プライマリケアにおける急性疾患児の診断と抗生物質処方の最適化 (ERNIE2)

この研究は、診断研究と介入研究を組み合わせたものです。 以前の研究で、私たちの研究チームは徴候と症状に基づいて意思決定ツリーを構築し、プライマリケアの急性疾患の子供たちの深刻な感染を特定しました. このデシジョン ツリーは、深刻な感染の検出に関して 97% という優れた感度を示しましたが、すべての急性疾患の子供の 12% が紹介されることになり、容認できないほど高くなっています。

私たちの主な研究課題は次のとおりです。

1. 臨床徴候と症状を測定することに加えて、新規または既存の技術は、外来治療中の急性疾患の子供の重篤な感染症を特定するのに役立ちますか? 私たちの研究デザインに翻訳すると、「デシジョン ツリーを適用した後、偽陽性の数をさらに減らし (したがって特異性を高め)、C 反応性タンパク質のポイント オブ ケア テストまたはパルスで同じレベルの感度を維持できますか?オキシメトリー？
2. デシジョン ツリーを適用して深刻な病気の子供を除外した後、ポイント オブ ケア CRP テスト、親リーフレットと一緒の簡単な介入、またはその両方は、以下に影響を与える可能性があります。

A. 一次結果測定:

1. 重篤な感染症

2. 即時の抗生物質処方率

   B. 副次評価項目:

3. 親の満足度
4. 親の心配
5. 他の診断検査や医療サービスの利用（再診を含む）
6. 費用対効果
7. 介入（相互作用）の効果に対するコミュニケータースタイルの影響

重篤な感染症は次のように定義されます。

以下のいずれかの診断のための 24 時間以上の入院:

1. 参照基準として血液培養から分離された病原菌による敗血症（菌血症を含む）
2. 髄膜炎（ウイルス性または細菌性）で腰椎穿刺が陽性（脳脊髄液中の細胞増殖症および細菌またはウイルスの同定）を参照基準とする
3. 膿瘍（培養陽性）
4. 参照基準として胸部X線で浸潤が見られる肺炎（ウイルス性または細菌性）
5. 骨髄炎（参照基準としての骨吸引物からの病原体、または骨髄炎を示唆するMRIまたは骨スキャンで利用できない場合）
6. 蜂巣炎（皮下組織の急性化膿性炎症）
7. 脱水を伴う胃腸炎
8. 複雑な尿路感染症（尿培養陽性（単一種の病原体>105/ml）および発熱などの全身的影響）
9. 低酸素症を合併したウイルス性気道感染症（例： 細気管支炎）

これは、(I) 外来診療における診断研究 (一般開業医と外来小児科医で構成される) の組み合わせであり、主な結果として重篤な感染症の 24 時間以上の入院を使用して、徴候、症状、および技術的検査の診断的価値を特定し、 （II）実践レベルでの無作為化を伴う、オープンで無作為化された対照試験。

臨床医は、次の 4 つの介入グループのうちの 1 つに割り当てられます (表 1)。

これらの介入は、決定木で陰性と判定された子供に対して実行されます。

1. C反応性タンパク質（CRP）ポイントオブケアテストと簡単な介入の使用と親リーフレット
2. C反応性タンパク質ポイントオブケアテストの使用
3. 簡単な介入と親リーフレット
4. 普段のお手入れ

すべての臨床医は、ポイント オブ ケア CRP テストを適切に実施するためのトレーニングを受けます。 子供が 5 段階の意思決定ツリーで陽性と判定された場合、4 つの介入グループすべてでポイントオブケア CRP テストが実施されます。 グループ 1 と 3 の臨床医のみが、簡単な介入と保護者向けの情報リーフレットの取り扱いについてトレーニングを受けます。 すべての臨床医は、すべての医師に提供される小児指パルス酸素濃度計を使用して酸素飽和度を測定するよう求められます。

2.1 無作為化 汚染を避けるために、クラスター化された無作為化研究デザインが選択されました。 各クラスターは 1 つのプラクティスで構成されています。 練習として参加するための最低条件は、1年間で36人の子供を募集できることです。 最初の無作為化手順では、CRP ポイント オブ ケア テストまたはテストなしの 2 つのグループが作成されます。 2 回目の無作為化手順では、さらに 2 つのグループが作成されます。簡単な介入と保護者向け情報リーフレット、またはコミュニケーション介入なしです。

