Optimering af diagnose og antibiotikaordination til akut syge børn i primærpleje (ERNIE2)

Denne undersøgelse er en kombination af et diagnostisk og et interventionsstudie. I en tidligere undersøgelse konstruerede vores forskerhold et beslutningstræ, baseret på tegn og symptomer, for at identificere alvorlige infektioner hos akut syge børn i primærpleje. Dette beslutningstræ havde en fremragende følsomhed på 97 % til påvisning af alvorlige infektioner, men ville have ført til, at 12 % af alle akut syge børn blev henvist, hvilket er uacceptabelt højt.

Vores vigtigste forskningsspørgsmål er:

1. Kan ny eller eksisterende teknologi ud over at måle kliniske tegn og symptomer hjælpe med at identificere alvorlige infektioner hos akut syge børn i ambulant pleje? Oversat til vores undersøgelsesdesign: "Kan vi, efter at have anvendt beslutningstræet, yderligere reducere antallet af falske positive (og dermed øge specificiteten) og opretholde det samme niveau af sensitivitet med en C-reaktiv Protein Point-of-Care test eller puls oximetri?
2. Efter at have udelukket børn med alvorlig sygdom ved anvendelse af beslutningstræet, kan en Point-of-Care CRP-test, en kort intervention sammen med en forældrefolder eller begge dele have effekt på:

A. Primært resultatmål:

1. Alvorlig infektion

2. Øjeblikkelig antibiotika-udskrivning

   B. Sekundære resultatmål:

3. Forældrenes tilfredshed
4. Forældres bekymring
5. Brug af andre diagnostiske tests og medicinske tjenester (inklusive fornyet konsultation)
6. Omkostningseffektivitet
7. Kommunikatorstilens indflydelse på effekten af ​​interventionen (interaktion)

Alvorlige infektioner vil blive defineret som:

En hospitalsindlæggelse i mere end 24 timer for en af ​​disse diagnoser:

1. Sepsis (herunder bakteriæmi) med en patogen bakterie isoleret fra en hæmokultur som referencestandard
2. Meningitis (viral eller bakteriel) med en positiv lumbalpunktur (pleocytose i cerebrospinalvæske og identifikation af en bakterie eller en virus) som referencestandard
3. Byld (med en positiv kultur)
4. Lungebetændelse (viral eller bakteriel) med et infiltrat set på røntgen af ​​thorax som referencestandard
5. Osteomyelitis (patogener fra knogleaspirat som referencestandard, eller hvis de ikke er tilgængelige med en MR-scanning eller knoglescanning, der tyder på osteomyelitis)
6. Cellulitis (akut suppurativ betændelse i det subkutane væv)
7. Gastroenteritis med dehydrering
8. Kompliceret urinvejsinfektion (positiv urinkultur (>105/ml patogener af en enkelt art) og systemiske effekter såsom feber)
9. Virale luftvejsinfektioner kompliceret af hypoxi (f. bronchiolitis)

Dette er en kombination af (I) en diagnostisk undersøgelse i ambulant pleje (bestående af praktiserende læger og ambulante børnelæger), der identificerer den diagnostiske værdi af tegn, symptomer og teknologiske tests med hospitalsindlæggelse mere end 24 timer for en alvorlig infektion som hovedresultat og (II) et åbent, randomiseret, kontrolleret forsøg med randomisering på praksisniveau.

Klinikere vil blive allokeret til 1 af disse 4 interventionsgrupper (tabel 1):

Disse indgreb vil blive udført på børn, der tester negativt på beslutningstræet:

1. Brug af C-reaktivt protein (CRP) point of care test og kort intervention og forældrefolder
2. Brug af C-reaktivt protein point of care test
3. Kort intervention og forældrefolder
4. Sædvanlig pleje

Alle klinikere vil blive uddannet til korrekt at udføre point-of-care CRP-testen. Når et barn tester positivt på 5-trins beslutningstræet, vil der blive udført en point-of-care CRP-test i alle 4 interventionsgrupper. Kun klinikere i gruppe 1 og 3 vil blive trænet i den korte intervention og håndtering af forældreinformationsfolderen. Alle klinikere vil blive bedt om at måle iltmætning ved hjælp af et pædiatrisk fingerpulsoximeter, som vil blive udleveret til alle læger.

