Otimizando o diagnóstico e a prescrição de antibióticos para crianças com doenças agudas na atenção primária (ERNIE2)

Este estudo é uma combinação de um diagnóstico e um estudo de intervenção. Em um estudo anterior, nossa equipe de pesquisa construiu uma árvore de decisão, com base em sinais e sintomas, para identificar infecções graves em crianças com doenças agudas na atenção primária. Esta árvore de decisão teve uma excelente sensibilidade de 97% para a detecção de infecções graves, mas teria levado a que 12% de todas as crianças com doenças agudas fossem referenciadas, o que é inaceitavelmente alto.

Nossas principais questões de pesquisa são:

1. Além de medir sinais e sintomas clínicos, a tecnologia nova ou existente pode ajudar a identificar infecções graves em crianças com doenças agudas em atendimento ambulatorial? Traduzido para o nosso desenho de estudo: "Depois de aplicar a árvore de decisão, podemos reduzir ainda mais o número de falsos positivos (e assim aumentar a especificidade) e manter o mesmo nível de sensibilidade com um teste Point-of-Care de proteína C-reativa ou pulso oximetria?
2. Depois de excluir crianças com doenças graves por meio da aplicação da árvore de decisão, um teste Point-of-Care CRP, uma breve intervenção junto com um folheto para os pais, ou ambos, podem ter efeito sobre:

A. Medida de resultado primário:

1. infecção grave

2. Taxas de prescrição imediata de antibióticos

   B. Medidas de resultados secundários:

3. Satisfação dos pais
4. Preocupação dos pais
5. Uso de outros testes de diagnóstico e serviços médicos (incluindo reconsulta)
6. Custo-benefício
7. Impacto do estilo do comunicador no efeito da intervenção (interação)

Infecções graves serão definidas como:

Uma internação hospitalar por mais de 24 horas para qualquer um destes diagnósticos:

1. Sepse (incluindo bacteremia) com uma bactéria patogênica isolada de uma hemocultura como padrão de referência
2. Meningite (viral ou bacteriana) com punção lombar positiva (pleocitose no líquido cefalorraquidiano e identificação de bactéria ou vírus) como padrão de referência
3. Abscesso (com cultura positiva)
4. Pneumonia (viral ou bacteriana) com infiltrado visto na radiografia de tórax como padrão de referência
5. Osteomielite (patógenos de aspirado ósseo como padrão de referência ou, se indisponível, com ressonância magnética ou cintilografia óssea sugestiva de osteomielite)
6. Celulite (inflamação supurativa aguda dos tecidos subcutâneos)
7. Gastroenterite com desidratação
8. Infecção complicada do trato urinário (urocultura positiva (>105/ml de patógenos de uma única espécie) e efeitos sistêmicos como febre)
9. Infecções virais do trato respiratório complicadas por hipóxia (p. bronquiolite)

Esta é uma combinação de (I) um estudo diagnóstico em atendimento ambulatorial (composto por clínicos gerais e pediatras ambulatoriais) identificando o valor diagnóstico de sinais, sintomas e testes tecnológicos usando internação hospitalar por mais de 24 horas para uma infecção grave como o principal resultado e (II) um estudo aberto, randomizado e controlado com randomização no nível da prática.

Os médicos serão alocados em 1 destes 4 grupos de intervenção (tabela 1):

Essas intervenções serão realizadas em crianças com teste negativo na árvore de decisão:

1. Uso de teste de ponto de atendimento de proteína C-reativa (PCR) e intervenção breve e folheto para pais
2. Uso de teste de ponto de cuidado de proteína C-reativa
3. Intervenção breve e folheto para os pais
4. Cuidados usuais

Todos os médicos serão treinados para realizar adequadamente o teste de PCR no local de atendimento. Quando uma criança apresenta resultado positivo na árvore de decisão de 5 estágios, um teste de PCR no local de atendimento será realizado em todos os 4 grupos de intervenção. Apenas os médicos dos grupos 1 e 3 serão treinados na intervenção breve e no manuseio do folheto informativo para os pais. Todos os médicos serão solicitados a medir a saturação de oxigênio por meio de um oxímetro de pulso pediátrico, que será fornecido a todos os médicos.

2.1 Randomização Para evitar a contaminação, foi escolhido um desenho de estudo randomizado agrupado. Cada cluster é composto por uma prática. Uma condição mínima para participar como prática é poder recrutar 36 crianças durante 1 ano. Um primeiro procedimento de randomização criará 2 grupos: teste de ponto de atendimento de PCR ou nenhum teste. Um segundo procedimento de randomização criará mais 2 grupos: intervenção breve e folheto informativo para os pais ou sem intervenção-comunicação.

