Optimiser le diagnostic et la prescription d'antibiotiques pour les enfants gravement malades en soins primaires (ERNIE2)

Cette étude est une combinaison d'une étude diagnostique et d'une étude d'intervention. Dans une étude précédente, notre équipe de recherche a construit un arbre de décision, basé sur les signes et les symptômes, pour identifier les infections graves chez les enfants gravement malades en soins primaires. Cet arbre de décision avait une excellente sensibilité de 97% pour la détection des infections graves, mais aurait conduit à 12% de tous les enfants gravement malades à être référés, ce qui est inacceptable.

Nos principales questions de recherche sont :

1. En plus de mesurer les signes et symptômes cliniques, une technologie nouvelle ou existante peut-elle aider à identifier les infections graves chez les enfants gravement malades en soins ambulatoires ? Traduit dans notre conception d'étude : "Après avoir appliqué l'arbre de décision, pouvons-nous réduire davantage le nombre de faux positifs (et ainsi augmenter la spécificité) et maintenir le même niveau de sensibilité avec un test ou une impulsion de la protéine C-réactive au point de service ? oxymétrie ?
2. Après avoir exclu les enfants atteints de maladies graves en appliquant l'arbre de décision, un test CRP au point de service, une brève intervention accompagnée d'une notice pour les parents, ou les deux, peuvent-ils avoir un effet sur :

A. Principal critère de jugement :

1. Infection grave

2. Taux de prescription immédiate d'antibiotiques

   B. Mesures de résultats secondaires :

3. Satisfaction parentale
4. Préoccupation parentale
5. Utilisation d'autres tests de diagnostic et services médicaux (y compris la reconsultation)
6. Rentabilité
7. Impact du style de communication sur l'effet de l'intervention (interaction)

Les infections graves seront définies comme :

Une hospitalisation de plus de 24 heures pour l'un de ces diagnostics :

1. Septicémie (y compris bactériémie) avec une bactérie pathogène isolée d'une hémoculture comme standard de référence
2. Méningite (virale ou bactérienne) avec une ponction lombaire positive (pléocytose dans le liquide céphalo-rachidien et identification d'une bactérie ou d'un virus) comme standard de référence
3. Abcès (avec une culture positive)
4. Pneumonie (virale ou bactérienne) avec un infiltrat visible sur la radiographie pulmonaire comme norme de référence
5. Ostéomyélite (agents pathogènes de l'aspiration osseuse comme norme de référence, ou s'ils ne sont pas disponibles avec une IRM ou une scintigraphie osseuse suggérant une ostéomyélite)
6. Cellulite (inflammation suppurée aiguë des tissus sous-cutanés)
7. Gastro-entérite avec déshydratation
8. Infection urinaire compliquée (culture d'urine positive (>105/ml d'agents pathogènes d'une même espèce) et effets systémiques tels que fièvre)
9. Infections virales des voies respiratoires compliquées d'hypoxie (par ex. bronchiolite)

Il s'agit d'une combinaison de (I) une étude diagnostique en soins ambulatoires (composée de médecins généralistes et de pédiatres ambulatoires) identifiant la valeur diagnostique des signes, symptômes et tests technologiques utilisant l'hospitalisation de plus de 24 heures pour une infection grave comme résultat principal et (II) un essai ouvert, randomisé, contrôlé avec randomisation au niveau de la pratique.

Les cliniciens seront affectés à 1 de ces 4 groupes d'intervention (tableau 1) :

Ces interventions seront réalisées sur des enfants testés négatifs sur l'arbre de décision :

1. Utilisation du test au point de service de la protéine C-réactive (CRP), intervention brève et notice pour les parents
2. Utilisation du test de dépistage de la protéine C-réactive au point de service
3. Brève intervention et dépliant pour les parents
4. Soins habituels

Tous les cliniciens seront formés pour effectuer correctement le test CRP au point de service. Lorsqu'un enfant est testé positif sur l'arbre de décision en 5 étapes, un test CRP au point de service sera effectué dans les 4 groupes d'intervention. Seuls les cliniciens des groupes 1 et 3 seront formés à l'intervention brève et à la manipulation de la notice parentale. Tous les cliniciens seront invités à mesurer la saturation en oxygène au moyen d'un oxymètre de pouls pédiatrique au doigt, qui sera fourni à tous les médecins.

