Optimalisatie van de diagnose en het voorschrijven van antibiotica voor acuut zieke kinderen in de eerste lijn (ERNIE2)

Dit onderzoek is een combinatie van een diagnostisch en een interventieonderzoek. In een eerdere studie construeerde ons onderzoeksteam een ​​beslisboom, gebaseerd op tekenen en symptomen, om ernstige infecties bij acuut zieke kinderen in de eerste lijn te identificeren. Deze beslisboom had een uitstekende sensitiviteit van 97% voor het opsporen van ernstige infecties, maar zou ertoe hebben geleid dat 12% van alle acuut zieke kinderen zou worden doorverwezen, wat onaanvaardbaar hoog is.

Onze belangrijkste onderzoeksvragen zijn:

1. Kan nieuwe of bestaande technologie, naast het meten van klinische tekenen en symptomen, helpen bij het identificeren van ernstige infecties bij acuut zieke kinderen in de ambulante zorg? Vertaald naar onze onderzoeksopzet: "Kunnen we na het toepassen van de beslisboom het aantal fout-positieven verder verminderen (en daarmee de specificiteit verhogen) en hetzelfde niveau van gevoeligheid behouden met een C-reactive Protein Point-of-Care test of pulse oximetrie?
2. Kan een Point-of-Care CRP-test, een korte interventie samen met een ouderfolder, of beide, na uitsluiting van ernstig zieke kinderen door toepassing van de beslisboom, effect hebben op:

A. Primaire uitkomstmaat:

1. Ernstige infectie

2. Onmiddellijke tarieven voor het voorschrijven van antibiotica

   B. Secundaire uitkomstmaten:

3. Ouderlijke tevredenheid
4. Ouderlijke zorg
5. Gebruik van andere diagnostische tests en medische diensten (inclusief herconsultatie)
6. Kosten efficiëntie
7. Invloed van de communicatorstijl op het effect van de interventie (interactie)

Ernstige infecties worden gedefinieerd als:

Een ziekenhuisopname van meer dan 24 uur voor een van deze diagnoses:

1. Sepsis (inclusief bacteriëmie) met een pathogene bacterie geïsoleerd uit een hemocultuur als referentiestandaard
2. Meningitis (viraal of bacterieel) met een positieve lumbaalpunctie (pleocytose in hersenvocht en identificatie van een bacterie of een virus) als referentiestandaard
3. Abces (met een positieve cultuur)
4. Longontsteking (viraal of bacterieel) met een infiltraat gezien op thoraxfoto als referentiestandaard
5. Osteomyelitis (ziekteverwekkers van botaspiraat als referentiestandaard, of indien niet beschikbaar met een MRI of botscan die wijst op osteomyelitis)
6. Cellulitis (acute etterende ontsteking van de onderhuidse weefsels)
7. Gastro-enteritis met uitdroging
8. Gecompliceerde urineweginfectie (positieve urinekweek (>105/ml pathogenen van een enkele soort) en systemische effecten zoals koorts)
9. Virale luchtweginfecties gecompliceerd door hypoxie (bijv. bronchiolitis)

Dit is een combinatie van (I) een diagnostisch onderzoek in de ambulante zorg (bestaande uit huisartsen en ambulante kinderartsen) waarbij de diagnostische waarde van signalen, symptomen en technologische tests wordt vastgesteld met ziekenhuisopname van meer dan 24 uur voor een ernstige infectie als belangrijkste uitkomstmaat en (II) een open, gerandomiseerde, gecontroleerde studie met randomisatie op praktijkniveau.

Clinici worden toegewezen aan 1 van deze 4 interventiegroepen (tabel 1):

Deze interventies worden uitgevoerd bij kinderen die negatief testen op de beslisboom:

1. Gebruik van C-reactieve proteïne (CRP) point-of-care-test en korte interventie en ouderfolder
2. Gebruik van C-reactieve proteïne point-of-care-test
3. Korte interventie en ouderfolder
4. Gebruikelijke zorg

Alle clinici zullen worden opgeleid om de point-of-care CRP-test correct uit te voeren. Wanneer een kind positief test op de 5-traps beslisboom, wordt er een point-of-care CRP-test uitgevoerd in alle 4 de interventiegroepen. Alleen behandelaars in groep 1 en 3 worden getraind in de korte interventie en omgang met de ouderfolder. Alle clinici zullen worden gevraagd om de zuurstofverzadiging te meten door middel van een pediatrische vingerpulsoximeter, die aan alle artsen zal worden verstrekt.

