初级保健中急性病患儿的优化诊断和抗生素处方 (ERNIE2)

这项研究是诊断和干预研究的结合。 在之前的一项研究中，我们的研究团队根据体征和症状构建了一个决策树，以确定初级保健中急性病患儿的严重感染。 该决策树对严重感染的检测具有 97% 的出色灵敏度，但会导致 12% 的重病儿童被转诊，这个数字高得令人无法接受。

我们的主要研究问题是：

1. 除了测量临床体征和症状外，新技术或现有技术是否可以帮助识别门诊急病儿童的严重感染？ 转化为我们的研究设计：“应用决策树后，我们能否进一步减少假阳性的数量（从而提高特异性）并保持与 C 反应蛋白即时检测或脉冲相同的灵敏度水平血氧仪？
2. 通过应用决策树排除患有严重疾病的儿童后，护理点 CRP 测试、与父母传单一起进行的简短干预或两者都可以对以下方面产生影响：

A. 主要结果测量：

1. 严重感染

2. 即时抗生素处方率

   B. 次要成果措施：

3. 家长满意度
4. 父母的关心
5. 使用其他诊断测试和医疗服务（包括重新咨询）
6. 成本效益
7. 沟通者风格对干预（互动）效果的影响

严重感染将定义为：

因任何这些诊断入院超过 24 小时：

1. 脓毒症（包括菌血症），以从血培养中分离出的病原菌为参考标准
2. 脑膜炎（病毒性或细菌性）以腰穿阳性（脑脊液细胞增多并鉴定细菌或病毒）为参考标准
3. 脓肿（阳性培养）
4. 肺炎（病毒性或细菌性），胸部 X 光片上可见浸润作为参考标准
5. 骨髓炎（以骨抽吸物中的病原体为参考标准，或者如果无法通过 MRI 或骨扫描提示骨髓炎）
6. 蜂窝织炎（皮下组织的急性化脓性炎症）
7. 肠胃炎伴脱水
8. 复杂性尿路感染（尿培养阳性（>105/ml 单一物种的病原体）和全身反应，如发烧）
9. 病毒性呼吸道感染并发缺氧（例如 细支气管炎）

这是以下方面的结合：(I) 一项门诊护理诊断研究（由全科医生和门诊儿科医生组成）以严重感染入院超过 24 小时作为主要结果，确定体征、症状和技术测试的诊断价值，以及(II) 一项在实践层面随机化的开放、随机、对照试验。

临床医生将被分配到这 4 个干预组中的一个（表 1）：

这些干预措施将对在决策树上测试为阴性的儿童进行：

1. C 反应蛋白 (CRP) 即时检验和简短干预的使用以及家长传单
2. C反应蛋白床旁检测的使用
3. 简短的干预和家长传单
4. 日常护理

所有临床医生都将接受培训以正确执行床旁 CRP 测试。 当一名儿童在 5 阶段决策树上测试呈阳性时，将在所有 4 个干预组中进行即时 CRP 测试。 只有第 1 组和第 3 组的临床医生将接受家长信息传单的简短干预和处理方面的培训。 将要求所有临床医生使用儿科手指脉搏血氧仪测量血氧饱和度，该血氧饱和度将提供给所有医生。

2.1 随机化 为避免污染，选择了整群随机研究设计。 每个集群由一个实践组成。 作为实践参与的最低条件是能够在 1 年内招募 36 名儿童。 第一个随机化程序将创建 2 个组：CRP 即时测试或不测试。 第二次随机化程序将创建另外 2 个组：简短干预和家长信息传单或无交流干预。

为确保招募组之间的不同实践结构（单独与双人/团体/社区健康中心）和实践类型（普通与儿科实践）的良好平衡，随机化过程将进行分层。

2.2 样本量计算 A. 诊断部分 基于二项分布，在 97% 的预期灵敏度和 85% 的最小可接受置信下限下，最小案例数为 59，未考虑非单调性由于二项分布的离散性，功效作为样本量的函数。 [17] 通过公式 Ncontrols =Ncases [(1-Prev)/Prev],[18] 得出的对照数量在 0.8% 的流行率下为 7316，在 0.9% 的流行率下为 6497。

最近开发的用于计算诊断研究样本量的诺模图没有用，因为诺模图中没有计算低于 0.01 的患病率。 [19]

B. 治疗部分 为了检测抗生素处方绝对减少 15%（从 40% 到 25%），在 5% 的显着性水平下具有 80% 的功效，一项单独的随机研究将需要 656 名患者（每组 164 名患者，4组）。

如果我们随机分配 72 个集群内相关系数 (icc) 为 0.06 的实践，这个数字将增加到总共 1368 名患者（每个集群 19 名患者）。

为了使抗生素处方的主要结果衡量指标达到 90% 的随访率，以及至少 70% 的良好招募实践，我们需要招募 2184 名患者（104 名患者，每名患者 21 名，每个单元格 546 名患者） .