2.1 Randomisation Pour éviter toute contamination, un plan d'étude randomisé en grappes a été choisi. Chaque cluster est composé d'une pratique. Une condition minimale pour participer en tant que cabinet est de pouvoir recruter 36 enfants pendant 1 an. Une première procédure de randomisation créera 2 groupes : test CRP au point de service ou pas de test. Une seconde procédure de randomisation créera 2 groupes supplémentaires : intervention brève et notice d'information parents ou pas de communication-intervention.

Afin d'assurer un bon équilibre des différentes structures de pratique (solo versus duo/groupe/centre de santé communautaire) et types de pratique (pratiques générales versus pédiatriques) entre les bras de recrutement, le processus de randomisation sera stratifié.

2.2 Calcul de la taille de l'échantillon A. Partie diagnostique Sur la base de la distribution binomiale, à une sensibilité attendue de 97 % avec une limite inférieure de confiance minimale acceptable de 85 %, le nombre minimal de cas est de 59, sans tenir compte du caractère non monotone de puissance en fonction de la taille de l'échantillon en raison du caractère discret de la distribution binomiale.[17] Le nombre de témoins, dérivé de la formule Ntémoins =Ncas [(1-Prev)/Prev],[18] est de 7 316 à une prévalence de 0,8 % et de 6 497 à une prévalence de 0,9 %.

Un nomogramme développé récemment pour calculer la taille de l'échantillon dans les études diagnostiques n'était pas utile, car les prévalences inférieures à 0,01 n'étaient pas calculées dans le nomogramme.[19]

B. Volet thérapeutique Afin de détecter une réduction absolue de la prescription d'antibiotiques de 15 % (de 40 % à 25 %), avec une puissance de 80 % à un seuil de signification de 5 %, une étude randomisée individuellement nécessitera 656 patients (164 patients par groupe , 4 groupes).

Si nous randomisons 72 pratiques avec un coefficient de corrélation intracluster (icc) de 0,06, ce nombre passe à un total de 1368 patients (19 patients par cluster).

Afin de permettre un taux de suivi de 90 % pour le critère de jugement principal de la prescription d'antibiotiques et au moins 70 % de bonnes pratiques de recrutement, nous devons recruter 2184 patients (104 cabinets, 21 par cabinet et 546 patients dans chaque cellule) .

2.3 Cabinets Nous avons l'intention de recruter 92 médecins généralistes et 12 cabinets pédiatriques. Dans chaque cabinet de groupe, au moins 2 praticiens recruteront. Les cabinets recrutés seront situés dans toute la Flandre, dans les zones urbaines et rurales. Les médecins seront exclus si l'hypothèse d'inclusion consécutive n'a pas été respectée (inclusion de moins de deux enfants en 1 mois). Les médecins seront invités à répondre à un sondage sur les habiletés de communication pour stratifier les groupes d'intervention, selon le style de communication. Après approbation formelle, les médecins seront invités à nous fournir leur dernier rapport sur le profil de prescription d'antibiotiques, tel que fourni par l'Assurance maladie et invalidité (RIZIV).

2.4 Patients Les patients âgés de 1 mois à 16 ans atteints d'une maladie aiguë depuis 5 jours maximum sont inclus consécutivement. Les enfants sont exclus si l'épisode aigu a été causé par une maladie simplement traumatique ou neurologique, une intoxication, un problème psychiatrique ou comportemental sans cause somatique, ou une exacerbation d'une affection chronique connue. Si un médecin inclut des enfants deux fois dans l'étude dans les 5 jours, le deuxième enregistrement est considéré comme une mesure répétée sur le même sujet et est par la suite exclu de l'analyse.

