarsi degli eventi clinici.

9. Analisi statistica

1. Analisi delle variabili del test di efficacia

1. Analisi dell'endpoint primario Test di efficacia Il test di non inferiorità tra 1 e 12 mesi dopo l'IMA sarà basato sulle stime di Kaplan-Meier. Verrà calcolato un intervallo di confidenza bilaterale al 95% per la differenza tasso di eventi (clopidogrel + aspirina) - tasso di eventi (ticagrelor + aspirina). Il gruppo clopidogrel sarà giudicato non inferiore al ticagrelor se il limite di confidenza superiore è inferiore al margine di non inferiorità predeterminato del 3% (differenza di rischio assoluto).

   L'ipotesi di test di non inferiorità si baserà sulla differenza di proporzioni. Sia rT la percentuale di eventi reali nel braccio di prova (clopidogrel + aspirina) tra 1 e 12 mesi e rC la proporzione di eventi reali nel braccio di controllo (ticagrelor + aspirina) tra 1 e 12 mesi. Le ipotesi sono H0: rT - rC≥Δ HA: rT - rC<Δ IlΔ è il margine di non inferiorità, ed è assunto pari a 0,03. Il test verrà eseguito come test unilaterale ad alpha=0.05.

   L'ipotesi nulla deve essere respinta a alfa=0,05 se il valore p unilaterale è inferiore a 0,05. Quando ciò si verifica, il limite superiore dell'intervallo di confidenza bilaterale al 95% sarà inferiore al 3%.

   Se l'analisi di non inferiorità ha superato il criterio di accettazione, verrà eseguita un'analisi di superiorità. La superiorità statistica si ottiene quando il limite superiore dell'intervallo di confidenza bilaterale al 95% della differenza di rischio è inferiore allo 0%. L'errore di tipo I per questa analisi è protetto dall'analisi di non inferiorità e non sarebbe appropriato alcun aggiustamento alfa

   Le analisi dei sottogruppi saranno eseguite dall'endpoint primario classificato per tipo di IMA (STEMI vs NSTEMI), le analisi dei sottogruppi saranno eseguite dall'endpoint primario classificato per tipo di IMA (STEMI vs NTEMI), sesso, età (>=75 vs <75 ), diabete, LVEF (>=40% vs <40%), eGFR (>=60 vs <60), tipo di stent impiantati (Xience vs Resolute vs Synergy stent), rischio di sanguinamento secondo i criteri ARC (alto vs basso rischio di sanguinamento), stato di portatore con perdita di funzione del CYP2C19 (portatore vs non portatore).

   La popolazione di analisi primaria per gli endpoint primari e secondari sarà la popolazione Intention-to-Treat (ITT). L'analisi dell'endpoint primario verrà eseguita anche sulla popolazione Per Protocol (PP) come analisi successiva.

   Un'analisi dell'endpoint primario stratificata dalle istituzioni come analisi di sensitività. Gli strati saranno divisi per il numero di competenza dell'istituto in base ai quartili.

   Implementare la convalida della non inferiorità basata sul limite di tolleranza dopo aver raccolto il tasso di occorrenza cumulativo di MACCE (morte CV, infarto del miocardio, ictus) + sanguinamento BARC (tipo 2, 3 o 5) post 1M-1Y PCI e controllando l'intervallo di confidenza al 95% di [occorrenza di Ticagrelor tasso - tasso di occorrenza di Clopidogrel]. Se il valore superiore dell'intervallo di confidenza al 95% è inferiore al 3% del limite di tolleranza di non inferiorità, Clopidogrel è percepito come non inferiore a Tricagrelor. Presentare il metodo del limite cumulativo, la curva di Kaplan-Meier e condurre il test log-rank per verificare la differenza tra due gruppi.

2. Principali analisi degli endpoint secondari

Gli endpoint secondari saranno composti da due famiglie. La prima famiglia è costituita dall'endpoint composito di MACCE (morte CV, IM, ictus) più sanguinamento BARC (tipo 2, 3 o 5). La seconda famiglia sarà composta da sanguinamento MACCE più BARC (tipo 3 o 5), MACCE e sanguinamento BARC (tipo 2, 3 o 5). Gli endpoint della seconda famiglia saranno testati in modo gerarchico, mantenendo così il livello alfa per quanto riguarda lo studio. Questi endpoint secondari saranno testati solo se sia l'endpoint composito primario che il sanguinamento BARC sono significativi all'analisi di non inferiorità e all'analisi di superiorità. L'endpoint composito di MACCE più sanguinamento BARC (tipo 3 o 5) verrà testato per primo e, solo se questo è significativo, verrà testato solo l'endpoint composito di MACCE in seguito. L'emorragia BARC (tipo 2, 3 o 5) verrà testata solo se entrambi gli endpoint di cui sopra sono significativi.

10. Analisi Popolazione

1. La popolazione intent to treat (ITT).

   La popolazione ITT è definita come tutti i pazienti randomizzati a 1 mese dall'IMA, indipendentemente dalla loro aderenza ai criteri di ingresso, indipendentemente dal trattamento che hanno effettivamente ricevuto e indipendentemente dalla successiva interruzione del trattamento o dalla deviazione dal protocollo19. Solo alcuni motivi specifici che potrebbero causare l'esclusione di un paziente dalla popolazione ITT:

   Non è stato applicato alcun trattamento Non sono disponibili dati dopo la randomizzazione

2. La popolazione per protocollo (PP).

   La popolazione PP è il sottogruppo della popolazione ITT costituito da tutti i pazienti che ricevono e mantengono il trattamento per 12 mesi dopo PCI19. Alcuni motivi specifici che potrebbero causare l'esclusione di un paziente dalla popolazione PP:

   Violazione dei criteri di ingresso inclusi i criteri di inclusione ed esclusione Ritiro del consenso Trattamento concomitante di agenti anticoagulanti orali (antagonisti della vitamina K o nuovi anticoagulanti orali come dabigatran, rivaroxaban, apixaban o edoxaban) durante il periodo di studio Scarsa compliance - Conversione da ticagrelor + aspirina a clopidogrel + aspirina durante la procedura RCT e viceversa

   • Interruzione del test o dei farmaci di controllo per 7 giorni o più
3. * Nei casi di revoca del consenso, trattamento concomitante con anticoagulanti orali e scarsa compliance, i loro dati saranno utilizzati per analisi statistiche fino al verificarsi di tali eventi.

11. Numero definitivo di matricola

Il numero di pazienti arruolati inizialmente pianificato era di 2.590, tuttavia il numero effettivo di pazienti registrati era superiore a questo, che era di 2.697. La randomizzazione dell'attuale studio è stata eseguita utilizzando un sistema di risposta interattivo basato sul Web e i pazienti sono stati arruolati in modo competitivo in 32 istituzioni. Nonostante la registrazione competitiva tra le istituzioni partecipanti, il sistema casuale non aveva un blocco su di esso, risultando in una registrazione di 107 pazienti in più rispetto al numero inizialmente previsto. Quando il DSMB ha monitorato da vicino lo stato dei soggetti registrati in aggiunta, i suoi membri hanno convenuto che non vi erano problemi di sicurezza per loro e hanno ottenuto l'approvazione dell'IRB per l'utilizzo dei dati dei pazienti registrati in aggiunta per le analisi statistiche.