2.1 Randomisering For at undgå kontaminering blev et clustered randomiseret studiedesign valgt. Hver klynge består af én praksis. En minimumsbetingelse for at deltage som praksis er at kunne rekruttere 36 børn i løbet af 1 år. En første randomiseringsprocedure vil oprette 2 grupper: CRP point of care test eller ingen test. En anden randomiseringsprocedure vil oprette yderligere 2 grupper: kort intervention og forældreinformationsfolder eller ingen kommunikationsintervention.

For at sikre en god balance mellem de forskellige praksisstrukturer (solo versus duo/gruppe/samfundssundhedscenter) og praksistyper (generel versus pædiatrisk praksis) mellem rekrutteringsarmene, vil randomiseringsprocessen blive stratificeret.

2.2 Prøvestørrelsesberegning A. Diagnostisk del Baseret på den binomiale fordeling, ved en forventet følsomhed på 97 % med en minimal acceptabel nedre konfidensgrænse på 85 %, er det minimale antal tilfælde 59, uden hensyntagen til den ikke-monotone karakter af effekt som funktion af stikprøvestørrelsen på grund af diskretiteten af ​​den binomiale fordeling.[17] Antallet af kontroller, afledt af formlen Ncontrols =Ncases [(1-Prev)/Prev],[18] er 7316 ved en prævalens på 0,8 % og 6497 ved en prævalens på 0,9 %.

Et nyligt udviklet nomogram til at beregne stikprøvestørrelse i diagnostiske undersøgelser var ikke nyttigt, fordi prævalenser under 0,01 ikke blev beregnet i nomogrammet.[19]

B. Terapeutisk del For at påvise en absolut reduktion i antibiotikaordinering på 15 % (fra 40 % til 25 %), med 80 % effekt ved et 5 % signifikansniveau, vil et individuelt randomiseret studie have brug for 656 patienter (164 patienter pr. gruppe) 4 grupper).

Hvis vi randomiserer 72 praksisser med en intracluster-korrelationskoefficient (icc) på 0,06, stiger dette antal til i alt 1368 patienter (19 patienter pr. klynge).

For at give mulighed for en 90 % opfølgningsrate for det primære resultatmål for antibiotikaordinering og mindst 70 % godt rekrutteringspraksis, er vi nødt til at rekruttere 2184 patienter (104 praksisser, 21 pr. praksis og 546 patienter i hver celle) .

2.3 Praksis Vi har til hensigt at rekruttere 92 almen praksis og 12 pædiatriske praksis. I hver gruppetræning vil mindst 2 udøvere rekruttere. De rekrutterede praksisser vil være placeret i hele Flandern, i by- og landområder. Læger vil blive udelukket, hvis antagelsen om fortløbende inklusion blev overtrådt (inkludering af mindre end to børn på 1 måneds tid). Læger vil blive bedt om at udfylde en undersøgelse om kommunikationsevner for at stratificere interventionsgrupperne i henhold til kommunikatorstil. Efter formel godkendelse vil læger blive bedt om at give os deres seneste rapport om antibiotikaordinationsprofil, som leveret af den belgiske nationale syge- og handicapforsikring (RIZIV).

2.4 Patienter Patienter i alderen 1 måned til 16 år med akut sygdom i maksimalt 5 dage medtages fortløbende. Børn er udelukket, hvis den akutte episode var forårsaget af en blot traumatisk eller neurologisk sygdom, forgiftning, psykiatrisk eller adfærdsmæssigt problem uden somatisk årsag, eller en forværring af en kendt kronisk tilstand. Hvis en læge inkluderer børn to gange i undersøgelsen inden for 5 dage, betragtes den anden registrering som en gentagen måling på samme emne og udelukkes efterfølgende fra analysen.