Para garantir um bom equilíbrio das diferentes estruturas de prática (individual versus dupla/grupo/centro de saúde comunitário) e tipos de prática (clínica geral versus pediatria) entre os braços de recrutamento, o processo de randomização será estratificado.

2.2 Cálculo do tamanho da amostra A. Parte diagnóstica Com base na distribuição binomial, em uma sensibilidade esperada de 97% com um limite mínimo de confiança inferior aceitável de 85%, o número mínimo de casos é 59, não levando em consideração a natureza não monotônica de poder em função do tamanho da amostra devido à discrição da distribuição binomial.[17] O número de controles, derivado da fórmula Ncontrols =Ncases [(1-Prev)/Prev],[18] é 7316 com uma prevalência de 0,8% e 6497 com uma prevalência de 0,9%.

Um nomograma desenvolvido recentemente para calcular o tamanho da amostra em estudos diagnósticos não foi útil, porque prevalências abaixo de 0.01 não foram computadas no nomograma.[19]

B. Parte terapêutica Para detectar uma redução absoluta na prescrição de antibióticos de 15% (de 40% para 25%), com poder de 80% a um nível de significância de 5%, um estudo randomizado individual precisará de 656 pacientes (164 pacientes por grupo , 4 grupos).

Se randomizarmos 72 práticas com um coeficiente de correlação intracluster (icc) de 0,06, esse número aumenta para um total de 1368 pacientes (19 pacientes por cluster).

Para permitir uma taxa de acompanhamento de 90% para a medida de resultado primário da prescrição de antibióticos e pelo menos 70% de práticas de recrutamento de poços, precisamos recrutar 2.184 pacientes (104 práticas, 21 por prática e 546 pacientes em cada célula) .

2.3 Clínicas Pretendemos recrutar 92 clínicas gerais e 12 clínicas pediátricas. Em cada prática em grupo, pelo menos 2 praticantes serão recrutados. As práticas recrutadas estarão situadas em toda a Flandres, em áreas urbanas e rurais. Os médicos serão excluídos se a hipótese de inclusão consecutiva for violada (inclusão de menos de duas crianças no período de 1 mês). Os médicos serão solicitados a preencher uma pesquisa sobre habilidades de comunicação para estratificar os grupos de intervenção, de acordo com o estilo do comunicador. Após a aprovação formal, os médicos serão solicitados a nos fornecer seu relatório mais recente sobre o perfil de prescrição de antibióticos, conforme fornecido pelo Seguro Nacional de Saúde e Incapacidade da Bélgica (RIZIV).

2.4 Pacientes Pacientes com idade de 1 mês a 16 anos com doença aguda por no máximo 5 dias são incluídos consecutivamente. Crianças são excluídas se o episódio agudo foi causado por uma doença meramente traumática ou neurológica, intoxicação, problema psiquiátrico ou comportamental sem causa somática, ou uma exacerbação de uma condição crônica conhecida. Se um médico incluir crianças duas vezes no estudo em 5 dias, o segundo registro é considerado uma medição repetida no mesmo sujeito e, posteriormente, é excluído da análise.

2.5 Teste de PCR no local de atendimento Um estudo piloto foi realizado para determinar a facilidade de uso, precisão técnica, variabilidade entre dispositivos e entre observadores dos dispositivos selecionados de PCR no local de atendimento.

Com base em um recente relatório de varredura do horizonte do Grupo de Monitoramento e Diagnóstico em Oxford (Departamento de Atenção Primária à Saúde) e uma revisão completa das tecnologias existentes em dispositivos CRP no local de atendimento por meio de contatos da indústria, montamos uma lista atualizada de todos os dispositivos disponíveis.

Para uso em crianças, o tamanho da amostra deve ser inferior a 5 µl e a duração do teste inferior a 5 minutos.

Dois dispositivos de CRP point-of-care (Afinion™ AS100 Analyzer da Axis-Shield e o LifeAssays™ Reader da LifeAssays) atenderam aos nossos critérios e foram incluídos no estudo piloto.

Avaliamos ambos os dispositivos com base nos seguintes critérios: inicialização do dispositivo, duração do teste, tamanho da amostra, características do teste, calibração, faixa de medição, manuseio dos tubos de teste, enchimento do capilar, colocação do cartucho de teste, registro do teste e uso de material adicional.

