Optimización del diagnóstico y la prescripción de antibióticos para niños con enfermedades agudas en atención primaria (ERNIE2)

Este estudio es una combinación de un diagnóstico y un estudio de intervención. En un estudio anterior, nuestro equipo de investigación construyó un árbol de decisiones, basado en signos y síntomas, para identificar infecciones graves en niños con enfermedades agudas en atención primaria. Este árbol de decisiones tenía una excelente sensibilidad del 97 % para la detección de infecciones graves, pero habría dado lugar a que el 12 % de todos los niños con enfermedades agudas fueran remitidos, lo que es inaceptablemente alto.

Nuestras principales preguntas de investigación son:

1. Además de medir los signos y síntomas clínicos, ¿puede la tecnología nueva o existente ayudar a identificar infecciones graves en niños con enfermedades agudas en atención ambulatoria? Traducido a nuestro diseño de estudio: "Después de aplicar el árbol de decisiones, ¿podemos reducir aún más la cantidad de falsos positivos (y, por lo tanto, aumentar la especificidad) y mantener el mismo nivel de sensibilidad con una prueba de proteína C reactiva en el punto de atención o pulso oximetria?
2. Después de excluir a los niños con enfermedades graves mediante la aplicación del árbol de decisiones, ¿puede una prueba de PCR en el punto de atención, una intervención breve junto con un folleto para padres, o ambas, tener efecto en:

A. Medida de resultado primaria:

1. Infección grave

2. Tasas de prescripción inmediata de antibióticos

   B. Medidas de resultado secundarias:

3. satisfacción de los padres
4. preocupación de los padres
5. Uso de otras pruebas diagnósticas y servicios médicos (incluida la reconsulta)
6. Rentabilidad
7. Impacto del estilo del comunicador en el efecto de la intervención (interacción)

Las infecciones graves se definirán como:

Un ingreso hospitalario de más de 24 horas por cualquiera de estos diagnósticos:

1. Sepsis (incluyendo bacteriemia) con una bacteria patógena aislada de un hemocultivo como estándar de referencia
2. Meningitis (viral o bacteriana) con punción lumbar positiva (pleocitosis en líquido cefalorraquídeo e identificación de una bacteria o un virus) como patrón de referencia
3. Absceso (con cultivo positivo)
4. Neumonía (viral o bacteriana) con un infiltrado observado en la radiografía de tórax como estándar de referencia
5. Osteomielitis (patógenos del aspirado óseo como estándar de referencia, o si no está disponible con una resonancia magnética o gammagrafía ósea sugestiva de osteomielitis)
6. Celulitis (inflamación supurativa aguda de los tejidos subcutáneos)
7. Gastroenteritis con deshidratación
8. Infección urinaria complicada (urocultivo positivo (>105/ml de patógenos de una sola especie) y efectos sistémicos como fiebre)
9. Infecciones virales del tracto respiratorio complicadas con hipoxia (p. bronquiolitis)

Se trata de una combinación de (I) un estudio de diagnóstico en atención ambulatoria (compuesto por médicos generales y pediatras ambulatorios) que identifica el valor diagnóstico de signos, síntomas y pruebas tecnológicas utilizando el ingreso hospitalario de más de 24 horas por una infección grave como resultado principal y (II) un ensayo controlado aleatorio abierto con asignación al azar a nivel de práctica.

Los médicos serán asignados a 1 de estos 4 grupos de intervención (tabla 1):

Estas intervenciones se realizarán en los niños que den negativo en el árbol de decisiones:

1. Uso de prueba de punto de atención de proteína C reactiva (PCR) e intervención breve y folleto para padres
2. Uso de la prueba de punto de atención de proteína C reactiva
3. Breve intervención y folleto para padres
4. Cuidado usual

Todos los médicos recibirán capacitación para realizar correctamente la prueba de CRP en el punto de atención. Cuando un niño da positivo en el árbol de decisión de 5 etapas, se realizará una prueba de CRP en el punto de atención en los 4 grupos de intervención. Solo los clínicos del grupo 1 y 3 serán capacitados en la intervención breve y el manejo del folleto de información para padres. Se pedirá a todos los médicos que midan la saturación de oxígeno por medio de un oxímetro de pulso de dedo pediátrico, que se les proporcionará a todos los médicos.

2.1 Aleatorización Para evitar la contaminación, se eligió un diseño de estudio aleatorio agrupado. Cada grupo se compone de una práctica. Una condición mínima para participar como práctica es poder reclutar 36 niños durante 1 año. Un primer procedimiento de aleatorización creará 2 grupos: prueba de PCR en el punto de atención o ninguna prueba. Un segundo procedimiento de aleatorización creará 2 grupos más: intervención breve y folleto de información para padres o ninguna intervención de comunicación.