2.5 CRP point of care test En pilotundersøgelse blev udført for at bestemme brugervenlighed, teknisk nøjagtighed, inter-enhed og inter-observatør variabilitet af de udvalgte point-of-care CRP enheder.

Baseret på en nylig horisontscanningsrapport fra Monitoring and Diagnosis Group i Oxford (Department of Primary Health Care) og en grundig gennemgang af de eksisterende teknologier i point-of-care CRP-enheder gennem branchekontakter, har vi samlet en opdateret liste af alle tilgængelige enheder.

Til brug hos børn skulle prøvestørrelsen være mindre end 5 µl og testvarigheden mindre end 5 minutter.

To point-of-care CRP-enheder (Afinion™ AS100 Analyzer fra Axis-Shield og LifeAssays™ Reader fra LifeAssays) opfyldte vores kriterier og blev inkluderet i pilotundersøgelsen.

Vi evaluerede begge enheder ud fra disse kriterier: opstart af enheden, testvarighed, prøvestørrelse, testkarakteristika, kalibrering, måleområde, håndtering af reagensglas, fyldning af kapillæren, placering af testkassetten, testregistrering og yderligere materialeforbrug.

CRP-værdier blev målt på to forskellige point-of-care CRP-enheder hos 100 børn og sammenlignet med laboratorie-CRP-resultaterne hos indlagte børn og børn, der konsulterede en ambulant pædiatrisk klinik på et universitetshospital. For at verificere, om apparaterne var brugervenlige og pålidelige, blev der udført en CRP-måling på børn og voksne, der deltog i 5 almen praksis operationer af 2 forskellige Point-of-Care CRP-enheder. Variabiliteten mellem enhederne (af 1 læge) og inter-observatøren (af to læger) blev testet på 10 patienter i en GP-operation hver på to forskellige POC-enheder af samme mærke.

Under pilotundersøgelsen opfyldte en enhed ikke disse standarder for brugervenlighed og testnøjagtighed og blev anset for uegnet til yderligere brug i vores undersøgelse. (LifeAssays™ Reader) Der blev fundet en perfekt sammenhæng mellem resultaterne fra den anden point-of-care CRP-enhed (Afinion™ Analyzer) og laboratorieresultaterne. Der blev ikke fundet nogen signifikant inter-observatør og inter-enhed variabilitet. Enheden blev godt modtaget af brugerne og scorede højt på brugervenlighed.

Alle klinikere vil have en CRP-testanordning (Afinion™, Axis-Shield) til deres rådighed.

CRP-analyse vil blive udført under konsultationen i overensstemmelse med producentens anvisninger. Afinion™ CRP-testkassetten består af en 1,5 µL glaskapillar, der skal fyldes med blod fra et fingerstik og en reagensbeholder. Først fortyndes prøven automatisk med en væske, der også lyserer blodcellerne. Hvis prøven er fuldblod, estimeres hæmatokritværdien ud fra transmissionsmåling af hæmoglobinet. I dette tilfælde vil den målte CRP-værdi automatisk blive korrigeret i henhold til prøvens hæmatokritniveau (Hct), og resultatet vises som serum-CRP-koncentrationen.

Derefter aspireres prøveblandingen gennem membranen belagt med anti-CRP-antistoffer, og al CRP i prøven koncentreres på denne membran. Konjugatopløsningen, der indeholder anti-CRP-antistoffer mærket med ultrasmå guldpartikler, suges derefter gennem membranen. Guld-antistofkonjugatet binder sig til det immobiliserede CRP på membranen, som bliver rødbrun. Overskydende guld-antistofkonjugat fjernes med en vaskeopløsning. Analysatoren måler farveintensiteten af ​​membranen, som er proportional med mængden af ​​CRP i prøven. CRP-koncentrationen vises på skærmen. Resultatet er tilgængeligt inden for 4 minutter.