さまざまな診療体制 (ソロ vs デュオ / グループ / コミュニティ ヘルス センター) と診療タイプ (一般診療 vs 小児科診療) のバランスを確保するために、無作為化プロセスは階層化されます。

2.2 サンプルサイズの計算 A. 診断の部分 二項分布に基づくと、最小許容信頼下限 85% で 97% の期待感度で、最小ケース数は 59 です。二項分布の離散性によるサンプル サイズの関数としての検出力[17]。 数式 Ncontrols =Ncases [(1-Prev)/Prev],[18] から得られるコントロールの数は、0.8% の有病率で 7316、0.9% の有病率で 6497 です。

0.01 未満の有病率はノモグラムで計算されていないため、診断研究でサンプル サイズを計算するために最近開発されたノモグラムは役に立ちませんでした。

B. 治療部分 抗生物質の処方が 15% (40% から 25% に) 絶対的に減少したことを、5% の有意水準で 80% の検出力で検出するために、個別に無作為化された研究では 656 人の患者が必要になります (1 群あたり 164 人の患者)。 、4 グループ）。

0.06 のクラスター内相関係数 (icc) で 72 の診療を無作為化すると、この数は合計 1368 人の患者 (クラスターあたり 19 人の患者) に増加します。

抗生物質処方の主要アウトカム指標の 90% のフォローアップ率と、少なくとも 70% の十分なリクルートプラクティスを可能にするために、2184 人の患者をリクルートする必要があります (104 のプラクティス、1 つのプラクティスにつき 21 人、各セルに 546 人の患者)。 .

2.3 診療科 一般診療 92 件、小児科 12 件の募集を予定しています。 すべてのグループ練習で、少なくとも 2 人の練習生が募集されます。 採用された診療所は、フランダース全土の都市部および農村部に配置されます。 医師は、連続して含まれるという仮定に違反した場合は除外されます (1 か月間に 2 人未満の子供を含める)。 医師は、コミュニケーター スタイルに従って、介入グループを階層化するために、コミュニケーション スキルに関する調査を完了するよう求められます。 正式な承認後、医師は、ベルギーの国民健康障害保険 (RIZIV) が提供する抗生物質処方プロファイルに関する最新のレポートを提供するよう求められます。

2.4 患者 生後 1 か月から 16 歳で、連続して最大 5 日間急性疾患を患っている患者が含まれます。 急性エピソードが単に外傷性または神経学的疾患、中毒、身体的原因のない精神医学的または行動上の問題、または既知の慢性疾患の悪化によって引き起こされた場合、子供は除外されます。 医師が 5 日以内に研究に 2 回子供を含めた場合、2 回目の登録は同じ被験者の繰り返し測定と見なされ、その後分析から除外されます。

2.5 CRP ポイント オブ ケア テスト 選択されたポイント オブ ケア CRP デバイスの使いやすさ、技術的正確性、デバイス間および観察者間の変動性を判断するためにパイロット研究が行われました。

オックスフォードの Monitoring and Diagnosis Group (Department of Primary Health Care) による最近のホライズン スキャン レポートと、業界の連絡先によるポイント オブ ケア CRP デバイスの既存技術の徹底的なレビューに基づいて、最新のリストを作成しました。利用可能なすべてのデバイスの。

小児に使用する場合、サンプルサイズは 5 µl 未満で、テスト時間は 5 分未満でなければなりませんでした。

2 つのポイント オブ ケア CRP デバイス (Axis-Shield の Afinion™ AS100 アナライザーと LifeAssays の LifeAssays™ リーダー) が基準を満たし、パイロット研究に含まれました。

これらの基準に基づいて両方のデバイスを評価しました：デバイスの起動、テスト期間、サンプルサイズ、テスト特性、キャリブレーション、測定範囲、試験管の取り扱い、キャピラリーの充填、テストカートリッジの配置、テストの記録、および追加の材料の使用。