2.5 Test de CRP au point de service Une étude pilote a été réalisée pour déterminer la convivialité, la précision technique, la variabilité inter-dispositif et inter-observateur des dispositifs de CRP au point de service sélectionnés.

Sur la base d'un récent rapport d'analyse prospective du Monitoring and Diagnosis Group d'Oxford (Department of Primary Health Care) et d'un examen approfondi des technologies existantes dans les dispositifs CRP au point de service par le biais de contacts dans l'industrie, nous avons dressé une liste à jour de tous les appareils disponibles.

Pour une utilisation chez les enfants, la taille de l'échantillon devait être inférieure à 5 µl et la durée du test inférieure à 5 minutes.

Deux dispositifs de CRP au point de service (l'analyseur Afinion™ AS100 d'Axis-Shield et le lecteur LifeAssays™ de LifeAssays) répondaient à nos critères et ont été inclus dans l'étude pilote.

Nous avons évalué les deux appareils sur la base de ces critères : démarrage de l'appareil, durée du test, taille de l'échantillon, caractéristiques du test, étalonnage, plage de mesure, manipulation des tubes à essai, remplissage du capillaire, mise en place de la cartouche de test, enregistrement du test et utilisation de matériel supplémentaire.

Les valeurs de CRP ont été mesurées sur deux dispositifs de CRP différents au point de service chez 100 enfants et comparées aux résultats de CRP en laboratoire chez des enfants hospitalisés et des enfants consultant une clinique pédiatrique ambulatoire d'un hôpital universitaire. Pour vérifier si les appareils étaient conviviaux et fiables, une mesure de CRP a été effectuée sur des enfants et des adultes fréquentant 5 cabinets de médecine générale par 2 appareils CRP différents au point de service. La variabilité inter-dispositif (par 1 médecin) et inter-observateur (par deux médecins) a été testée sur 10 patients dans un cabinet médical chacun sur deux dispositifs POC différents de la même marque.

Au cours de l'étude pilote, un appareil n'a pas satisfait à ces normes de convivialité et de précision des tests et a été jugé inadapté à une utilisation ultérieure dans notre étude. (Lecteur LifeAssays™) Une corrélation parfaite a été trouvée entre les résultats de l'autre appareil CRP au point de service (Afinion™ Analyzer) et les résultats de laboratoire. Aucune variabilité inter-observateur et inter-dispositif significative n'a été trouvée. L'appareil a été bien accueilli par les utilisateurs et a obtenu un score élevé en termes de convivialité.

Tous les cliniciens auront à leur disposition un appareil de test CRP (Afinion™, Axis-Shield).

L'analyse CRP sera effectuée lors de la consultation conformément aux instructions du fabricant. La cartouche de test CRP Afinion™ se compose d'un capillaire en verre de 1,5 µL à remplir de sang par piqûre au doigt et d'un récipient de réactif. Tout d'abord, l'échantillon est automatiquement dilué avec un liquide qui lyse également les cellules sanguines. Si l'échantillon est du sang total, la valeur de l'hématocrite est estimée à partir de la mesure de la transmission de l'hémoglobine. Dans ce cas, la valeur de CRP mesurée sera automatiquement corrigée en fonction du niveau d'hématocrite (Hct) de l'échantillon et le résultat s'affichera en tant que concentration sérique de CRP.

Ensuite, le mélange d'échantillons est aspiré à travers la membrane recouverte d'anticorps anti-CRP, et toute la CRP de l'échantillon est concentrée sur cette membrane. La solution de conjugué contenant des anticorps anti-CRP marqués avec des particules d'or ultra-petites est ensuite aspirée à travers la membrane. Le conjugué or-anticorps se lie au CRP immobilisé sur la membrane, qui deviendra rouge-brun. L'excès de conjugué or-anticorps est éliminé par une solution de lavage. L'analyseur mesure l'intensité de la couleur de la membrane, qui est proportionnelle à la quantité de CRP dans l'échantillon. La concentration de CRP s'affiche à l'écran. Le résultat est disponible en 4 minutes.