Para garantizar un buen equilibrio de las diferentes estructuras de práctica (individual versus dúo/grupo/centro de salud comunitario) y tipos de práctica (prácticas generales versus pediátricas) entre los brazos de reclutamiento, el proceso de asignación al azar será estratificado.

2.2 Cálculo del tamaño de la muestra A. Parte diagnóstica Con base en la distribución binomial, con una sensibilidad esperada del 97 % con un límite de confianza inferior mínimo aceptable del 85 %, el número mínimo de casos es 59, sin tener en cuenta la naturaleza no monótona de potencia en función del tamaño de la muestra debido a la discreción de la distribución binomial.[17] El número de controles, derivado a través de la fórmula Ncontroles =Ncasos [(1-Anterior)/Anterior],[18] es de 7316 con una prevalencia de 0,8% y 6497 con una prevalencia de 0,9%.

Un nomograma desarrollado recientemente para calcular el tamaño de la muestra en los estudios de diagnóstico no resultó útil porque las prevalencias por debajo de 0,01 no se calcularon en el nomograma.[19]

B. Parte terapéutica Para detectar una reducción absoluta en la prescripción de antibióticos del 15 % (del 40 % al 25 %), con un poder del 80 % y un nivel de significancia del 5 %, se necesitará un estudio aleatorizado individual de 656 pacientes (164 pacientes por grupo , 4 grupos).

Si aleatorizamos 72 prácticas con un coeficiente de correlación intracluster (icc) de 0,06, este número aumenta a un total de 1368 pacientes (19 pacientes por cluster).

Para permitir una tasa de seguimiento del 90 % para la medida de resultado primaria de la prescripción de antibióticos y al menos un 70 % de buenas prácticas de reclutamiento, necesitamos reclutar 2184 pacientes (104 prácticas, 21 por práctica y 546 pacientes en cada celda) .

2.3 Prácticas Tenemos la intención de contratar a 92 prácticas generales y 12 prácticas pediátricas. En cada práctica grupal, se reclutarán al menos 2 practicantes. Las prácticas contratadas estarán situadas en Flandes, en áreas urbanas y rurales. Los médicos serán excluidos si se violó el supuesto de inclusión consecutiva (inclusión de menos de dos niños en 1 mes). Se pedirá a los médicos que completen una encuesta sobre habilidades de comunicación para estratificar los grupos de intervención, según el estilo del comunicador. Después de la aprobación formal, se les pedirá a los médicos que nos proporcionen su informe más reciente sobre el perfil de prescripción de antibióticos, tal como lo proporciona el Seguro Nacional de Salud y Discapacidad de Bélgica (RIZIV).

2.4 Pacientes Se incluyen consecutivamente los pacientes de 1 mes a 16 años con una enfermedad aguda durante un máximo de 5 días. Se excluyen los niños si el episodio agudo fue causado por una enfermedad meramente traumática o neurológica, una intoxicación, un problema psiquiátrico o de conducta sin causa somática, o una exacerbación de una condición crónica conocida. Si un médico incluye niños dos veces en el estudio dentro de los 5 días, el segundo registro se considera una medición repetida sobre el mismo sujeto y posteriormente se excluye del análisis.

2.5 Prueba de PCR en el punto de atención Se realizó un estudio piloto para determinar la facilidad de uso, la precisión técnica, la variabilidad entre dispositivos y entre observadores de los dispositivos de PCR en el punto de atención seleccionados.

Con base en un informe reciente de exploración del horizonte realizado por el Grupo de Monitoreo y Diagnóstico en Oxford (Departamento de Atención Primaria de la Salud) y una revisión exhaustiva de las tecnologías existentes en los dispositivos de CRP en el punto de atención a través de contactos de la industria, reunimos una lista actualizada de todos los dispositivos disponibles.

Para su uso en niños, el tamaño de la muestra tenía que ser inferior a 5 µl y la duración de la prueba inferior a 5 minutos.

Dos dispositivos de PCR en el punto de atención (Afinion™ AS100 Analyzer de Axis-Shield y LifeAssays™ Reader de LifeAssays) cumplieron con nuestros criterios y se incluyeron en el estudio piloto.

Evaluamos ambos dispositivos según estos criterios: puesta en marcha del dispositivo, duración de la prueba, tamaño de la muestra, características de la prueba, calibración, rango de medición, manipulación de los tubos de ensayo, llenado del capilar, colocación del cartucho de prueba, registro de la prueba y uso de material adicional.