CRP値は、100人の子供の2つの異なるポイントオブケアCRPデバイスで測定され、入院中の子供および大学病院の外来小児科クリニックを受診している子供の実験室CRP結果と比較されました. デバイスがユーザーフレンドリーで信頼できるかどうかを検証するために、2 つの異なる Point-of-Care CRP デバイスによって 5 つの一般診療手術に参加している子供と大人に対して CRP 測定が行われました。 デバイス間 (1 人の医師による) およびインターオブザーバー (2 人の医師による) 変動性は、同じブランドの 2 つの異なる POC デバイスを使用して、1 回の GP 手術で 10 人の患者でテストされました。

パイロット調査中に、1 つのデバイスが使いやすさとテスト精度のこれらの基準を満たせず、調査でのさらなる使用には適さないと見なされました。 (LifeAssays™ リーダー) 他のポイント オブ ケア CRP 装置 (Afinion™ アナライザー) からの結果とラボの結果との間に完全な相関関係が見つかりました。 有意な観察者間およびデバイス間の変動性は見つかりませんでした。 このデバイスはユーザーから好評で、使いやすさが高く評価されました。

すべての臨床医は、CRP 検査装置 (Afinion™、Axis-Shield) を自由に使用できます。

CRP分析は、製造元の指示に従って、相談中に実行されます。 Afinion™ CRP テスト カートリッジは、指先からの血液で満たされる 1.5 µL のガラス キャピラリーと試薬容器で構成されています。 まず、血球も溶解する液体でサンプルが自動的に希釈されます。 サンプルが全血の場合、ヘマトクリット値はヘモグロビンの透過測定から推定されます。 この場合、測定された CRP 値は、サンプルのヘマトクリット (Hct) レベルに応じて自動的に補正され、その結果が血清 CRP 濃度として表示されます。

次に、サンプル混合物を抗 CRP 抗体でコーティングされたメンブレンを通して吸引し、サンプル中のすべての CRP をこのメンブレンに濃縮します。 次に、超小型の金粒子で標識された抗 CRP 抗体を含むコンジュゲート溶液がメンブレンを通して吸引されます。 金抗体コンジュゲートは、膜上の固定化 CRP に結合し、赤褐色になります。 過剰な金抗体コンジュゲートは、洗浄液によって除去されます。 アナライザーは、サンプル中の CRP の量に比例する膜の色の強さを測定します。 CRP濃度が画面に表示されます。 結果は 4 分以内に表示されます。

CRP測定範囲は8～200mg/Lです。 結果は 1 mg/L 間隔で表示されます。 全血サンプルの CRP 濃度が 8 ～ 200 mg/L の範囲を超える場合、CRP >200 mg/L が画面に表示されます。 ヘマトクリットの測定範囲は 20 ～ 60% です。 Hct 値がこの範囲外の場合、情報コードが画面に表示されます。 内部品質については、対照陽性を測定して、研究期間の開始時と中期にテストの有効性と正しいパフォーマンスを確認します。 CRP ポイント オブ ケア テストは、介入グループ 1 および 2 の臨床医によって、肯定的な決定木 (介入グループに関係なく) の場合と否定的な決定木の場合に実行されます。CRP の信頼できるカットオフ ポイントがないため現在（これがこの研究の目的であるため）プライマリケアの子供の急性感染症が知られているため（紹介でも抗生物質の処方でもない）、臨床医はCRP結果の解釈に関するガイダンスを与えられません.

治療、その他の技術的調査、紹介について臨床医に制限を課すことはありません。

デバイスの販売代理店が技術的な支援を提供します。 すべての臨床医は、研究の開始前にCRPデバイスの使用について訓練を受けます。

2.6 指のパルス酸素濃度計 すべての医師は、すべての子供の酸素飽和度を測定し、その結果を症例報告書に記入するよう求められます。 選択されたデバイスは、毛細血管血中の酸素飽和度と脈拍数を測定する、子供での使用に適したクリップ式システムです。

2.7 簡単な介入と親のための情報リーフレット

短時間の介入は、日和見的なアドバイス、議論、交渉、または励ましを与えるために一般的に使用されます。 ほとんどの場合、5 ～ 10 分かかります。 短期間の介入の効果は、禁煙、アルコールの乱用、および身体活動の増加の分野で最も広く研究されています。