Os valores de PCR foram medidos em dois dispositivos diferentes de PCR em 100 crianças e comparados com os resultados laboratoriais de PCR em crianças hospitalizadas e em crianças atendidas em um ambulatório pediátrico de um hospital universitário. Para verificar se os dispositivos eram fáceis de usar e confiáveis, uma medição de PCR foi realizada em crianças e adultos atendidos em 5 cirurgias de clínica geral por 2 dispositivos Point-of-Care diferentes. A variabilidade inter-dispositivo (por 1 médico) e inter-observador (por dois médicos) foi testada em 10 pacientes em uma cirurgia de GP, cada um em dois dispositivos POC diferentes da mesma marca.

Durante o estudo piloto, um dispositivo não atendeu a esses padrões de facilidade de uso e precisão do teste e foi considerado inadequado para uso posterior em nosso estudo. (Leitor LifeAssays™) Foi encontrada uma correlação perfeita entre os resultados do outro dispositivo CRP point-of-care (Afinion™ Analyzer) e os resultados laboratoriais. Nenhuma variabilidade interobservador e interdispositivo significativa foi encontrada. O dispositivo foi bem recebido pelos usuários e teve uma pontuação alta em facilidade de uso.

Todos os médicos terão um dispositivo de teste de PCR (Afinion™, Axis-Shield) à sua disposição.

A análise da PCR será realizada durante a consulta de acordo com as instruções do fabricante. O cartucho de teste Afinion™ CRP consiste em um capilar de vidro de 1,5 µL a ser preenchido com sangue de uma picada no dedo e um recipiente de reagente. Primeiro, a amostra é automaticamente diluída com um líquido que também lisa as células sanguíneas. Se a amostra for sangue total, o valor do hematócrito é estimado a partir da medição da transmissão da hemoglobina. Nesse caso, o valor medido da PCR será corrigido automaticamente de acordo com o nível de hematócrito (Hct) da amostra e o resultado será exibido como a concentração sérica de PCR.

Em seguida, a mistura da amostra é aspirada através da membrana revestida com anticorpos anti-CRP, e toda a PCR da amostra é concentrada nesta membrana. A solução conjugada contendo anticorpos anti-CRP marcados com partículas de ouro ultrapequenas é então sugada através da membrana. O conjugado ouro-anticorpo liga-se à PCR imobilizada na membrana, que ficará marrom-avermelhada. O excesso de conjugado ouro-anticorpo é removido por uma solução de lavagem. O analisador mede a intensidade da cor da membrana, que é proporcional à quantidade de PCR na amostra. A concentração de PCR é exibida na tela. O resultado sai em 4 minutos.

A faixa de medição da PCR é de 8-200 mg/L. Os resultados são exibidos em intervalos de 1 mg/L. Se a concentração de PCR em uma amostra de sangue total exceder a faixa de 8-200 mg/L, CRP >200 mg/L será exibido na tela. A faixa de medição do hematócrito é de 20-60%. Se o valor de Hct estiver fora dessa faixa, um código de informação será exibido na tela. Para a qualidade interna, um controle positivo será medido para confirmar a eficácia e o desempenho correto do teste no início e no meio do período de estudo. O teste de ponto de atendimento da PCR será realizado no caso de uma árvore de decisão positiva (independentemente do grupo de intervenção) e também no caso de uma árvore de decisão negativa pelos médicos do grupo de intervenção 1 e 2. Porque não há pontos de corte confiáveis ​​para PCR são conhecidos atualmente (pois este é o objetivo deste estudo) para infecções agudas em crianças na atenção primária (nem para encaminhamento, nem para prescrição de antibióticos), os médicos não receberão orientação sobre a interpretação dos resultados da PCR.

Não imporemos restrições aos médicos sobre tratamento, outras investigações técnicas ou encaminhamentos.

O distribuidor do dispositivo fornecerá assistência técnica. Todos os médicos serão treinados no uso do dispositivo CRP antes do início do estudo.

2.6 Oxímetro de pulso de dedo Todos os médicos serão solicitados a realizar uma medição da saturação de oxigênio em todas as crianças e inserir os resultados no formulário de relatório de caso. O dispositivo selecionado é um sistema clip-on adequado para uso em crianças, que mede a saturação de oxigênio no sangue capilar, bem como a frequência do pulso.

2.7 Intervenção breve e folheto informativo para pais

Intervenções breves são comumente usadas para dar conselhos, discussões, negociações ou incentivos oportunistas. Principalmente eles levam entre 5 a 10 minutos. O efeito de intervenções breves é estudado mais extensivamente na área de cessação do tabagismo, abuso de álcool e aumento da atividade física.