Los valores de PCR se midieron en dos dispositivos de PCR en el punto de atención diferentes en 100 niños y se compararon con los resultados de PCR de laboratorio en niños hospitalizados y niños que consultaron una clínica pediátrica ambulatoria de un hospital universitario. Para verificar si los dispositivos eran fáciles de usar y confiables, se realizó una medición de PCR en niños y adultos que asistían a 5 cirugías de práctica general con 2 dispositivos PCR de punto de atención diferentes. La variabilidad interdispositivo (por 1 médico) e interobservador (por dos médicos) se probó en 10 pacientes en una consulta de GP cada uno en dos dispositivos POC diferentes de la misma marca.

Durante el estudio piloto, un dispositivo no cumplió con estos estándares de facilidad de uso y precisión de la prueba y se consideró inadecuado para su uso posterior en nuestro estudio. (LifeAssays™ Reader) Se encontró una correlación perfecta entre los resultados del otro dispositivo CRP en el punto de atención (Afinion™ Analyzer) y los resultados del laboratorio. No se encontró una variabilidad significativa entre observadores y entre dispositivos. El dispositivo fue bien recibido por los usuarios y obtuvo una puntuación alta en facilidad de uso.

Todos los médicos tendrán a su disposición un dispositivo de prueba CRP (Afinion™, Axis-Shield).

El análisis de CRP se realizará durante la consulta de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El cartucho de prueba Afinion™ CRP consta de un capilar de vidrio de 1,5 µl que se llena con sangre de un pinchazo en el dedo y un recipiente de reactivo. Primero, la muestra se diluye automáticamente con un líquido que también lisa las células sanguíneas. Si la muestra es sangre total, el valor del hematocrito se estima a partir de la medición de transmisión de la hemoglobina. En este caso, el valor de PCR medido se corregirá automáticamente de acuerdo con el nivel de hematocrito (Hct) de la muestra y el resultado se mostrará como la concentración de PCR en suero.

Luego, la mezcla de muestra se aspira a través de la membrana cubierta con anticuerpos anti-CRP y toda la CRP en la muestra se concentra en esta membrana. La solución de conjugado que contiene anticuerpos anti-CRP marcados con partículas de oro ultrapequeñas se succiona a través de la membrana. El conjugado de oro-anticuerpo se une a la PCR inmovilizada en la membrana, que se volverá de color marrón rojizo. El exceso de conjugado de oro-anticuerpo se elimina mediante una solución de lavado. El analizador mide la intensidad del color de la membrana, que es proporcional a la cantidad de CRP en la muestra. La concentración de PCR se muestra en la pantalla. El resultado está disponible en 4 minutos.

El rango de medición de PCR es de 8-200 mg/L. Los resultados se muestran en intervalos de 1 mg/L. Si la concentración de PCR en una muestra de sangre completa excede el rango de 8 a 200 mg/L, se mostrará PCR >200 mg/L en la pantalla. El rango de medición del hematocrito es 20-60%. Si el valor de Hct está fuera de este rango, se mostrará un código de información en la pantalla. Para calidad interna se medirá un control positivo para confirmar la eficacia y correcta realización de la prueba al inicio y a la mitad del periodo de estudio. La prueba de PCR en el punto de atención se realizará en caso de un árbol de decisión positivo (independientemente del grupo de intervención) y también en caso de un árbol de decisión negativo por parte de los médicos de los grupos de intervención 1 y 2. Debido a que no hay puntos de corte confiables para la PCR se conocen actualmente (ya que este es el objetivo de este estudio) para infecciones agudas en niños en atención primaria (ni para derivación, ni para prescripción de antibióticos), los médicos no recibirán orientación sobre la interpretación de los resultados de PCR.

No impondremos restricciones a los médicos sobre el tratamiento, otras investigaciones técnicas ni referencias.

El distribuidor del dispositivo proporcionará asistencia técnica. Todos los médicos recibirán capacitación en el uso del dispositivo CRP antes del inicio del estudio.

2.6 Oxímetro de pulso de dedo Se les pedirá a todos los médicos que realicen una medición de la saturación de oxígeno en todos los niños y que ingresen los resultados en el formulario de informe de caso. El dispositivo seleccionado es un sistema de clip apto para uso en niños, que mide la saturación de oxígeno en la sangre capilar, así como la frecuencia del pulso.

2.7 Intervención breve y folleto informativo para padres

Las intervenciones breves se utilizan comúnmente para dar consejos, discusiones, negociaciones o estímulos oportunos. En su mayoría tardan entre 5 y 10 minutos. El efecto de las intervenciones breves se estudia más extensamente en el área de dejar de fumar, abuso de alcohol y aumento de la actividad física.