私たちは、別の目的、つまり患者の行動を変えるのではなく、臨床医の行動を変えるために、簡単な介入技術を使用します。

私たちの目標は、抗生物質の処方数を減らすことです。 前述のように、親は子供の病気について多くの懸念を抱いており、ほとんどの場合、これらの懸念を医師に明確に伝えることに成功していません。 私たちの仮説は、臨床医は、子供が対症療法で良くなるだろうと両親を安心させようとしますが、十分に説得しておらず、抗生物質を処方して、子供が対症療法から利益を得ているという疑いが少しでもあるときはいつでも、十分に安心させるように感じることがあります。投薬。 このギャップを埋めるために、私たちは簡単な介入を開発しました: 臨床医に 3 つの具体的な質問をするように依頼します。 「具体的に何が気になりますか？」そして「なぜこれがあなたに関係するのですか？」. この介入は日常の実践で簡単に実施でき、追加のトレーニングは必要ありません。

第二に、両親による抗生物質の不適切な要求を減らすことを目指しています。 前述のように、親は病気をコントロールできなくなったと感じたときに臨床医に連絡します。子供が非常に高熱を出しているとき、降りることができないか、子供が泣き止まないか、もう食べたり寝たりしたくない. ほとんどの患者は、発熱やその他の症状を抑える方法をすでに試していましたが、状況をコントロールできませんでした。 彼らは今でも抗生物質が入手できる最強の薬であると信じており、臨床医を訪ねたときに入手できることを望んでいます. 私たちは、子供が病気になったときに何ができるか、フォローアップすることが重要な兆候は何か、いつ臨床医からアドバイスを受ける必要があるかについての情報を提供する、親向けの情報リーフレットを作成しました. これにより、病気の子供に対処しやすくなります。 臨床医は、このリーフレットを使用してアドバイスを提供し、子供を再評価するために医師に再相談する必要がある場合を明確にすることができます. 私たちの仮説は、このセーフティネットを作成することで、抗生物質の不適切な需要を減らすことができるというものです.

2.8 データ収集 救急外来 (一般開業医または小児科医) を受診している急性疾患の子供 (0 ～ 16 歳) は、この試験に参加するよう求められます。

対象となるお子様 (該当する場合) とその保護者は、情報リーフレットを受け取ります。 臨床医は、彼らにインフォームド コンセント フォームに署名するように依頼します。 参加するすべての子供には、個々の研究番号が割り当てられます。 匿名性を確保するため、登録フォームには子供の名前ではなく番号のみが記載されます。 臨床医と研究助手だけが、どの子供がどの数に相関するかを知っています。 これは、子供のフォローアップを確実にするために必要です。 子供の名前は、データベースや科学出版物には記載されません。

病歴聴取中に、グループ 1 とグループ 3 に参加している臨床医は、簡単な介入の質問をします。 酸素飽和度の測定を含む徹底的な臨床検査の後、臨床医は意思決定ツリーを実行します。 子供のスコアが陽性の場合、POC-CRP テストを実行します。 子供のスコアが陰性の場合、介入は介入アームによって異なります。グループ 1 と 2 に参加している臨床医はとにかく POC-CRP テストを実行し、グループ 1 と 3 に参加している臨床医は親の情報リーフレットと参加している臨床医を引き渡します。グループ 4 は通常のケアを行います。

臨床医は、収集したデータ、作業中の診断、および計画された行動を記録します (例: 調査、治療）登録フォーム。 相談後、保護者は、相談プロセスと臨床医のコミュニケーションに関する保護者の懸念と満足度に関する調査を完了します。この調査は、臨床医のオフィスの密閉されたボックスに掲示されます。 この調査には、「親の医療面接満足度尺度」の 26 の質問 (7 ポイントのリッカート尺度) [20]、「親のプライマリ ケア項目に対する認識」のコミュニケーションに関する 4 つの質問 (5 点のリッカート尺度) [21] が含まれます。 どちらの楽器もオランダ語に翻訳されており、これは順逆翻訳プロセスによって確実に行われました。 翻訳後、パイロット研究で再度検証されました。 親の懸念調査は、当社の研究チームによって開発されたもので、相談前後の懸念に関する 2 つのビジュアル アナログ スケールと、懸念の内容に関する簡単なアンケートで構成されています。 この調査は、パイロット研究でも検証されました。

相談の最後に、保護者はフォローアップ日記を受け取ります。これは毎日記入する必要があります。つまり、病気の程度 (保護者が評価) と保護者の関心、熱と食事、飲酒、泣き、遊びに関する 4 項目のスケールです。そして寝癖。 さらに、教育レベル、社会的背景、および同じ病気のエピソードで別の医師に相談したかどうかについて、両親に質問するよう求めます.