2.3 实践 我们打算招募 92 名全科医师和 12 名儿科医师。 每一次集体炼功，至少招收2名炼功者。 招募的实践将遍布法兰德斯的城市和农村地区。 如果违反了连续纳入的假设（1 个月内纳入少于两名儿童），医生将被排除在外。 医生将被要求完成一项关于沟通技巧的调查，以根据沟通者的风格对干预组进行分层。 正式批准后，医生将被要求向我们提供比利时国家健康和残疾保险 (RIZIV) 提供的关于抗生素处方概况的最新报告。

2.4 患者连续包括患有急性疾病最多5天的1个月至16岁的患者。 如果急性发作仅由外伤或神经系统疾病、中毒、精神或行为问题引起而没有躯体原因，或已知慢性病的恶化，则儿童被排除在外。 如果医生在 5 天内两次将儿童纳入研究，则第二次登记被视为对同一受试者的重复测量，随后将被排除在分析之外。

2.5 CRP 床旁测试 进行了一项试点研究，以确定所选床旁 CRP 设备的用户友好性、技术准确性、设备间和观察者间的可变性。

根据牛津（初级卫生保健部）监测和诊断小组最近的水平扫描报告，以及通过行业联系对床旁 CRP 设备的现有技术进行全面审查，我们汇总了一份最新清单所有可用设备。

对于儿童使用，样本量必须小于 5 微升，测试持续时间必须小于 5 分钟。

两种床旁 CRP 设备（Axis-Shield 的 Afinion™ AS100 分析仪和 LifeAssays 的 LifeAssays™ Reader）符合我们的标准，并被纳入试点研究。

我们根据以下标准评估了这两种设备：设备启动、测试持续时间、样本量、测试特性、校准、测量范围、试管处理、毛细管填充、放置测试盒、测试记录和其他材料使用。

在两种不同的床旁 CRP 设备上测量了 100 名儿童的 CRP 值，并将其与住院儿童和就诊于大学医院儿科门诊的儿童的实验室 CRP 结果进行了比较。 为了验证这些设备是否易于使用和可靠，我们使用 2 种不同的床旁 CRP 设备对参加 5 次全科手术的儿童和成人进行了 CRP 测量。 设备间（由一名医生）和观察者间（由两名医生）的变异性在一次 GP 手术中对 10 名患者进行了测试，每名患者使用同一品牌的两个不同 POC 设备。

在试点研究期间，一台设备未能满足用户友好性和测试准确性的这些标准，因此被认为不适合在我们的研究中进一步使用。 (LifeAssays™ Reader) 在其他床旁 CRP 设备 (Afinion™ Analyzer) 的结果与实验室结果之间发现了完美的相关性。 没有发现显着的观察者间和设备间变异性。 该设备受到了用户的好评，在用户友好性方面得分很高。

所有临床医生都可以使用 CRP 测试设备（Afinion™、Axis-Shield）。

CRP 分析将在咨询期间根据制造商的说明进行。 Afinion™ CRP 测试盒由一个 1.5 µL 玻璃毛细管组成，其中充满手指采血的血液和一个试剂容器。 首先，样品会自动用一种能溶解血细胞的液体稀释。 如果样本是全血，则血细胞比容值是根据血红蛋白的透射测量值估算的。 在这种情况下，测量的 CRP 值将根据样本的血细胞比容 (Hct) 水平自动校正，结果显示为血清 CRP 浓度。

然后，样品混合物通过涂有抗 CRP 抗体的膜吸出，样品中的所有 CRP 都浓缩到该膜上。 然后将含有用超小金颗粒标记的抗 CRP 抗体的结合溶液吸过膜。 金抗体偶联物与膜上固定化的 CRP 结合，会变成红棕色。 过量的金抗体缀合物通过洗涤溶液去除。 分析仪测量膜的颜色强度，它与样品中 CRP 的量成正比。 CRP 浓度显示在屏幕上。 结果在 4 分钟内可用。