Usaremos la técnica de intervención breve para cumplir otro propósito, a saber, no cambiar el comportamiento del paciente, sino el del médico.

Nuestro objetivo es reducir el número de prescripciones de antibióticos. Como se describió anteriormente, los padres tienen muchas preocupaciones sobre la enfermedad de su hijo y, en su mayoría, no logran comunicar estas preocupaciones claramente a su médico. Nuestra hipótesis es que, en ocasiones, los clínicos sienten que, aunque tratan de asegurar a los padres que el niño mejorará con el tratamiento sintomático, no los convencen lo suficiente y prescriben antibióticos para lograr la tranquilidad adecuada ante la mínima duda de que el niño se beneficia del tratamiento. medicamento. Para llenar este vacío, desarrollamos una breve intervención: le pediremos a los médicos que hagan 3 preguntas específicas, a saber, "¿Está preocupado?", "¿Qué te preocupa exactamente?" y "¿Por qué te preocupa esto?". Esta intervención es fácil de implementar en la práctica diaria y no requiere entrenamiento adicional.

En segundo lugar, nuestro objetivo es reducir la demanda indebida de antibióticos por parte de los padres. Como se describió anteriormente, los padres se comunican con su médico cuando sienten que están perdiendo el control de la enfermedad, p. cuando el niño tiene fiebre muy alta no puede bajar, o el niño no deja de llorar, o no quiere comer ni dormir más. En su mayoría, ya probaron algunos métodos para reducir la fiebre u otros síntomas, pero no lograron controlar la situación. Todavía creen que los antibióticos son el medicamento más fuerte que puede obtener y esperan obtenerlos del médico cuando lo visiten. Desarrollamos un folleto de información para padres que brinda información sobre lo que pueden hacer cuando su hijo está enfermo, qué signos son importantes para el seguimiento y cuándo realmente deben obtener el consejo de un médico. Esto podría facilitarles el hacer frente a un niño enfermo. El médico puede utilizar este folleto para dar consejos y dejar claro cuándo debe volver a consultar a su médico para volver a evaluar al niño. Nuestra hipótesis es que mediante la creación de esta red de seguridad, se podría reducir la demanda indebida de antibióticos.

2.8 Recopilación de datos Se invitará a participar en este ensayo a los niños con enfermedades agudas (de 0 a 16 años) que se presenten en atención ambulatoria (médico general o pediatra).

Los niños elegibles (si corresponde) y sus padres recibirán un folleto informativo. El médico les pedirá que firmen el formulario de consentimiento informado. A cada niño participante se le asigna un número de investigación individual. Solo se mencionará el número, y no el nombre del niño, en los formularios de registro para garantizar el anonimato. Solo el médico y el asistente de investigación sabrán qué niño se correlaciona con qué número. Esto es necesario para asegurar el seguimiento del niño. El nombre del niño no se mencionará en una base de datos o publicación científica.

Durante la toma de antecedentes, los médicos que participan en el grupo 1 y el grupo 3 harán las preguntas de intervención breve. Después de un examen clínico completo, incluida la medición de la saturación de oxígeno, el médico ejecuta el árbol de decisiones. Si el niño obtiene un resultado positivo, realizará una prueba POC-CRP. Si el niño obtiene una puntuación negativa, la intervención dependerá del brazo de intervención: los médicos que participen en los grupos 1 y 2 realizarán una prueba POC-CRP de todos modos, los médicos que participen en los grupos 1 y 3 entregarán el folleto de información para padres y los médicos que participen en el grupo 4 seguirá la atención habitual.

El médico registra los datos recopilados, el diagnóstico de trabajo y las acciones planificadas (p. investigaciones, tratamiento) en un formulario de registro. Después de la consulta, los padres completan una encuesta sobre la preocupación y satisfacción de los padres sobre el proceso de consulta y la comunicación del médico, que se publicará en una caja sellada en la oficina del médico. Esta encuesta incluye las 26 preguntas de la "Escala de Satisfacción de la Entrevista Médica Parental" (escala Likert de 7 puntos)[20], 4 preguntas sobre comunicación de los ítems "Percepciones de los padres sobre los ítems de Atención Primaria" (escala Likert de 5 puntos).[21] Ambos instrumentos fueron traducidos al holandés, lo cual se aseguró a través de un proceso de traducción inversa. Después de la traducción, se validaron nuevamente en un estudio piloto. La encuesta de preocupación de los padres fue desarrollada por nuestro equipo de investigación y consta de 2 escalas analógicas visuales sobre la preocupación antes y después de la consulta y un breve cuestionario sobre el contenido de la preocupación. Esta encuesta también fue validada en un estudio piloto.