親がスケールのすべての項目を「問題なし」と評価した場合、子供は「治った」と見なされます。 その際、保護者の方に短いテキスト メッセージを送信していただくようお願いいたします。 そうする保護者は、毎月の宝くじ（やる気を起こさせる贈り物）に参加します。 保護者は、日記を臨床研究員に転送するか、前払いの封筒に入れてかかりつけ医に持参することができます。

参加する臨床医は、研究期間中に 1 回、防衛態度に関するアンケートに回答します。

2.9 患者のフォローアップ

私たちの研究チームは、短いテキストメッセージまたは日記を受け取った後、子供たちを「治癒」として登録します。 必要に応じて、研究文書を完成させるためのリマインダーが 14 日後に郵送されます。 応答がない場合、研究チームは保護者に電話で連絡します (少なくとも 3 回の試行)。 最後のケースでは、最初にケースを記録した臨床医に連絡を取り、子供が完全に治癒したか、病院に紹介されたかを確認します。 紹介および/または入院の場合、プライマリケアおよび病院の臨床医に連絡して、病気のエピソードを再構築します (紹介/入院の理由、診断、治癒までの時間)。

3.0 分析

一次結果測定:

1. 抗生物質の即時処方率 これは臨床医によって CRF に登録され、カイ 2 乗検定またはフィッシャーの正確確率検定によって、介入群間の結果の差の有意性が決定されます。 結果は、多重ロジスティック回帰を使用して、関連する患者または臨床医ベースの特性に合わせて調整されます。

2. 5 段階の意思決定ツリーの診断精度と技術の付加価値 (ポイントオブケア CRP 検査および酸素飽和度) 5 段階の意思決定ツリーの診断精度は、感度、特異度、陽性および陰性の尤度比でテストされ、報告されます。 、および正と負の予測値。 可能な限り、Receiver Operation Characteristic (ROC) 曲線がプロットされます。

   ポイントオブケア CRP 検査の値と酸素飽和度をそれぞれ 5 段階の決定木に追加し、5 段階の決定木のみの結果と比較して、追加された技術の付加価値を決定します。感度、特異度、陽性および陰性の尤度比、および陽性および陰性の予測値の用語。

   二次結果の測定:

3. 保護者の満足度 これは、アンケートを通じて保護者によって登録されます (上記参照)。 結果は介入グループ間で比較され、カイ二乗検定またはフィッシャーの正確確率検定によって有意性が評価されます。
4. 保護者の関心事 これは、保護者の関心事満足度調査 (上記参照) を通じて保護者によって登録されます。 結果は介入グループ間で比較され、カイ二乗検定またはフィッシャーの正確確率検定によって有意性が評価されます。
5. 他の診断検査および医療サービスの使用 (再相談を含む) これは臨床医によって CRF に登録され、研究チームによってチェックされます。 （再診回数を含む）完治までの時間は、保護者の方が発熱日誌に登録して評価し、研究チームが確認します。 結果は介入グループ間で比較され、カイ二乗検定またはフィッシャーの正確確率検定によって有意性が評価されます。
6. 費用対効果 診断テストと医療サービスの使用に関連する費用と病院の費用を、要求された介入を適用する費用と比較して評価し、抗生物質処方率に及ぼす可能性のある影響を評価する予備的な費用効果研究が行われます。
7. 介入（相互作用）の効果に対するコミュニケーターのスタイルの影響 これは、コミュニケーション調査で臨床医によって登録されます。 結果はコミュニケーター スタイルに従って層別化され、介入グループ間で比較され、カイ 2 乗またはフィッシャーの正確確率検定によってその有意性が評価されます。