La plage de mesure de la CRP est de 8 à 200 mg/L. Les résultats sont affichés par intervalles de 1 mg/L. Si la concentration de CRP dans un échantillon de sang total dépasse la plage de 8 à 200 mg/L, CRP > 200 mg/L s'affichera à l'écran. La plage de mesure de l'hématocrite est de 20 à 60 %. Si la valeur Hct est en dehors de cette plage, un code d'information s'affichera à l'écran. Pour la qualité interne, un contrôle positif sera mesuré pour confirmer l'efficacité et la bonne exécution du test au début et au milieu de la période d'étude. Le test de CRP au point de service sera effectué en cas d'arbre de décision positif (quel que soit le groupe d'intervention) et également en cas d'arbre de décision négatif par les cliniciens des groupes d'intervention 1 et 2. Parce qu'aucun seuil fiable pour la CRP sont connus actuellement (car c'est le but de cette étude) pour les infections aiguës chez les enfants en soins primaires (ni pour référence, ni pour prescription d'antibiotiques), les cliniciens ne recevront pas de conseils sur l'interprétation des résultats du CRP.

Nous n'imposerons pas de restrictions aux cliniciens concernant le traitement, les autres investigations techniques ou les références.

Le distributeur de l'appareil fournira une assistance technique. Tous les cliniciens seront formés à l'utilisation du dispositif CRP avant le début de l'étude.

2.6 Oxymètre de pouls au doigt On demandera à tous les médecins d'effectuer une mesure de la saturation en oxygène de tous les enfants et d'inscrire les résultats sur le formulaire de rapport de cas. L'appareil sélectionné est un système clip-on adapté à une utilisation chez les enfants, qui mesure la saturation en oxygène dans le sang capillaire ainsi que la fréquence du pouls.

2.7 Brève intervention et feuillet d'information pour les parents

Les interventions brèves sont couramment utilisées pour donner des conseils opportunistes, discuter, négocier ou encourager. Généralement, ils prennent entre 5 et 10 minutes. L'effet des interventions brèves est le plus étudié dans le domaine de l'arrêt du tabac, de l'abus d'alcool et de l'augmentation de l'activité physique.

Nous utiliserons la technique de l'intervention brève dans un autre but, à savoir changer non pas le comportement du patient, mais celui du clinicien.

Notre objectif est de réduire le nombre de prescriptions d'antibiotiques. Comme décrit précédemment, les parents ont beaucoup d'inquiétudes concernant la maladie de leur enfant et la plupart du temps, ils ne parviennent pas à communiquer clairement ces inquiétudes à leur médecin. Notre hypothèse est que les cliniciens ont parfois l'impression que, bien qu'ils essaient de rassurer les parents que l'enfant ira mieux avec un traitement symptomatique, ils ne les convainquent pas suffisamment et prescrivent des antibiotiques pour rassurer suffisamment chaque fois qu'il existe le moindre doute que l'enfant bénéficie du traitement. médicament. Pour combler cette lacune, nous avons développé une intervention brève : nous demanderons aux cliniciens de poser 3 questions précises, à savoir "Êtes-vous concerné ?", « Qu'est-ce qui vous préoccupe exactement ? et "Pourquoi cela vous concerne-t-il ?". Cette intervention est facile à mettre en œuvre dans la pratique quotidienne et aucune formation supplémentaire n'est requise.