Utilizaremos a técnica de intervenção breve para servir a outro propósito, nomeadamente não para alterar o comportamento do paciente, mas sim do clínico.

Nosso objetivo é reduzir o número de prescrições de antibióticos. Conforme descrito anteriormente, os pais têm muitas preocupações sobre a doença de seus filhos e, na maioria das vezes, não conseguem comunicar essas preocupações claramente ao médico. A nossa hipótese é que os médicos por vezes sentem que, embora tentem tranquilizar os pais de que a criança vai melhorar com o tratamento sintomático, não os convencem o suficiente e prescrevem antibióticos para alcançar a tranquilidade adequada sempre que existe a menor dúvida de que a criança beneficia do tratamento medicamento. Para colmatar esta lacuna, desenvolvemos uma intervenção breve: vamos pedir aos clínicos que façam 3 perguntas específicas, nomeadamente "Está preocupado?", "O que exatamente preocupa você?" e "Por que isso preocupa você?". Esta intervenção é fácil de implementar na prática diária e nenhum treinamento adicional é necessário.

Em segundo lugar, pretendemos reduzir a procura indevida de antibióticos por parte dos pais. Conforme descrito anteriormente, os pais entram em contato com o médico quando sentem que estão perdendo o controle sobre a doença, por ex. quando a criança está com febre muito alta não consegue descer, ou a criança não para de chorar, ou não quer mais comer nem dormir. Principalmente eles já tentaram alguns métodos para reduzir a febre ou outros sintomas, mas não conseguiram assumir o controle da situação. Eles ainda acreditam que os antibióticos são os medicamentos mais fortes que você pode obter e esperam obtê-los do médico quando o visitarem. Desenvolvemos um folheto informativo para os pais que fornece informações sobre o que podem fazer quando o filho está doente, quais sinais são importantes para acompanhar e quando realmente devem receber orientação de um médico. Isso poderia tornar mais fácil para eles lidar com uma criança doente. O clínico pode usar este folheto para aconselhar e deixar claro quando deve consultar novamente seu médico para reavaliar a criança. Nossa hipótese é que através da criação dessa rede de segurança, a demanda indevida por antibióticos poderia ser reduzida.

2.8 Coleta de dados Crianças com doenças agudas (0 a 16 anos de idade) que se apresentam em atendimento ambulatorial (clínico geral ou pediatra) serão convidadas a participar deste estudo.

Crianças elegíveis (se aplicável) e seus pais receberão um folheto informativo. O médico pedirá que assinem o formulário de consentimento informado. Cada criança participante recebe um número de pesquisa individual. Apenas o número, e não o nome da criança, será mencionado nos formulários de inscrição para garantir o anonimato. Somente o clínico e o assistente de pesquisa saberão qual criança corresponde a qual número. Isso é necessário para garantir o acompanhamento da criança. O nome da criança não será mencionado em banco de dados ou publicação científica.

Durante a obtenção do histórico, os médicos participantes do grupo 1 e do grupo 3 farão as perguntas breves de intervenção. Após um exame clínico completo, incluindo a medição da saturação de oxigênio, o clínico executa a árvore de decisão. Se a pontuação da criança for positiva, ela executará um teste POC-CRP. Se a pontuação da criança for negativa, a intervenção dependerá do braço de intervenção: os médicos participantes dos grupos 1 e 2 executarão um teste POC-CRP de qualquer maneira, os médicos participantes dos grupos 1 e 3 entregarão o folheto informativo aos pais e os médicos participantes do o grupo 4 seguirá os cuidados habituais.

O clínico registra os dados coletados, o diagnóstico de trabalho e as ações planejadas (por exemplo, investigações, tratamento) em um formulário de registro. Após a consulta, os pais respondem a uma pesquisa sobre a preocupação e satisfação dos pais sobre o processo de consulta e a comunicação do médico, que será afixada em uma caixa lacrada no consultório do médico. Esta pesquisa inclui as 26 questões da "Escala de Satisfação da Entrevista Médica dos Pais" (escala de Likert de 7 pontos)[20], 4 questões sobre a comunicação da "Percepção dos pais sobre itens de Atenção Primária" (escala de Likert de 5 pontos).[21] Ambos os instrumentos foram traduzidos para o holandês, o que foi assegurado por meio de um processo de tradução reversa. Após tradução, foram novamente validados em estudo piloto. O inquérito de preocupação parental foi desenvolvido pela nossa equipa de investigação e consiste em 2 Escalas Visuais Analógicas sobre a preocupação antes e depois da consulta e um pequeno questionário sobre o conteúdo da preocupação. Esta pesquisa também foi validada em um estudo piloto.