CRP-måleområdet er 8-200 mg/L. Resultaterne vises i intervaller på 1 mg/L. Hvis CRP-koncentrationen i en fuldblodsprøve overstiger området 8-200 mg/L, vil CRP >200 mg/L blive vist på skærmen. Hæmatokritmåleområdet er 20-60%. Hvis Hct-værdien er uden for dette område, vil en informationskode blive vist på skærmen. For intern kvalitet vil en kontrolpositiv blive målt for at bekræfte effektiviteten og den korrekte udførelse af testen i begyndelsen og midten af ​​undersøgelsesperioden. CRP point of care-testen vil blive udført i tilfælde af et positivt beslutningstræ (uanset interventionsgruppe) og også i tilfælde af et negativt beslutningstræ af klinikere i interventionsgruppe 1 og 2. Da der ikke er nogen pålidelige skæringspunkter for CRP er kendt i øjeblikket (da dette er formålet med denne undersøgelse) for akutte infektioner hos børn i primærpleje (heller ikke for henvisning eller ordination af antibiotika), vil klinikere ikke blive vejledt om fortolkning af CRP-resultaterne.

Vi vil ikke pålægge klinikerne begrænsninger med hensyn til behandling, andre tekniske undersøgelser eller henvisninger.

Enhedsdistributøren vil yde teknisk assistance. Alle klinikere vil blive trænet i brugen af ​​CRP-enheden inden studiets start.

2.6 Fingerpulsoximeter Alle læger vil blive bedt om at udføre en måling af iltmætningen på alle børn og indtaste resultaterne på caserapportskemaet. Det valgte apparat er et clip-on system, der er velegnet til brug hos børn, som måler iltmætning i kapillærblodet samt puls.

2.7 Kort intervention og informationsfolder til forældre

Korte interventioner bruges almindeligvis til at give opportunistiske råd, diskussion, forhandling eller opmuntring. For det meste tager de mellem 5 til 10 minutter. Effekten af ​​korte interventioner undersøges mest omfattende inden for rygestop, alkoholmisbrug og øget fysisk aktivitet.

Vi vil bruge den korte interventionsteknik til at tjene et andet formål, nemlig ikke at ændre patientens, men derimod klinikerens adfærd.

Vores mål er at reducere antallet af antibiotika-recepter. Som beskrevet før har forældre mange bekymringer om deres barns sygdom, og for det meste lykkes det dem ikke at kommunikere disse bekymringer klart til deres læge. Vores hypotese er, at klinikere nogle gange føler, at selvom de forsøger at forsikre forældrene om, at barnet vil få det bedre med symptomatisk behandling, overbeviser de dem ikke nok og ordinerer antibiotika til at opnå tilstrækkelig tryghed, når der er den mindste tvivl om, at barnet har gavn af medicin. For at imødekomme dette hul udviklede vi en kort intervention: vi vil bede klinikerne om at stille 3 specifikke spørgsmål, nemlig "Er du bekymret?", "Hvad optager dig præcist?" og "Hvorfor bekymrer det dig?". Denne intervention er nem at implementere i daglig praksis, og der kræves ingen yderligere træning.

For det andet sigter vi mod at reducere forældrenes uhensigtsmæssige efterspørgsel efter antibiotika. Som beskrevet før kontakter forældre deres behandler, når de føler, at de er ved at miste kontrollen over sygdommen, f.eks. når barnet har meget høj feber, kan det ikke komme ned, eller barnet holder ikke op med at græde, eller vil ikke spise eller sove mere. For det meste prøvede de allerede nogle metoder til at reducere feber eller andre symptomer, men det lykkedes ikke at tage kontrol over situationen. De mener stadig, at antibiotika er den stærkeste medicin, du kan få, og håber at få dem fra klinikeren, når de besøger ham. Vi har udviklet en forældreinformationsfolder, der giver information om, hvad de kan gøre, når deres barn er sygt, hvilke tegn der er vigtige at følge op på, og hvornår de virkelig bør få råd fra en kliniker. Det kan gøre det lettere for dem at klare et sygt barn. Klinikeren kunne bruge denne folder til at give råd og gøre det klart, hvornår de skal konsultere deres læge igen for at revurdere barnet. Vores hypotese er, at ved at skabe dette sikkerhedsnet kan den uhensigtsmæssige efterspørgsel efter antibiotika reduceres.