Deuxièmement, nous visons à réduire la demande abusive d'antibiotiques par les parents. Comme décrit précédemment, les parents contactent leur clinicien lorsqu'ils sentent qu'ils perdent le contrôle de la maladie, par ex. lorsque l'enfant a une très forte fièvre, il ne peut pas se coucher, ou l'enfant n'arrête pas de pleurer, ou ne veut plus manger ou dormir. La plupart du temps, ils ont déjà essayé certaines méthodes pour réduire la fièvre ou d'autres symptômes, mais n'ont pas réussi à prendre le contrôle de la situation. Ils croient toujours que les antibiotiques sont les médicaments les plus puissants que vous puissiez obtenir et espèrent les obtenir du clinicien lors de leur visite. Nous avons développé une brochure d'information pour les parents qui donne des informations sur ce qu'ils peuvent faire lorsque leur enfant est malade, quels signes sont importants à suivre et quand ils doivent vraiment demander conseil à un clinicien. Cela pourrait leur permettre de faire face plus facilement à un enfant malade. Le clinicien pourrait utiliser cette notice pour donner des conseils et préciser quand il doit consulter à nouveau son médecin pour réévaluer l'enfant. Notre hypothèse est qu'en créant ce filet de sécurité, la demande abusive d'antibiotiques pourrait être réduite.

2.8 Collecte des données Les enfants gravement malades (0 à 16 ans) se présentant en soins ambulatoires (médecin généraliste ou pédiatre) seront invités à participer à cet essai.

Les enfants éligibles (le cas échéant) et leurs parents recevront un dépliant d'information. Le clinicien leur demandera de signer le formulaire de consentement éclairé. Chaque enfant participant se voit attribuer un numéro de recherche individuel. Seul le numéro, et non le nom de l'enfant, sera mentionné sur les formulaires d'inscription afin de garantir l'anonymat. Seuls le clinicien et l'assistant de recherche sauront quel enfant correspond à quel nombre. Ceci est nécessaire pour assurer le suivi de l'enfant. Le nom de l'enfant ne sera pas mentionné dans une base de données ou une publication scientifique.

Pendant l'anamnèse, les cliniciens participant au groupe 1 et au groupe 3 poseront les brèves questions d'intervention. Après un examen clinique approfondi, comprenant la mesure de la saturation en oxygène, le clinicien exécute l'arbre décisionnel. Si l'enfant obtient un résultat positif, il exécutera un test POC-CRP. Si l'enfant obtient un score négatif, l'intervention dépendra du bras d'intervention : les cliniciens participant aux groupes 1 et 2 exécuteront quand même un test POC-CRP, les cliniciens participant aux groupes 1 et 3 remettront la brochure d'information aux parents et les cliniciens participant à le groupe 4 poursuivra les soins habituels.

Le clinicien enregistre les données recueillies, le diagnostic de travail et les actions planifiées (par ex. investigations, traitement) sur un formulaire d'inscription. Après la consultation, les parents remplissent un sondage sur les préoccupations et la satisfaction des parents concernant le processus de consultation et la communication du clinicien, qui sera affiché dans une boîte scellée au bureau du clinicien. Cette enquête comprend les 26 questions de la « Parental Medical Interview Satisfaction Scale » (échelle de Likert à 7 points)[20], 4 questions sur la communication des « Parent's perceptions of Primary Care items » (échelle de Likert à 5 points).[21] Les deux instruments ont été traduits en néerlandais, ce qui a été assuré par un processus de traduction aller-retour. Après traduction, ils ont été à nouveau validés dans une étude pilote. L'enquête de préoccupation parentale a été développée par notre équipe de recherche et se compose de 2 échelles visuelles analogiques sur la préoccupation avant et après la consultation et d'un court questionnaire sur le contenu de la préoccupation. Cette enquête a également été validée dans une étude pilote.

A la fin de la consultation, les parents recevront un journal de suivi, à remplir quotidiennement, à savoir une échelle de 4 items concernant le degré de maladie (évalué par le parent) et l'inquiétude parentale, la fièvre et manger, boire, pleurer, jouer et comportement de sommeil. De plus, nous demanderons aux parents de répondre à des questions sur le niveau d'éducation, l'origine sociale et s'ils ont consulté un autre médecin au cours du même épisode de maladie.

Si les parents notent tous les items de l'échelle comme "pas de problème", l'enfant est considéré comme "guéri". À ce moment-là, nous demanderons aux parents de nous envoyer un court message texte. Les parents qui le font participeront à une loterie mensuelle (cadeau de motivation). Les parents pourront transmettre le journal à l'attaché de recherche clinique ou l'apporter à leur médecin généraliste dans une enveloppe prépayée.