CRP 测量范围为 8-200 mg/L。 结果以 1 mg/L 的间隔显示。 如果全血样本中的 CRP 浓度超过 8-200 mg/L 范围，屏幕上将显示 CRP >200 mg/L。 血细胞比容测量范围为 20-60%。 如果 Hct 值超出此范围，屏幕上将显示信息代码。 对于内部质量，将测量阳性对照以确认测试在研究期开始和中期的有效性和正确性能。 CRP 即时测试将在阳性决策树（与干预组无关）的情况下进行，并且在干预组 1 和 2 的临床医生为阴性决策树的情况下进行。因为没有可靠的 CRP 截止点目前已知（因为这是本研究的目的）初级保健中儿童的急性感染（也不是转诊，也不是抗生素处方），临床医生将不会得到解释 CRP 结果的指导。

我们不会对临床医生施加治疗、其他技术调查或转诊方面的限制。

设备经销商将提供技术协助。 在研究开始之前，所有临床医生都将接受 CRP 设备使用方面的培训。

2.6 手指脉搏血氧计 所有医生都将被要求对所有儿童进行血氧饱和度测量，并将结果输入病例报告表。 所选设备是适合儿童使用的夹式系统，可测量毛细血管血氧饱和度和脉搏率。

2.7 简要干预和家长信息传单

简短的干预通常用于提供机会主义的建议、讨论、谈判或鼓励。 大多数情况下，他们需要 5 到 10 分钟。 短期干预的效果在戒烟、酗酒和增加身体活动方面得到了最广泛的研究。

我们将使用简短干预技术来达到另一个目的，即不改变患者的行为，而是改变临床医生的行为。

我们的目标是减少抗生素处方的数量。 如前所述，父母对孩子的疾病有很多担忧，而且大多数情况下他们没有成功地将这些担忧清楚地传达给他们的医生。 我们的假设是，临床医生有时会觉得，虽然他们试图让父母放心，孩子会通过对症治疗好转，但他们并没有足够说服他们，并且只要有丝毫怀疑孩子从药物。 为了弥补这一差距，我们制定了一个简短的干预措施：我们将要求临床医生提出 3 个具体问题，即“您担心吗？”， “你到底关心什么？”和“为什么这与你有关？”。 这种干预在日常实践中很容易实施，不需要额外的培训。

其次，我们旨在减少家长对抗生素的不当需求。 如前所述，当父母觉得自己对疾病失去控制时，他们会联系他们的临床医生，例如孩子发高烧不能下床，或哭个不停，或不想吃饭、不想睡觉。 大多数情况下，他们已经尝试了一些方法来减少发烧或其他症状，但未能控制住局面。 他们仍然相信抗生素是您可以获得的最强药物，并希望在他们拜访临床医生时从他那里得到抗生素。 我们制作了一份家长信息传单，其中提供了有关孩子生病时他们可以做什么的信息，哪些迹象很重要，需要跟进，以及他们何时真正应该从临床医生那里获得建议。 这可以使他们更容易应对生病的孩子。 临床医生可以使用此传单提供建议，并明确何时必须重新咨询他们的医生以重新评估孩子。 我们的假设是，通过建立这个安全网，可以减少对抗生素的不当需求。

2.8 数据收集 在门诊（全科医生或儿科医生）就诊的急性病儿童（0 至 16 岁）将被要求参加该试验。

符合条件的儿童（如适用）及其父母将收到一份信息传单。 临床医生会要求他们签署知情同意书。 每个参与的孩子都被分配到一个单独的研究编号。 登记表上只会提到孩子的号码，而不是孩子的名字，以确保匿名。 只有临床医生和研究助理会知道哪个孩子与哪个数字相关。 这是确保对孩子进行跟进所必需的。 数据库或科学出版物中不会提及孩子的名字。

在病史采集期间，参与第 1 组和第 3 组的临床医生将询问简短的干预问题。 在彻底的临床检查（包括氧饱和度测量）之后，临床医生运行决策树。 如果孩子得分为阳性，他将执行 POC-CRP 测试。 如果孩子得分为阴性，干预将取决于干预组：参与第 1 组和第 2 组的临床医生将执行 POC-CRP 测试，参与第 1 组和第 3 组的临床医生将交出家长信息传单，参与的临床医生第 4 组将进行常规护理。