Al final de la consulta, los padres recibirán un diario de seguimiento, que debe completarse diariamente, a saber, una escala de 4 elementos sobre el grado de enfermedad (evaluado por el padre) y la preocupación de los padres, fiebre y comer, beber, llorar, jugar y el comportamiento del sueño. Además, pediremos a los padres que completen preguntas sobre el nivel educativo, el origen social y si consultaron a otro médico durante el mismo episodio de enfermedad.

Si los padres califican todos los ítems de la escala como "sin problema", el niño se considera "curado". En ese momento, les pediremos a los padres que nos envíen un breve mensaje de texto. Los padres que lo hagan, participarán en una lotería mensual (obsequio motivacional). Los padres podrán reenviar el diario al asociado de investigación clínica o llevarlo a su médico de cabecera en un sobre prepago.

Los médicos participantes completarán un cuestionario sobre su actitud defensiva una vez durante el período de estudio.

2.9 Seguimiento del paciente

Nuestro equipo de investigación registrará a los niños como "curados" después de recibir el mensaje de texto corto o el diario. Si es necesario, los recordatorios para completar los documentos del estudio se enviarán por correo después de 14 días. Si no hay respuesta, el equipo de investigación contactará telefónicamente con los padres (al menos 3 intentos). En el último caso, se contactará al clínico que inicialmente registró el caso para verificar si el niño se curó completamente o fue derivado al hospital. En caso de derivación y/u hospitalización, se contactará con los médicos de atención primaria y del hospital para reconstruir el episodio de enfermedad (motivo de la derivación/hospitalización, diagnóstico, tiempo de curación).

3.0 Análisis

Medida de resultado primaria:

1. Tasas de prescripción inmediata de antibióticos Esto será registrado por el médico en el CRF y una prueba de Chi cuadrado o exacta de Fisher determinará la importancia de la diferencia en los resultados entre los grupos de intervención. Los resultados se ajustarán según las características relevantes del paciente o del médico mediante regresión logística múltiple.

2. Precisión diagnóstica del árbol de decisiones de 5 etapas y valor agregado de la tecnología (pruebas de PCR en el punto de atención y saturación de oxígeno) La precisión diagnóstica del árbol de decisiones de 5 etapas se probará y se informará en sensibilidad, especificidad, relaciones de probabilidad positivas y negativas , y valores predictivos positivos y negativos. Siempre que sea posible, se trazarán curvas de características de funcionamiento del receptor (ROC).

   El valor de la prueba de CRP en el punto de atención y la saturación de oxígeno se agregarán cada uno al árbol de decisión de 5 etapas y se compararán con los resultados del árbol de decisión de 5 etapas solo, para determinar el valor agregado de la tecnología agregada en términos de sensibilidad, especificidad, razones de probabilidad positivas y negativas y valores predictivos positivos y negativos.

   Medidas de resultado secundarias:

3. Satisfacción de los padres Será registrada por los padres a través de un cuestionario (ver arriba). Los resultados se compararán entre los grupos de intervención, evaluando su significación a través de una prueba de Chi cuadrado o exacta de Fisher.
4. Preocupación de los padres Esto será registrado por los padres a través de una encuesta de satisfacción de preocupaciones de los padres (ver arriba). Los resultados se compararán entre los grupos de intervención, evaluando su significación a través de una prueba de Chi cuadrado o exacta de Fisher.
5. Uso de otras pruebas diagnósticas y servicios médicos (incluida la reconsulta) Será registrado por el clínico en el CRF y verificado por el equipo de investigación. (incluyendo el número de reconsultas) El tiempo de curación completa será evaluado a través del registro de los padres en el diario de fiebre y controlado por el equipo de investigación. Los resultados se compararán entre los grupos de intervención, evaluando su significación a través de una prueba de Chi cuadrado o exacta de Fisher.
6. Costo-efectividad Se realizará un estudio preliminar de costo-efectividad evaluando los costos relacionados con el uso de pruebas diagnósticas y servicios médicos y costos hospitalarios en comparación con el costo de aplicar las intervenciones solicitadas y el posible efecto sobre las tasas de prescripción de antibióticos.
7. Influencia del estilo del comunicador en el efecto de la intervención (interacción) Esto será registrado por el clínico en una encuesta de comunicación. Los resultados se estratificarán según los estilos del comunicador y se compararán entre los grupos de intervención, evaluando su significación mediante una prueba de Chi cuadrado o exacta de Fisher.