2.8 Dataindsamling Akut syge børn (0 til 16 år), der præsenterer ambulant behandling (praktiserende læge eller børnelæge), vil blive bedt om at deltage i dette forsøg.

Berettigede børn (hvis relevant) og deres forældre vil modtage en informationsfolder. Klinikeren vil bede dem om at underskrive den informerede samtykkeerklæring. Hvert deltagende barn tildeles et individuelt forskningsnummer. Kun nummeret, og ikke barnets navn, vil blive nævnt på tilmeldingsskemaerne for at sikre anonymitet. Kun klinikeren og forskningsassistenten vil vide, hvilket barn der svarer til hvilket tal. Dette er nødvendigt for at sikre opfølgningen af ​​barnet. Barnets navn vil ikke blive nævnt i en database eller en videnskabelig publikation.

Under historieoptagelsen vil klinikere, der deltager i gruppe 1 og gruppe 3, stille de korte interventionsspørgsmål. Efter en grundig klinisk undersøgelse, herunder måling af iltmætningen, kører klinikeren beslutningstræet. Hvis barnet scorer positivt, vil det udføre en POC-CRP-test. Hvis barnet scorer negativt, vil interventionen afhænge af interventionsarmen: klinikere, der deltager i gruppe 1 og 2, vil alligevel udføre en POC-CRP-test, klinikere, der deltager i gruppe 1 og 3 vil udlevere forældreinformationsfolderen og klinikere, der deltager i gruppe 4 vil forfølge sædvanlig pleje.

Klinikeren registrerer de indsamlede data, arbejdsdiagnose og planlagte handlinger (f.eks. undersøgelser, behandling) på en registreringsblanket. Efter konsultationen udfylder forældre en undersøgelse om forældrenes bekymring og tilfredshed med konsultationsprocessen og klinikerens kommunikation, som vil blive lagt i en forseglet boks på klinikerens kontor. Denne undersøgelse omfatter de 26 spørgsmål fra "Forældrenes medicinske interviewtilfredshedsskala" (7 point Likert-skalaen)[20], 4 spørgsmål om kommunikation af "Forældrenes opfattelse af primære omsorgsartikler" (5 point Likert-skalaen).[21] Begge instrumenter blev oversat til hollandsk, hvilket blev sikret gennem en frem-tilbage-oversættelsesproces. Efter oversættelse blev de valideret igen i en pilotundersøgelse. Forældrebekymringsundersøgelsen er udviklet af vores forskerteam og består af 2 Visual Analog Scales om bekymring før og efter konsultationen og et kort spørgeskema om indholdet af bekymringen. Denne undersøgelse blev også valideret i en pilotundersøgelse.

Ved afslutningen af ​​konsultationen får forældrene en opfølgningsdagbog, som skal udfyldes dagligt, nemlig en 4-trins skala over sygdomsgrad (vurderet af forældre) og forældrebekymring, feber og spisning, drikke, gråd, leg. og soveadfærd. Derudover vil vi bede forældrene om at udfylde spørgsmål om uddannelsesniveau, social baggrund og om de konsulterede en anden læge under samme sygdomsepisode.

Hvis forældre scorer alle punkter på skalaen som "intet problem", betragtes barnet som "helbredt". På det tidspunkt vil vi bede forældrene om at sende os en kort sms. Forældre, der gør det, vil deltage i et månedligt lotteri (motivationsgave). Forældre vil kunne sende dagbogen til den kliniske forskningsmedarbejder eller bringe dem til deres praktiserende læge i en forudbetalt kuvert.

Deltagende klinikere vil udfylde et spørgeskema om deres defensive holdning én gang i løbet af undersøgelsesperioden.