临床医生记录收集的数据、工作诊断和计划的行动（例如 检查、治疗）在登记表上。 咨询后，家长完成一份关于家长对咨询过程和临床医生沟通的关注度和满意度的调查，该调查将张贴在临床医生办公室的密封箱中。 本次调查包括《家长医疗访谈满意度量表》（7分李克特量表）[20]26道题、《家长对初级保健项目的看法》（5分李克特量表）4道交流题[21]。 两种文书都被翻译成荷兰语，这是通过前后翻译过程确保的。 翻译后，它们在试点研究中再次得到验证。 父母关注度调查由我们的研究团队开发，包括 2 个关于咨询前后关注度的视觉模拟量表和一份关于关注度内容的简短问卷。 该调查还在试点研究中得到验证。

咨询结束时，父母会得到一份随访日记，每天都要填写，即关于疾病程度（由父母评估）和父母关心、发烧和吃、喝、哭、玩的 4 项量表和睡眠行为。 此外，我们将要求父母完成有关教育水平、社会背景以及他们在同一疾病发作期间是否咨询过另一位医生的问题。

如果家长对量表所有项目的评分都是“没问题”，孩子就被认为是“痊愈了”。 届时，我们会请家长给我们发一条短信。 这样做的父母将参加每月一次的抽奖活动（励志礼物）。 父母将能够将日记转发给临床研究助理或将它们放在预付信封中交给他们的全科医生。

参与的临床医生将在研究期间完成一次关于他们的防御态度的问卷调查。

2.9 患者随访

我们的研究团队会在收到短信或日记后，将孩子们登记为“治愈”。 如果需要，完成研究文件的提醒将在 14 天后邮寄。 如果没有回应，研究小组将通过电话联系家长（至少尝试 3 次）。 在最后一种情况下，将联系最初记录该病例的临床医生，以核实该儿童是否完全康复或被转诊至医院。 在转诊和/或住院的情况下，将联系初级保健和医院临床医生以重建疾病发作（转诊/住院的原因、诊断、治愈时间）。

3.0分析

主要结果指标：

1. 即时抗生素处方率 这将由临床医生记录在 CRF 上，卡方检验或 Fisher 精确检验将确定干预组之间结果差异的显着性。 将使用多元逻辑回归针对相关的患者或临床医生的特征对结果进行调整。

2. 5 级决策树的诊断准确性和技术附加值（床旁 CRP 检测和氧饱和度） 5 级决策树的诊断准确性将以灵敏度、特异性、阳性和阴性似然比进行测试和报告，以及阳性和阴性预测值。 只要有可能，就会绘制接受者操作特征 (ROC) 曲线。

   床旁 CRP 测试和血氧饱和度的值将分别添加到 5 级决策树中，并与单独的 5 级决策树的结果进行比较，以确定所添加技术的附加值敏感性、特异性、阳性和阴性似然比以及阳性和阴性预测值。

   次要结果指标：

3. 家长满意度 这将由家长通过问卷（见上文）进行登记。 结果将在干预组之间进行比较，通过卡方检验或 Fisher 精确检验评估其显着性。
4. 家长关注 这将由家长通过家长关注满意度调查（见上文）进行登记。 结果将在干预组之间进行比较，通过卡方检验或 Fisher 精确检验评估其显着性。
5. 使用其他诊断测试和医疗服务（包括重新咨询）这将由临床医生在 CRF 上注册并由研究团队检查。 （包括复诊次数） 完全治愈的时间由家长在发烧日记中登记评估，并由研究小组核对。 结果将在干预组之间进行比较，通过卡方检验或 Fisher 精确检验评估其显着性。
6. 成本效益 将进行一项初步的成本效益研究，评估与应用诊断测试和医疗服务以及医院成本相关的成本与应用所要求的干预措施的成本以及对抗生素处方率的可能影响。
7. 沟通者风格对干预（互动）效果的影响 这将由临床医生在沟通调查中记录。 结果将根据沟通者风格进行分层，并在干预组之间进行比较，通过卡方检验或 Fisher 精确检验评估其显着性。