2.1 Randomisatie Om besmetting te voorkomen is gekozen voor een geclusterde gerandomiseerde onderzoeksopzet. Elk cluster bestaat uit één praktijk. Een minimale voorwaarde om als praktijk mee te kunnen doen is het kunnen rekruteren van 36 kinderen gedurende 1 jaar. Een eerste randomisatieprocedure zal 2 groepen creëren: CRP point of care-test of geen test. Door een tweede randomisatieprocedure ontstaan ​​er nog 2 groepen: korte interventie en ouderinformatiefolder of geen communicatie-interventie.

Om te zorgen voor een goede balans tussen de verschillende praktijkstructuren (solo versus duo/groep/buurtgezondheidscentrum) en praktijktypes (algemene versus kinderpraktijken) tussen de wervingsarmen, zal het randomisatieproces gestratificeerd zijn.

2.2 Berekening van de steekproefomvang A. Diagnostisch gedeelte Op basis van de binominale verdeling, bij een verwachte sensitiviteit van 97% met een minimaal aanvaardbare onderste betrouwbaarheidsgrens van 85%, is het minimale aantal gevallen 59, waarbij geen rekening wordt gehouden met de niet-monotone aard van vermogen als functie van de steekproefomvang vanwege discretie van de binominale verdeling. Het aantal controles, afgeleid via de formule Ncontrols =Ncases [(1-Prev)/Prev],[18] is 7316 bij een prevalentie van 0,8% en 6497 bij een prevalentie van 0,9%.

Een recent ontwikkeld nomogram om de steekproefomvang in diagnostische onderzoeken te berekenen was niet bruikbaar, omdat prevalenties onder 0,01 niet in het nomogram werden berekend.[19]

B. Therapeutisch deel Om een ​​absolute vermindering van het voorschrijven van antibiotica van 15% (van 40% naar 25%) te detecteren, met 80% power bij een significantieniveau van 5%, heeft een individueel gerandomiseerde studie 656 patiënten nodig (164 patiënten per groep). , 4 groepen).

Willen we 72 praktijken randomiseren met een intraclustercorrelatiecoëfficiënt (icc) van 0,06, dan komt dit aantal op 1368 patiënten (19 patiënten per cluster).

Om een ​​follow-uppercentage van 90% mogelijk te maken voor de primaire uitkomstmaat van het voorschrijven van antibiotica, en ten minste 70% goede rekruteringspraktijken, moeten we 2184 patiënten rekruteren (104 praktijken, 21 per praktijk en 546 patiënten in elke cel). .

2.3 Praktijken We zijn van plan om 92 huisartspraktijken en 12 kinderpraktijken te werven. In elke groepspraktijk zullen minimaal 2 behandelaars werven. De aangeworven praktijken zullen verspreid over heel Vlaanderen zijn, zowel in de stad als op het platteland. Artsen worden uitgesloten indien de aanname van opeenvolgende inclusie werd geschonden (inclusie van minder dan twee kinderen in 1 maand tijd). Artsen zal worden gevraagd een enquête over communicatieve vaardigheden in te vullen om de interventiegroepen te stratificeren op basis van communicatorstijl. Na formele goedkeuring zullen artsen worden gevraagd ons hun laatste rapport over het voorschrijfprofiel van antibiotica, zoals verstrekt door de Belgische Rijksdienst voor Ziekte- en Invaliditeitsverzekering (RIZIV), te bezorgen.

2.4 Patiënten Patiënten van 1 maand tot 16 jaar met een acute ziekte gedurende maximaal 5 dagen worden achtereenvolgens geïncludeerd. Kinderen zijn uitgesloten als de acute episode is veroorzaakt door een louter traumatische of neurologische ziekte, intoxicatie, psychiatrische of gedragsproblematiek zonder somatische oorzaak, of een verergering van een bekende chronische aandoening. Als een arts binnen 5 dagen twee keer kinderen in het onderzoek betrekt, wordt de tweede registratie beschouwd als een herhaalde meting bij hetzelfde onderwerp en wordt vervolgens uitgesloten van de analyse.

2.5 CRP-point-of-care-test Er is een pilotstudie uitgevoerd om de gebruiksvriendelijkheid, technische nauwkeurigheid, interdevice- en interobserver-variabiliteit van de geselecteerde point-of-care-CRP-apparaten te bepalen.

Op basis van een recent horizonscanningrapport van de Monitoring and Diagnosis Group in Oxford (Department of Primary Health Care) en grondig onderzoek van de bestaande technologieën in point-of-care CRP-apparaten via branchecontacten, hebben we een actuele lijst samengesteld van alle beschikbare apparaten.

Voor gebruik bij kinderen moest de monstergrootte kleiner zijn dan 5 µl en de testduur minder dan 5 minuten.

Twee point-of-care CRP-apparaten (Afinion™ AS100 Analyzer van Axis-Shield en de LifeAssays™ Reader van LifeAssays) voldeden aan onze criteria en werden opgenomen in de pilotstudie.

We hebben beide apparaten geëvalueerd op basis van deze criteria: opstarten van het apparaat, testduur, monstergrootte, testkarakteristieken, kalibratie, meetbereik, hanteren van reageerbuisjes, vullen van het capillair, plaatsen van de testcartridge, testopname en aanvullend materiaalgebruik.

CRP-waarden werden gemeten op twee verschillende point-of-care CRP-apparaten bij 100 kinderen en vergeleken met de laboratorium-CRP-resultaten bij gehospitaliseerde kinderen en kinderen die een kinderpolikliniek van een academisch ziekenhuis raadpleegden. Om na te gaan of de apparaten gebruiksvriendelijk en betrouwbaar waren, werd een CRP-meting uitgevoerd bij kinderen en volwassenen in 5 huisartsenpraktijken door 2 verschillende Point-of-Care CRP-apparaten. De variabiliteit tussen apparaten (door 1 arts) en tussen waarnemers (door twee artsen) werd getest bij 10 patiënten in één huisartspraktijk, elk op twee verschillende POC-apparaten van hetzelfde merk.

Tijdens de pilotstudie voldeed één apparaat niet aan deze normen van gebruiksvriendelijkheid en testnauwkeurigheid en werd het ongeschikt geacht voor verder gebruik in ons onderzoek. (LifeAssays™ Reader) Er werd een perfecte correlatie gevonden tussen de resultaten van het andere point-of-care CRP-apparaat (Afinion™ Analyzer) en de laboratoriumresultaten. Er werd geen significante variabiliteit tussen waarnemers en tussen apparaten gevonden. Het toestel werd goed ontvangen door de gebruikers en scoorde hoog op gebruiksvriendelijkheid.

Alle clinici hebben een CRP-testapparaat (Afinion™, Axis-Shield) tot hun beschikking.

CRP-analyse zal tijdens het consult worden uitgevoerd in overeenstemming met de instructies van de fabrikant. De Afinion™ CRP-testcartridge bestaat uit een glazen capillair van 1,5 µl dat moet worden gevuld met bloed uit een vingerprik en een reagenscontainer. Eerst wordt het monster automatisch verdund met een vloeistof die ook de bloedcellen lyseert. Als het monster volbloed is, wordt de hematocrietwaarde geschat op basis van transmissiemetingen van het hemoglobine. In dit geval wordt de gemeten CRP-waarde automatisch gecorrigeerd volgens het hematocriet (Hct)-niveau van het monster en wordt het resultaat weergegeven als de serum-CRP-concentratie.

Vervolgens wordt het monstermengsel opgezogen door het membraan dat is gecoat met anti-CRP-antilichamen en alle CRP in het monster wordt op dit membraan geconcentreerd. De geconjugeerde oplossing die anti-CRP-antilichamen bevat die zijn gelabeld met ultrakleine gouddeeltjes, wordt vervolgens door het membraan gezogen. Het goud-antilichaamconjugaat bindt zich aan het geïmmobiliseerde CRP op het membraan, dat roodbruin wordt. Overmaat goud-antilichaamconjugaat wordt verwijderd door een wasoplossing. De analysator meet de kleurintensiteit van het membraan, die evenredig is met de hoeveelheid CRP in het monster. De CRP-concentratie wordt weergegeven op het scherm. Het resultaat is binnen 4 minuten beschikbaar.

Het CRP-meetbereik is 8-200 mg/L. De resultaten worden weergegeven in intervallen van 1 mg/L. Als de CRP-concentratie in een volbloedmonster het bereik van 8-200 mg/L overschrijdt, wordt CRP >200 mg/L op het scherm weergegeven. Het hematocriet meetbereik is 20-60%. Als de Hct-waarde buiten dit bereik valt, wordt er een informatiecode op het scherm weergegeven. Voor interne kwaliteit zal een controle-positief worden gemeten om de werkzaamheid en correcte uitvoering van de test in het begin en in het midden van de onderzoeksperiode te bevestigen. De CRP point of care test wordt uitgevoerd bij een positieve beslisboom (ongeacht de interventiegroep) en ook bij een negatieve beslisboom door behandelaars van interventiegroep 1 en 2. Omdat er geen betrouwbare afkappunten zijn voor CRP momenteel bekend zijn (aangezien dit het doel van deze studie is) voor acute infecties bij kinderen in de eerste lijn (noch voor verwijzing, noch voor het voorschrijven van antibiotica), clinici zullen geen advies krijgen over de interpretatie van de CRP-resultaten.

We zullen de clinici geen beperkingen opleggen met betrekking tot behandeling, andere technische onderzoeken of verwijzingen.

De distributeur van het apparaat biedt technische assistentie. Alle clinici zullen voorafgaand aan de start van het onderzoek worden getraind in het gebruik van het CRP-apparaat.

2.6 Vingerpulsoximeter Alle artsen wordt gevraagd om bij alle kinderen de zuurstofverzadiging te meten en de resultaten op het casusrapportformulier in te voeren. Het geselecteerde apparaat is een clip-on systeem geschikt voor gebruik bij kinderen, dat zowel de zuurstofverzadiging in het capillaire bloed als de polsslag meet.

2.7 Beknopte interventie en bijsluiter voor ouders

Korte interventies worden vaak gebruikt om opportunistisch advies, discussie, onderhandeling of aanmoediging te geven. Meestal duren ze tussen de 5 en 10 minuten. Het effect van kortdurende interventies is het meest onderzocht op het gebied van stoppen met roken, alcoholmisbruik en toenemende lichamelijke activiteit.

We zullen de korte interventietechniek gebruiken om een ​​ander doel te dienen, namelijk niet om het gedrag van de patiënt, maar het gedrag van de behandelaar te veranderen.

Ons doel is om het aantal antibioticavoorschriften te verminderen. Zoals eerder beschreven hebben ouders veel zorgen over de ziekte van hun kind en slagen ze er meestal niet in om deze zorgen duidelijk over te brengen aan hun arts. Onze hypothese is dat clinici soms het gevoel hebben dat, hoewel ze de ouders proberen gerust te stellen dat het kind beter zal worden met een symptomatische behandeling, ze hen niet voldoende overtuigen en antibiotica voorschrijven om voldoende geruststelling te bereiken wanneer er de minste twijfel bestaat dat het kind baat heeft bij de behandeling. medicatie. Om aan deze leemte te voldoen, ontwikkelden we een korte interventie: we vragen de clinici om 3 specifieke vragen te stellen, namelijk "Maakt u zich zorgen?", "Wat gaat jou precies aan?" en "Waarom gaat u dit aan?". Deze interventie is eenvoudig in de dagelijkse praktijk toe te passen en er is geen aanvullende training voor nodig.

Ten tweede willen we de oneigenlijke vraag naar antibiotica door de ouders verminderen. Zoals eerder beschreven, nemen ouders contact op met hun arts als ze het gevoel hebben de controle over de ziekte te verliezen, b.v. wanneer het kind zeer hoge koorts heeft, kan het niet naar bed, of het kind stopt niet met huilen, of wil niet meer eten of slapen. Meestal hebben ze al enkele methoden geprobeerd om koorts of andere symptomen te verminderen, maar slaagden ze er niet in de situatie onder controle te krijgen. Ze geloven nog steeds dat antibiotica de sterkste medicijnen zijn die je kunt krijgen en hopen die van de arts te krijgen als ze hem bezoeken. We ontwikkelden een informatiebrochure voor ouders die informatie geeft over wat ze kunnen doen als hun kind ziek is, welke signalen belangrijk zijn om op te volgen en wanneer ze echt advies moeten inwinnen bij een arts. Dit zou het voor hen gemakkelijker kunnen maken om met een ziek kind om te gaan. De arts kan deze folder gebruiken om advies te geven en duidelijk te maken wanneer hij zijn arts opnieuw moet raadplegen om het kind opnieuw te beoordelen. Onze hypothese is dat door het creëren van dit vangnet de oneigenlijke vraag naar antibiotica zou kunnen worden verminderd.

2.8 Gegevensverzameling Acuut zieke kinderen (0 tot 16 jaar) die zich in de ambulante zorg (huisarts of kinderarts) melden, zullen worden gevraagd om deel te nemen aan deze studie.

In aanmerking komende kinderen (indien van toepassing) en hun ouders ontvangen een informatiefolder. De arts zal hen vragen het toestemmingsformulier te ondertekenen. Ieder deelnemend kind krijgt een individueel onderzoeksnummer toegewezen. Op de inschrijfformulieren wordt alleen het nummer en niet de naam van het kind vermeld om de anonimiteit te waarborgen. Alleen de clinicus en de onderzoeksassistent weten welk kind bij welk nummer hoort. Dit is nodig om de opvolging van het kind te waarborgen. De naam van het kind wordt niet vermeld in een databank of wetenschappelijke publicatie.

Tijdens de anamnese stellen clinici van groep 1 en groep 3 de korte interventievragen. Na een grondig klinisch onderzoek, inclusief meting van de zuurstofverzadiging, voert de clinicus de beslisboom uit. Als het kind positief scoort, zal hij een POC-CRP-test uitvoeren. Als het kind negatief scoort, is de interventie afhankelijk van de interventiearm: clinici van groep 1 en 2 voeren sowieso een POC-CRP-test uit, clinici van groep 1 en 3 overhandigen de ouderfolder en clinici van groep 4 krijgt de gebruikelijke zorg.

De clinicus registreert de verzamelde gegevens, werkdiagnose en geplande acties (bijv. onderzoeken, behandelingen) op een inschrijfformulier. Na het consult vullen ouders een enquête in over de bezorgdheid en tevredenheid van ouders over het consultatieproces en de communicatie van de clinicus, die in een verzegelde doos op het kantoor van de clinicus zal worden opgehangen. Deze enquête bevat de 26 vragen van de "Parental Medical Interview Satisfaction Scale" (7-punts Likert-schaal)[20], 4 vragen over de communicatie van de "Oudersperceptie van eerstelijnszorgitems" (5-punts Likert-schaal).[21] Beide instrumenten zijn in het Nederlands vertaald, hetgeen is verzekerd door middel van een voorwaarts-terugvertaalproces. Na vertaling werden ze opnieuw gevalideerd in een pilootstudie. De ouderlijke zorgenquête is ontwikkeld door ons onderzoeksteam en bestaat uit 2 Visueel Analoge Schalen over zorgen voor en na het consult en een korte vragenlijst over de inhoud van de zorg. Dit onderzoek werd ook gevalideerd in een pilootstudie.

Aan het einde van het consult krijgen de ouders een vervolgdagboek, dat dagelijks moet worden ingevuld, namelijk een schaal van 4 items over de mate van ziekte (geëvalueerd door de ouder) en ouderlijke bezorgdheid, koorts en eten, drinken, huilen, spelen en slaapgedrag. Daarnaast zullen we de ouders vragen om vragen in te vullen over opleidingsniveau, sociale achtergrond en of ze tijdens dezelfde ziekteperiode een andere arts hebben geraadpleegd.

Als ouders alle items van de schaal als "geen probleem" scoren, wordt het kind als "genezen" beschouwd. Op dat moment vragen we de ouders om ons een kort sms'je te sturen. Ouders die dat doen, doen mee aan een maandelijkse loterij (motivatiegeschenk). Ouders kunnen het dagboek doorsturen naar de klinisch onderzoeksmedewerker of het in een gefrankeerde envelop naar de huisarts brengen.

Deelnemende clinici vullen tijdens de onderzoeksperiode één keer een vragenlijst in over hun defensieve houding.

2.9 Patiëntenopvolging

Ons onderzoeksteam registreert de kinderen als "genezen" na ontvangst van het korte sms-bericht of het dagboek. Indien nodig worden na 14 dagen per post herinneringen verzonden om de onderzoeksdocumenten in te vullen. Bij geen gehoor neemt het onderzoeksteam telefonisch contact op met de ouders (minstens 3 pogingen). In het laatste geval wordt contact opgenomen met de arts die de casus aanvankelijk heeft geregistreerd om te controleren of het kind volledig is genezen of naar het ziekenhuis is verwezen. In geval van verwijzing en/of ziekenhuisopname wordt contact opgenomen met de eerstelijnszorg en ziekenhuisartsen om de ziekteperiode te reconstrueren (reden voor verwijzing/opname, diagnose, tijd tot genezing).

3.0 Analyse

Primaire uitkomstmaat:

1. Onmiddellijke voorschrijfpercentages voor antibiotica Dit wordt door de clinicus geregistreerd op de CRF en een Chi-kwadraat- of Fisher's exact-test zal de significantie van het verschil in resultaten tussen de interventiegroepen bepalen. De resultaten zullen met behulp van meervoudige logistische regressie worden aangepast voor relevante patiënt- of clinicuskenmerken.

2. Diagnostische nauwkeurigheid van 5-stappen beslisboom en toegevoegde waarde van technologie (point-of-care CRP-testen en zuurstofsaturatie) De diagnostische nauwkeurigheid van de 5-stappen beslisboom wordt getest en gerapporteerd in sensitiviteit, specificiteit, positieve en negatieve waarschijnlijkheidsratio's , en positieve en negatieve voorspellende waarden. Waar mogelijk worden Receiver Operation Characteristic (ROC)-curven uitgezet.

   De waarde van de point-of-care CRP-test en de zuurstofverzadiging worden elk toegevoegd aan de 5-stappen beslissingsboom en vergeleken met de resultaten van alleen de 5-stappen beslissingsboom, om de toegevoegde waarde van de toegevoegde technologie in termen van sensitiviteit, specificiteit, positieve en negatieve waarschijnlijkheidsratio's, en positieve en negatieve voorspellende waarden.

   Secundaire uitkomstmaten:

3. Ouderlijke tevredenheid Dit wordt door de ouders geregistreerd via een vragenlijst (zie hierboven). De resultaten zullen worden vergeleken tussen de interventiegroepen, waarbij hun significantie wordt geëvalueerd door middel van een Chi-kwadraat- of Fisher's exact-test.
4. Ouderlijke bezorgdheid Dit wordt door de ouders geregistreerd via een ouderlijke tevredenheidsenquête (zie hierboven). De resultaten zullen worden vergeleken tussen de interventiegroepen, waarbij hun significantie wordt geëvalueerd door middel van een Chi-kwadraat- of Fisher's exact-test.
5. Gebruik van andere diagnostische tests en medische diensten (inclusief herconsultatie) Dit wordt door de clinicus geregistreerd op het CRF en gecontroleerd door het onderzoeksteam. (inclusief het aantal herconsulten) De tijd tot volledige genezing wordt geëvalueerd door registratie door de ouders in het koortsdagboek en gecontroleerd door het onderzoeksteam. De resultaten zullen worden vergeleken tussen de interventiegroepen, waarbij hun significantie wordt geëvalueerd door middel van een Chi-kwadraat- of Fisher's exact-test.
6. Kosteneffectiviteit Er zal een voorbereidend kosteneffectiviteitsonderzoek worden uitgevoerd waarin de kosten van het gebruik van diagnostische tests en medische diensten en de ziekenhuiskosten worden beoordeeld in vergelijking met de kosten van het toepassen van de gevraagde interventies en het mogelijke effect op het voorschrijven van antibiotica.
7. Invloed van de communicatorstijl op het effect van de interventie (interactie) Dit wordt door de behandelaar geregistreerd in een communicatie-onderzoek. De resultaten zullen worden gestratificeerd op basis van de communicatorstijlen en worden vergeleken tussen de interventiegroepen, waarbij hun betekenis wordt beoordeeld aan de hand van een Chi-kwadraat- of Fisher's exact-test.