2.9 Patientopfølgning

Vores forskerhold vil registrere børnene som "helbredte" efter at have modtaget den korte sms eller dagbogen. Hvis det er nødvendigt, vil påmindelser om at udfylde studiedokumenterne blive sendt med posten efter 14 dage. Hvis der ikke er svar, vil forskerholdet kontakte forældrene telefonisk (mindst 3 forsøg). I det sidste tilfælde vil klinikeren, som oprindeligt registrerede sagen, blive kontaktet for at kontrollere, om barnet er helt helbredt eller blev henvist til hospitalet. Ved henvisning og/eller indlæggelse kontaktes primær- og sygehusklinikerne for at rekonstruere sygdomsepisoden (henvisnings-/indlæggelsesårsag, diagnose, helbredelsestidspunkt).

3.0 Analyse

Primært resultatmål:

1. Øjeblikkelige antibiotikaordinationsrater Dette vil blive registreret af klinikeren på CRF, og en Chi square eller Fishers eksakte test vil bestemme betydningen af ​​forskellen i resultater mellem interventionsgrupperne. Resultaterne vil blive justeret for relevante patient- eller kliniker-baserede karakteristika ved hjælp af multipel logistisk regression.

2. Diagnostisk nøjagtighed af 5-trins beslutningstræ og merværdi af teknologi (point-of-care CRP-test og iltmætning) Den diagnostiske nøjagtighed af 5-trins beslutningstræet vil blive testet og rapporteret i sensitivitet, specificitet, positive og negative sandsynlighedsforhold , og positive og negative prædiktive værdier. Når det er muligt, vil Receiver Operation Characteristic (ROC) kurver blive plottet.

   Værdien af ​​point-of-care CRP-testen og iltmætningen vil hver blive tilføjet til 5-trins beslutningstræet og sammenlignet med resultaterne af 5-trins beslutningstræet alene for at bestemme merværdien af ​​den tilføjede teknologi i hvad angår sensitivitet, specificitet, positive og negative sandsynlighedsforhold og positive og negative prædiktive værdier.

   Sekundære resultatmål:

3. Forældretilfredshed Dette vil blive registreret af forældrene gennem et spørgeskema (se ovenfor). Resultaterne vil blive sammenlignet mellem interventionsgrupperne og evaluere deres betydning gennem en Chi-firkant eller Fishers eksakte test.
4. Forældrebekymring Dette vil blive registreret af forældrene gennem en forældretilfredshedsundersøgelse (se ovenfor). Resultaterne vil blive sammenlignet mellem interventionsgrupperne og evaluere deres betydning gennem en Chi-firkant eller Fishers eksakte test.
5. Brug af andre diagnostiske tests og medicinske tjenester (inklusive fornyet konsultation) Dette vil blive registreret af klinikeren på CRF og kontrolleret af forskerholdet. (inklusive antallet af genkonsultationer) Tiden til fuldførelse af helbredelse vil blive evalueret gennem registrering af forældrene i feberdagbogen og kontrolleret af forskerholdet. Resultaterne vil blive sammenlignet mellem interventionsgrupperne og evaluere deres betydning gennem en Chi-firkant eller Fishers eksakte test.
6. Omkostningseffektivitet Der vil blive udført en foreløbig omkostningseffektivitetsundersøgelse, der evaluerer omkostningerne forbundet med brugen af ​​diagnostiske tests og medicinske ydelser og hospitalsomkostninger sammenlignet med omkostningerne ved at anvende de ønskede interventioner og den mulige effekt på antibiotikaordinationsraten.
7. Kommunikatorstilens indflydelse på effekten af ​​interventionen (interaktion) Dette vil blive registreret af klinikeren på en kommunikationsundersøgelse. Resultaterne vil blive stratificeret i henhold til kommunikator-stilene og sammenlignet mellem interventionsgrupperne, og evaluere deres betydning gennem en Chi-firkant eller Fishers eksakte test.