No final da consulta, os pais receberão um diário de acompanhamento, que deverá ser preenchido diariamente, nomeadamente uma escala de 4 itens sobre grau de doença (avaliado pelo progenitor) e preocupação parental, febre e alimentação, bebida, choro, brincadeira e comportamento do sono. Além disso, pediremos aos pais que respondam a perguntas sobre nível educacional, origem social e se consultaram outro médico durante o mesmo episódio da doença.

Se os pais pontuarem todos os itens da escala como "sem problemas", a criança é considerada "curada". Nesse momento, pediremos aos pais que nos enviem uma curta mensagem de texto. Os pais que o fizerem, participarão de um sorteio mensal (brinde motivacional). Os pais poderão encaminhar o diário para o associado da pesquisa clínica ou levá-lo ao médico de família em um envelope pré-pago.

Os médicos participantes preencherão um questionário sobre sua atitude defensiva uma vez durante o período do estudo.

2.9 Acompanhamento do paciente

Nossa equipe de pesquisa registrará as crianças como "curadas" após receber a mensagem de texto curta ou o diário. Se necessário, lembretes para preencher os documentos do estudo serão enviados por correio após 14 dias. Caso não haja resposta, a equipe de pesquisa entrará em contato com os pais por telefone (pelo menos 3 tentativas). Neste último caso, o clínico, que inicialmente registrou o caso, será contatado para verificar se a criança se recuperou completamente ou foi encaminhada ao hospital. Em caso de encaminhamento e/ou hospitalização, os médicos de cuidados primários e hospitalares serão contactados para reconstituir o episódio da doença (motivo do encaminhamento/internação, diagnóstico, tempo de cura).

3.0 Análise

Medida de resultado primário:

1. Taxas imediatas de prescrição de antibióticos Isso será registrado pelo clínico no CRF e um teste qui-quadrado ou exato de Fisher determinará a significância da diferença nos resultados entre os grupos de intervenção. Os resultados serão ajustados para características relevantes baseadas no paciente ou no médico usando regressão logística múltipla.

2. Precisão diagnóstica da árvore de decisão de 5 estágios e valor agregado da tecnologia (teste de PCR no local de atendimento e saturação de oxigênio) A precisão diagnóstica da árvore de decisão de 5 estágios será testada e relatada em sensibilidade, especificidade, razões de probabilidade positiva e negativa , e valores preditivos positivos e negativos. Sempre que possível, as curvas ROC (Receiver Operation Characteristic) serão plotadas.

   O valor do teste de PCR no local de atendimento e a saturação de oxigênio serão adicionados à árvore de decisão de 5 estágios e comparados aos resultados da árvore de decisão de 5 estágios apenas, para determinar o valor agregado da tecnologia adicionada em termos de sensibilidade, especificidade, razões de verossimilhança positivas e negativas e valores preditivos positivos e negativos.

   Medidas de resultados secundários:

3. Satisfação dos pais Será registada pelos pais através de um questionário (ver acima). Os resultados serão comparados entre os grupos de intervenção, avaliando-se sua significância por meio do teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher.
4. Preocupação dos pais Isso será registrado pelos pais por meio de uma pesquisa de satisfação da preocupação dos pais (veja acima). Os resultados serão comparados entre os grupos de intervenção, avaliando-se sua significância por meio do teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher.
5. Uso de outros exames diagnósticos e serviços médicos (incluindo reconsulta) Isso será registrado pelo clínico no CRF e verificado pela equipe de pesquisa. (incluindo o número de reconsultas) O tempo para a cura completa será avaliado através do registro dos pais no diário de febre e conferido pela equipe de pesquisa. Os resultados serão comparados entre os grupos de intervenção, avaliando-se sua significância por meio do teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher.
6. Custo-efetividade Será realizado um estudo preliminar de custo-efetividade avaliando os custos relacionados ao uso de exames diagnósticos e serviços médicos e custos hospitalares em comparação com o custo de aplicação das intervenções solicitadas e o possível efeito nas taxas de prescrição de antibióticos.
7. Influência do estilo do comunicador no efeito da intervenção (interação) Isso será registrado pelo clínico em uma pesquisa de comunicação. Os resultados serão estratificados de acordo com os estilos de comunicação e comparados entre os grupos de intervenção, avaliando-se sua significância por meio do teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher.