Optimalisering av diagnose og antibiotikaforskrivning for akutt syke barn i primærhelsetjenesten (ERNIE2)

Denne studien er en kombinasjon av en diagnostisk og en intervensjonsstudie. I en tidligere studie konstruerte forskerteamet vårt et beslutningstre, basert på tegn og symptomer, for å identifisere alvorlige infeksjoner hos akutt syke barn i primærhelsetjenesten. Dette beslutningstreet hadde en utmerket sensitivitet på 97 % for påvisning av alvorlige infeksjoner, men ville ha ført til at 12 % av alle akutt syke barn ble henvist, noe som er uakseptabelt høyt.

Våre viktigste forskningsspørsmål er:

1. Kan ny eller eksisterende teknologi, i tillegg til å måle kliniske tegn og symptomer, bidra til å identifisere alvorlige infeksjoner hos akutt syke barn i ambulant behandling? Oversatt til studiedesignet vårt: "Etter å ha brukt beslutningstreet, kan vi ytterligere redusere antall falske positive (og dermed øke spesifisiteten) og opprettholde samme sensitivitetsnivå med en C-reaktiv Protein Point-of-Care-test eller puls oksimetri?
2. Etter å ha ekskludert barn med alvorlige sykdommer ved å bruke beslutningstreet, kan en Point-of-Care CRP-test, en kort intervensjon sammen med et foreldrehefte, eller begge, ha effekt på:

A. Primært resultatmål:

1. Alvorlig infeksjon

2. Umiddelbar forskrivning av antibiotika

   B. Sekundære utfallsmål:

3. Foreldretilfredshet
4. Foreldres bekymring
5. Bruk av andre diagnostiske tester og medisinske tjenester (inkludert ny konsultasjon)
6. Kostnadseffektivitet
7. Innvirkning av kommunikatorstilen på effekten av intervensjonen (interaksjon)

Alvorlige infeksjoner vil bli definert som:

En sykehusinnleggelse i mer enn 24 timer for noen av disse diagnosene:

1. Sepsis (inkludert bakteriemi) med en patogen bakterie isolert fra en hemokultur som referansestandard
2. Meningitt (viral eller bakteriell) med positiv lumbalpunktur (pleocytose i cerebrospinalvæske og identifikasjon av en bakterie eller et virus) som referansestandard
3. Abscess (med en positiv kultur)
4. Lungebetennelse (viral eller bakteriell) med et infiltrat sett på røntgen av thorax som referansestandard
5. Osteomyelitt (patogener fra benaspirat som referansestandard, eller hvis den ikke er tilgjengelig med en MR eller beinskanning som tyder på osteomyelitt)
6. Cellulitt (akutt suppurativ betennelse i det subkutane vevet)
7. Gastroenteritt med dehydrering
8. Komplisert urinveisinfeksjon (positiv urinkultur (>105/ml patogener av en enkelt art) og systemiske effekter som feber)
9. Virale luftveisinfeksjoner komplisert av hypoksi (f. bronkiolitt)

Dette er en kombinasjon av (I) en diagnostisk studie i ambulerende omsorg (bestående av allmennleger og ambulerende barneleger) som identifiserer den diagnostiske verdien av tegn, symptomer og teknologiske tester ved bruk av sykehusinnleggelse mer enn 24 timer for en alvorlig infeksjon som hovedresultat og (II) en åpen, randomisert, kontrollert studie med randomisering på praksisnivå.

Klinikere vil bli allokert til 1 av disse 4 intervensjonsgruppene (tabell 1):

Disse intervensjonene vil bli utført på barn som tester negativt på beslutningstreet:

1. Bruk av C-reaktivt protein (CRP) test og kort intervensjon og foreldrehefte
2. Bruk av C-reaktivt protein point of care test
3. Kort intervensjon og foreldrehefte
4. Vanlig omsorg

Alle klinikere vil bli opplært til å utføre CRP-testen på riktig måte. Når et barn tester positivt på 5-trinns beslutningstreet, vil det bli utført en CRP-punktstest i alle 4 intervensjonsgruppene. Kun klinikere i gruppe 1 og 3 vil få opplæring i kort intervensjon og håndtering av informasjonsheftet for foreldre. Alle klinikere vil bli bedt om å måle oksygenmetning ved hjelp av et pediatrisk fingerpulsoksymeter, som vil bli gitt til alle leger.

2.1 Randomisering For å unngå kontaminering ble et gruppert randomisert studiedesign valgt. Hver klynge består av én praksis. En minstebetingelse for å delta som praksis er å kunne rekruttere 36 barn i løpet av 1 år. En første randomiseringsprosedyre vil opprette 2 grupper: CRP-punkttest eller ingen testing. En annen randomiseringsprosedyre vil opprette ytterligere 2 grupper: kort intervensjon og informasjonshefte for foreldre eller ingen kommunikasjonsintervensjon.

For å sikre en god balanse mellom de ulike praksisstrukturene (solo versus duo/gruppe/samfunnshelsestasjon) og praksistyper (generell versus pediatrisk praksis) mellom rekrutteringsarmene, vil randomiseringsprosessen bli stratifisert.

2.2 Beregning av prøvestørrelse A. Diagnostisk del Basert på den binomiale fordelingen, ved en forventet sensitivitet på 97 % med en minimal akseptabel nedre konfidensgrense på 85 %, er det minimale antallet tilfeller 59, uten å ta hensyn til den ikke-monotone karakteren til kraft som en funksjon av prøvestørrelsen på grunn av diskretiteten til binomialfordelingen. [17] Antall kontroller, utledet gjennom formelen Ncontrols =Ncases [(1-Prev)/Prev],[18] er 7316 med en prevalens på 0,8 % og 6497 ved en prevalens på 0,9 %.

Et nylig utviklet nomogram for å beregne prøvestørrelse i diagnostiske studier var ikke nyttig, fordi prevalenser under 0,01 ikke ble beregnet i nomogrammet. [19]

B. Terapeutisk del For å påvise en absolutt reduksjon i antibiotikaforskrivning på 15 % (fra 40 % til 25 %), med 80 % kraft ved 5 % signifikansnivå, vil en individuelt randomisert studie trenge 656 pasienter (164 pasienter per gruppe) , 4 grupper).

Hvis vi randomiserer 72 praksiser med en intracluster korrelasjonskoeffisient (icc) på 0,06, øker dette tallet til totalt 1368 pasienter (19 pasienter per klynge).

For å tillate en 90 % oppfølgingsrate for det primære utfallsmålet for antibiotikaforskrivning, og minst 70 % godt rekrutteringspraksis, må vi rekruttere 2184 pasienter (104 praksiser, 21 per praksis og 546 pasienter i hver celle) .

2.3 Praksis Vi har til hensikt å rekruttere 92 allmennpraksiser og 12 pediatriske praksiser. I hver gruppetrening vil minst 2 utøvere rekruttere. De rekrutterte praksisene vil være lokalisert i hele Flandern, i urbane og landlige områder. Leger vil bli ekskludert hvis antakelsen om sammenhengende inkludering ble brutt (inkludering av mindre enn to barn i løpet av 1 måned). Leger vil bli bedt om å fullføre en undersøkelse om kommunikasjonsferdigheter for å stratifisere intervensjonsgruppene, i henhold til kommunikasjonsstil. Etter formell godkjenning vil leger bli bedt om å gi oss sin siste rapport om antibiotikaforskrivningsprofil, slik den leveres av den belgiske nasjonale helse- og funksjonshemmingsforsikringen (RIZIV).

2.4 Pasienter Pasienter i alderen 1 måned til 16 år med akutt sykdom i maksimalt 5 dager inkluderes fortløpende. Barn er ekskludert dersom den akutte episoden var forårsaket av en kun traumatisk eller nevrologisk sykdom, rus, psykiatrisk eller atferdsproblem uten somatisk årsak, eller en forverring av en kjent kronisk tilstand. Hvis en lege inkluderer barn to ganger i studien innen 5 dager, anses den andre registreringen som en gjentatt måling på samme emne og blir deretter ekskludert fra analysen.

2.5 CRP-behandlingsstedstest En pilotstudie ble utført for å bestemme brukervennligheten, teknisk nøyaktighet, variabiliteten mellom enheter og inter-observatører til de valgte CRP-enhetene for behandlingssted.

Basert på en fersk horisontskanningsrapport fra Monitoring and Diagnosis Group i Oxford (Department of Primary Health Care) og grundig gjennomgang av eksisterende teknologier i CRP-enheter for pleiepunkt gjennom bransjekontakter, har vi satt sammen en oppdatert liste av alle tilgjengelige enheter.

For bruk hos barn måtte prøvestørrelsen være mindre enn 5 µl og testvarigheten mindre enn 5 minutter.

To point-of-care CRP-enheter (Afinion™ AS100 Analyzer av Axis-Shield og LifeAssays™ Reader fra LifeAssays) oppfylte kriteriene våre og ble inkludert i pilotstudien.

Vi evaluerte begge enhetene basert på disse kriteriene: enhetens oppstart, testvarighet, prøvestørrelse, testegenskaper, kalibrering, måleområde, håndtering av reagensrør, fylling av kapillæren, plassering av testkassetten, testregistrering og ekstra materialbruk.

CRP-verdier ble målt på to forskjellige CRP-enheter hos 100 barn og sammenlignet med laboratorie-CRP-resultatene hos innlagte barn og barn som konsulterte en poliklinisk pediatrisk klinikk ved et universitetssykehus. For å verifisere om enhetene var brukervennlige og pålitelige, ble det utført en CRP-måling på barn og voksne som deltok i 5 allmennmedisinske operasjoner av 2 forskjellige Point-of-Care CRP-enheter. Variabiliteten mellom enhet (av 1 lege) og inter-observatør (av to leger) ble testet på 10 pasienter i en fastlegeoperasjon hver på to forskjellige POC-enheter av samme merke.

Under pilotstudien klarte ikke en enhet å oppfylle disse standardene for brukervennlighet og testnøyaktighet og ble ansett som uegnet for videre bruk i vår studie. (LifeAssays™ Reader) Det ble funnet en perfekt korrelasjon mellom resultatene fra den andre CRP-enheten (Afinion™ Analyzer) og laboratorieresultatene. Ingen signifikant inter-observatør og inter-enhet variasjon ble funnet. Enheten ble godt mottatt av brukerne og scoret høyt på brukervennlighet.

Alle klinikere vil ha en CRP-testenhet (Afinion™, Axis-Shield) til rådighet.

CRP-analyse vil bli utført under konsultasjonen i henhold til produsentens anvisninger. Afinion™ CRP-testkassetten består av en 1,5 µL glasskapillær som skal fylles med blod fra et fingerstikk og en reagensbeholder. Først fortynnes prøven automatisk med en væske som også lyserer blodcellene. Hvis prøven er fullblod, estimeres hematokritverdien fra transmisjonsmåling av hemoglobinet. I dette tilfellet vil den målte CRP-verdien automatisk korrigeres i henhold til prøvens hematokritnivå (Hct), og resultatet vises som serum-CRP-konsentrasjonen.

Deretter aspireres prøveblandingen gjennom membranen belagt med anti-CRP-antistoffer, og all CRP i prøven konsentreres på denne membranen. Konjugatløsningen som inneholder anti-CRP-antistoffer merket med ultrasmå gullpartikler, suges deretter gjennom membranen. Gull-antistoffkonjugatet binder seg til immobilisert CRP på membranen, som blir rødbrun. Overskudd av gull-antistoffkonjugat fjernes med en vaskeløsning. Analysatoren måler fargeintensiteten til membranen, som er proporsjonal med mengden CRP i prøven. CRP-konsentrasjonen vises på skjermen. Resultatet er tilgjengelig innen 4 minutter.

CRP-måleområdet er 8-200 mg/L. Resultatene vises i intervaller på 1 mg/L. Hvis CRP-konsentrasjonen i en helblodsprøve overstiger området 8-200 mg/L, vil CRP >200 mg/L vises på skjermen. Hematokritmåleområdet er 20-60 %. Hvis Hct-verdien er utenfor dette området, vil en informasjonskode vises på skjermen. For intern kvalitet vil en kontrollpositiv bli målt for å bekrefte effektiviteten og korrekt utførelse av testen i begynnelsen og midten av studieperioden. CRP-punkttesten vil bli utført i tilfelle av et positivt beslutningstre (uavhengig av intervensjonsgruppe) og også ved et negativt beslutningstre av klinikere i intervensjonsgruppe 1 og 2. Fordi ingen pålitelige grensepunkter for CRP er kjent for øyeblikket (da dette er målet for denne studien) for akutte infeksjoner hos barn i primærhelsetjenesten (heller ikke for henvisning, eller for forskrivning av antibiotika), vil klinikere ikke gis veiledning om tolkning av CRP-resultatene.

Vi vil ikke pålegge klinikerne restriksjoner på behandling, andre tekniske undersøkelser eller henvisninger.

Enhetsdistributøren vil gi teknisk assistanse. Alle klinikere vil bli opplært i bruk av CRP-enheten før studiestart.

2.6 Fingerpulsoksymeter Alle leger vil bli bedt om å utføre en måling av oksygenmetningen på alle barn og legge inn resultatene på saksrapportskjemaet. Den valgte enheten er et clip-on-system egnet for bruk hos barn, som måler oksygenmetning i kapillærblodet samt puls.

2.7 Kort intervensjon og informasjonshefte for foreldre

Korte intervensjoner brukes ofte for å gi opportunistiske råd, diskusjon, forhandlinger eller oppmuntring. Stort sett tar de mellom 5 til 10 minutter. Effekten av korte intervensjoner studeres mest omfattende innenfor området røykeslutt, alkoholmisbruk og økende fysisk aktivitet.

Vi vil bruke den korte intervensjonsteknikken til å tjene et annet formål, nemlig ikke å endre pasientens, men heller klinikerens atferd.

Målet vårt er å redusere antallet antibiotikaresepter. Som beskrevet tidligere har foreldre mange bekymringer om sykdommen til barnet deres, og stort sett lykkes de ikke med å kommunisere disse bekymringene tydelig til legen sin. Vår hypotese er at klinikere noen ganger føler at selv om de prøver å forsikre foreldrene om at barnet vil bli bedre med symptomatisk behandling, overbeviser de dem ikke nok og foreskriver antibiotika for å oppnå tilstrekkelig trygghet når det er den minste tvil om at barnet har godt av medisiner. For å møte dette gapet utviklet vi en kort intervensjon: vi vil be klinikerne stille 3 spesifikke spørsmål, nemlig "Er du bekymret?", "Hva er det egentlig som bekymrer deg?" og "Hvorfor angår dette deg?". Denne intervensjonen er enkel å implementere i daglig praksis og det kreves ingen ekstra opplæring.

For det andre har vi som mål å redusere den utilbørlige etterspørselen etter antibiotika fra foreldrene. Som beskrevet tidligere kontakter foreldre sin lege når de føler at de mister kontrollen over sykdommen, f.eks. når barnet har veldig høy feber kommer de ikke ned, eller barnet slutter ikke å gråte, eller vil ikke spise eller sove lenger. Stort sett har de allerede prøvd noen metoder for å redusere feber eller andre symptomer, men klarte ikke å ta kontroll over situasjonen. De tror fortsatt at antibiotika er den sterkeste medisinen du kan få og håper å få dem fra legen når de besøker ham. Vi utviklet et informasjonshefte for foreldre som gir informasjon om hva de kan gjøre når barnet er sykt, hvilke tegn som er viktige å følge opp og når de egentlig bør få råd fra en lege. Dette kan gjøre det lettere for dem å takle et sykt barn. Legen kan bruke dette pakningsvedlegget til å gi råd og gjøre det klart når de må konsultere legen sin på nytt for å revurdere barnet. Vår hypotese er at gjennom å skape dette sikkerhetsnettet kan den upassende etterspørselen etter antibiotika reduseres.

2.8 Datainnsamling Akutt syke barn (0 til 16 år) som opptrer i ambulant behandling (allmennlege eller barnelege) vil bli bedt om å delta i denne studien.

Kvalifiserte barn (hvis aktuelt) og deres foreldre vil motta et informasjonshefte. Legen vil be dem signere skjemaet for informert samtykke. Hvert deltakende barn tildeles et individuelt forskningsnummer. Kun nummeret, og ikke navnet på barnet, vil bli nevnt på registreringsskjemaene for å sikre anonymitet. Bare klinikeren og forskningsassistenten vil vite hvilket barn som samsvarer med hvilket tall. Dette er nødvendig for å sikre oppfølging av barnet. Navnet på barnet vil ikke bli nevnt i en database eller vitenskapelig publikasjon.

Under historieopptaket vil klinikere som deltar i gruppe 1 og gruppe 3 stille de korte intervensjonsspørsmålene. Etter en grundig klinisk undersøkelse, inkludert måling av oksygenmetningen, kjører klinikeren beslutningstreet. Hvis barnet scorer positivt, vil det utføre en POC-CRP-test. Hvis barnet skårer negativt, vil intervensjonen avhenge av intervensjonsarmen: klinikere som deltar i gruppe 1 og 2 vil uansett utføre en POC-CRP-test, klinikere som deltar i gruppe 1 og 3 vil overlevere informasjonsheftet for foreldre og klinikere som deltar i gruppe 4 vil forfølge vanlig omsorg.

Klinikeren registrerer innsamlede data, arbeidsdiagnose og planlagte handlinger (f. undersøkelser, behandling) på et registreringsskjema. Etter konsultasjonen fullfører foreldrene en spørreundersøkelse om foreldrenes bekymring og tilfredshet med konsultasjonsprosessen og klinikerens kommunikasjon, som vil bli lagt i en forseglet boks på klinikerens kontor. Denne undersøkelsen inkluderer de 26 spørsmålene fra "Foreldremedisinsk intervjutilfredshetsskala" (7 poeng Likert-skala)[20], 4 spørsmål om kommunikasjon av "Foreldres oppfatning av primærhelsetjenesten" (5 poeng Likert-skalaen).[21] Begge instrumentene ble oversatt til nederlandsk, noe som ble sikret gjennom en frem-tilbake-oversettelsesprosess. Etter oversettelse ble de validert igjen i en pilotstudie. Foreldrebekymringsundersøkelsen er utviklet av vårt forskerteam og består av 2 Visual Analog Scales om bekymring før og etter konsultasjonen og et kort spørreskjema om innholdet i bekymringen. Denne undersøkelsen ble også validert i en pilotstudie.

På slutten av konsultasjonen vil foreldre få en oppfølgingsdagbok, som skal fylles ut daglig, nemlig en 4-punkts skala om sykdomsgrad (vurdert av foresatte) og foreldrenes bekymring, feber og spising, drikking, gråt, lek. og soveatferd. I tillegg vil vi be foreldrene fylle ut spørsmål om utdanningsnivå, sosial bakgrunn og om de oppsøkte en annen lege under samme sykdomsepisode.

Hvis foreldre skårer alle elementer på skalaen som "ingen problem", anses barnet som "kurert". Da vil vi be foreldrene sende oss en kort tekstmelding. Foreldre som gjør det, vil delta i månedlig loddtrekning (motivasjonsgave). Foreldre vil kunne sende dagboken til den kliniske forskningsmedarbeideren eller bringe den til fastlegen i en forhåndsbetalt konvolutt.

Deltakende klinikere vil fylle ut et spørreskjema om deres defensive holdning én gang i løpet av studieperioden.

2.9 Pasientoppfølging

Vårt forskerteam vil registrere barna som «kurerte» etter å ha mottatt den korte tekstmeldingen eller dagboken. Ved behov vil påminnelser om å fylle ut studiedokumentene sendes i posten etter 14 dager. Dersom det ikke er svar, vil forskningsteamet kontakte foreldrene på telefon (minst 3 forsøk). I det siste tilfellet vil klinikeren, som først registrerte saken, bli kontaktet for å bekrefte om barnet ble fullstendig helbredet eller ble henvist til sykehuset. Ved henvisning og/eller sykehusinnleggelse vil primærhelsetjenesten og sykehusklinikere bli kontaktet for å rekonstruere sykdomsepisoden (henvisningsårsak/sykehusinnleggelse, diagnose, tid til helbredelse).

3.0 Analyse

Primært resultatmål:

1. Umiddelbare antibiotikaforskrivningsrater Dette vil bli registrert av klinikeren på CRF og en Chi square eller Fishers eksakte test vil bestemme betydningen av forskjellen i resultater mellom intervensjonsgruppene. Resultatene vil bli justert for relevante pasient- eller klinikerbaserte egenskaper ved bruk av multippel logistisk regresjon.

2. Diagnostisk nøyaktighet av 5-trinns beslutningstre og merverdi av teknologi (point-of-care CRP-testing og oksygenmetning) Den diagnostiske nøyaktigheten til 5-trinns beslutningstre vil bli testet og rapportert i sensitivitet, spesifisitet, positive og negative sannsynlighetsforhold , og positive og negative prediktive verdier. Når det er mulig, vil Receiver Operation Characteristic (ROC) kurver plottes.

   Verdien av point-of-care CRP-testen og oksygenmetningen vil hver bli lagt til 5-trinns beslutningstreet og sammenlignet med resultatene av 5-trinns beslutningstreet alene, for å bestemme merverdien av den tilførte teknologien i når det gjelder sensitivitet, spesifisitet, positive og negative sannsynlighetsforhold, og positive og negative prediktive verdier.

   Sekundære utfallsmål:

3. Foreldretilfredshet Dette vil bli registrert av foreldrene gjennom et spørreskjema (se over). Resultatene vil bli sammenlignet mellom intervensjonsgruppene, og evaluere deres betydning gjennom en Chi-firkant eller Fishers eksakte test.
4. Foreldrebekymring Dette vil bli registrert av foreldrene gjennom en foreldretilfredshetsundersøkelse (se ovenfor). Resultatene vil bli sammenlignet mellom intervensjonsgruppene, og evaluere deres betydning gjennom en Chi-firkant eller Fishers eksakte test.
5. Bruk av andre diagnostiske tester og medisinske tjenester (inkludert rekonsultasjon) Dette vil bli registrert av klinikeren på CRF og sjekket av forskerteamet. (inkludert antall rekonsultasjoner) Tiden for å fullføre kuren vil bli evaluert gjennom registrering av foreldrene i feberdagboken og sjekket av forskerteamet. Resultatene vil bli sammenlignet mellom intervensjonsgruppene, og evaluere deres betydning gjennom en Chi-firkant eller Fishers eksakte test.
6. Kostnadseffektivitet Det vil bli utført en foreløpig kostnadseffektivitetsstudie som evaluerer kostnadene knyttet til bruk av diagnostiske tester og medisinske tjenester og sykehuskostnader sammenlignet med kostnadene ved å anvende de forespurte intervensjonene og mulig effekt på antibiotikaforskrivningsraten.
7. Påvirkning av kommunikatorstilen på effekten av intervensjonen (interaksjon) Dette vil bli registrert av klinikeren på en kommunikasjonsundersøkelse. Resultatene vil bli stratifisert i henhold til kommunikatorstilene og sammenlignet mellom intervensjonsgruppene, og evaluere deres betydning gjennom en Chi-firkant eller Fishers eksakte test.