Les cliniciens participants rempliront un questionnaire sur leur attitude défensive une fois au cours de la période d'étude.

2.9 Suivi des patients

Notre équipe de recherche enregistrera les enfants comme « guéris » après avoir reçu le court message texte ou le journal. Si nécessaire, des rappels pour compléter les documents d'étude seront envoyés par courrier après 14 jours. S'il n'y a pas de réponse, l'équipe de recherche contactera les parents par téléphone (au moins 3 tentatives). Dans ce dernier cas, le clinicien, qui a initialement enregistré le cas, sera contacté pour vérifier si l'enfant a complètement guéri ou a été référé à l'hôpital. En cas de référence et/ou d'hospitalisation, les cliniciens de soins primaires et hospitaliers seront contactés pour reconstituer l'épisode de la maladie (motif de référence/hospitalisation, diagnostic, délai de guérison).

3.0 Analyse

Critère principal :

1. Taux de prescription immédiate d'antibiotiques Ils seront enregistrés par le clinicien sur le CRF et un test du chi carré ou exact de Fisher déterminera l'importance de la différence de résultats entre les groupes d'intervention. Les résultats seront ajustés en fonction des caractéristiques pertinentes du patient ou du clinicien à l'aide d'une régression logistique multiple.

2. Précision diagnostique de l'arbre de décision en 5 étapes et valeur ajoutée de la technologie (test CRP au point de service et saturation en oxygène) La précision diagnostique de l'arbre de décision en 5 étapes sera testée et rapportée en sensibilité, spécificité, rapports de vraisemblance positifs et négatifs , et les valeurs prédictives positives et négatives. Dans la mesure du possible, des courbes de caractéristique de fonctionnement du récepteur (ROC) seront tracées.

   La valeur du test CRP au point de service et la saturation en oxygène seront chacune ajoutées à l'arbre de décision en 5 étapes et comparées aux résultats de l'arbre de décision en 5 étapes seul, pour déterminer la valeur ajoutée de la technologie ajoutée dans termes de sensibilité, de spécificité, de rapports de vraisemblance positifs et négatifs et de valeurs prédictives positives et négatives.

   Mesures de résultats secondaires :

3. Satisfaction parentale Elle sera enregistrée par les parents au moyen d'un questionnaire (voir ci-dessus). Les résultats seront comparés entre les groupes d'intervention, en évaluant leur signification au moyen d'un test du chi carré ou du test exact de Fisher.
4. Préoccupation parentale Celle-ci sera enregistrée par les parents au moyen d'une enquête de satisfaction sur la préoccupation parentale (voir ci-dessus). Les résultats seront comparés entre les groupes d'intervention, en évaluant leur signification au moyen d'un test du chi carré ou du test exact de Fisher.
5. Utilisation d'autres tests diagnostiques et services médicaux (y compris re-consultation) Elle sera enregistrée par le clinicien sur le CRF et vérifiée par l'équipe de recherche. (y compris le nombre de re-consultations) Le délai de guérison complète sera évalué par l'inscription des parents dans le journal de la fièvre et vérifié par l'équipe de recherche. Les résultats seront comparés entre les groupes d'intervention, en évaluant leur signification au moyen d'un test du chi carré ou du test exact de Fisher.
6. Rentabilité Une étude préliminaire de rentabilité sera réalisée évaluant les coûts liés à l'utilisation des tests diagnostiques et des services médicaux et les coûts hospitaliers par rapport au coût d'application des interventions demandées et l'effet possible sur les taux de prescription d'antibiotiques.
7. Influence du style de communication sur l'effet de l'intervention (interaction) Celle-ci sera enregistrée par le clinicien sur une enquête de communication. Les résultats seront stratifiés selon les styles de communication et comparés entre les groupes d'intervention, en évaluant leur signification à travers un test de Chi carré ou exact de Fisher.