Ottimizzazione della diagnosi e della prescrizione di antibiotici per i bambini con malattie acute nelle cure primarie (ERNIE2)

Questo studio è una combinazione di uno studio diagnostico e uno studio di intervento. In uno studio precedente, il nostro team di ricerca ha costruito un albero decisionale, basato su segni e sintomi, per identificare gravi infezioni nei bambini con malattie acute nelle cure primarie. Questo albero decisionale aveva un'eccellente sensibilità del 97% per il rilevamento di infezioni gravi, ma avrebbe portato a riferire il 12% di tutti i bambini con malattie acute, che è inaccettabilmente alto.

Le nostre principali domande di ricerca sono:

1. Oltre a misurare segni e sintomi clinici, la tecnologia nuova o esistente può aiutare a identificare le infezioni gravi nei bambini con malattie acute in cura ambulatoriale? Tradotto nel disegno del nostro studio: "Dopo aver applicato l'albero decisionale, possiamo ridurre ulteriormente il numero di falsi positivi (e quindi aumentare la specificità) e mantenere lo stesso livello di sensibilità con un test Point-of-Care della proteina C-reattiva o un impulso ossimetria?
2. Dopo aver escluso i bambini con malattie gravi applicando l'albero decisionale, un test CRP Point-of-Care, un breve intervento insieme a un foglio illustrativo per i genitori, o entrambi, possono avere effetto su:

A. Misura dell'esito primario:

1. Infezione grave

2. Tassi di prescrizione di antibiotici immediati

   B. Misure di esito secondarie:

3. Soddisfazione dei genitori
4. Preoccupazione dei genitori
5. Uso di altri test diagnostici e servizi medici (inclusa la riconsultazione)
6. Efficacia dei costi
7. Impatto dello stile del comunicatore sull'effetto dell'intervento (interazione)

Le infezioni gravi saranno definite come:

Un ricovero ospedaliero per più di 24 ore per una qualsiasi di queste diagnosi:

1. Sepsi (inclusa batteriemia) con un batterio patogeno isolato da un'emocoltura come standard di riferimento
2. Meningite (virale o batterica) con puntura lombare positiva (pleiocitosi nel liquido cerebrospinale e identificazione di un batterio o di un virus) come standard di riferimento
3. Ascesso (con coltura positiva)
4. Polmonite (virale o batterica) con un infiltrato visto alla radiografia del torace come standard di riferimento
5. Osteomielite (patogeni dall'aspirato osseo come standard di riferimento o, se non disponibile, con una risonanza magnetica o scintigrafia ossea indicativa di osteomielite)
6. Cellulite (infiammazione suppurativa acuta dei tessuti sottocutanei)
7. Gastroenterite con disidratazione
8. Infezione complicata delle vie urinarie (urinocoltura positiva (>105/ml patogeni di una singola specie) ed effetti sistemici come febbre)
9. Infezioni virali del tratto respiratorio complicate da ipossia (ad es. bronchiolite)

Si tratta di una combinazione di (I) uno studio diagnostico in assistenza ambulatoriale (composto da medici generici e pediatri ambulatoriali) che identifica il valore diagnostico di segni, sintomi e test tecnologici utilizzando il ricovero ospedaliero superiore a 24 ore per un'infezione grave come esito principale e (II) uno studio aperto, randomizzato e controllato con randomizzazione a livello di pratica.

I medici saranno assegnati a 1 di questi 4 gruppi di intervento (tabella 1):

Questi interventi saranno eseguiti su bambini risultati negativi sull'albero decisionale:

1. Uso del test point of care della proteina C-reattiva (CRP) e breve intervento e foglio illustrativo per i genitori
2. Utilizzo del test point of care della proteina C-reattiva
3. Breve intervento e foglio illustrativo per i genitori
4. Solita cura

Tutti i medici saranno formati per eseguire correttamente il test CRP point-of-care. Quando un bambino risulta positivo sull'albero decisionale in 5 fasi, verrà eseguito un test CRP point-of-care in tutti e 4 i gruppi di intervento. Solo i medici del gruppo 1 e 3 saranno addestrati all'intervento breve e alla gestione del foglio informativo per i genitori. A tutti i medici verrà chiesto di misurare la saturazione di ossigeno mediante un pulsossimetro da dito pediatrico, che verrà fornito a tutti i medici.

2.1 Randomizzazione Per evitare la contaminazione, è stato scelto un disegno di studio randomizzato a cluster. Ogni cluster è composto da una pratica. Una condizione minima per partecipare come pratica è essere in grado di reclutare 36 bambini durante 1 anno. Una prima procedura di randomizzazione creerà 2 gruppi: test point of care CRP o nessun test. Una seconda procedura di randomizzazione creerà altri 2 gruppi: intervento breve e foglio informativo per i genitori o nessun intervento-comunicazione.

Per garantire un buon equilibrio delle diverse strutture di pratica (solo contro duo/gruppo/centro sanitario di comunità) e tipi di pratica (pratiche generali contro pratiche pediatriche) tra i bracci di reclutamento, il processo di randomizzazione sarà stratificato.

2.2 Calcolo della dimensione del campione A. Parte diagnostica Sulla base della distribuzione binomiale, a una sensibilità prevista del 97% con un limite di confidenza inferiore minimo accettabile dell'85%, il numero minimo di casi è 59, non tenendo conto della natura non monotona di potenza in funzione della dimensione del campione dovuta alla discretezza della distribuzione binomiale.[17] Il numero di controlli, derivato dalla formula Ncontrolli =Ncasi [(1-Prec)/Prec],[18] è 7316 con una prevalenza dello 0,8% e 6497 con una prevalenza dello 0,9%.

Un nomogramma sviluppato di recente per calcolare la dimensione del campione negli studi diagnostici non è stato utile, perché le prevalenze inferiori a 0,01 non sono state calcolate nel nomogramma.[19]

B. Parte terapeutica Per rilevare una riduzione assoluta nella prescrizione di antibiotici del 15% (dal 40% al 25%), con una potenza dell'80% a un livello di significatività del 5%, uno studio randomizzato individuale avrà bisogno di 656 pazienti (164 pazienti per gruppo , 4 gruppi).

Se randomizziamo 72 pratiche con un coefficiente di correlazione intracluster (icc) di 0,06, questo numero aumenta fino a un totale di 1368 pazienti (19 pazienti per cluster).

Per consentire un tasso di follow-up del 90% per la misura dell'esito primario della prescrizione di antibiotici e almeno il 70% di buone pratiche di reclutamento, dobbiamo reclutare 2184 pazienti (104 pratiche, 21 per pratica e 546 pazienti in ciascuna cella) .

2.3 Pratiche Intendiamo reclutare 92 pratiche generali e 12 pratiche pediatriche. In ogni pratica di gruppo, verranno reclutati almeno 2 praticanti. Gli studi assunti saranno situati in tutte le Fiandre, nelle aree urbane e rurali. I medici saranno esclusi se è stata violata l'ipotesi di inclusione consecutiva (inclusione di meno di due bambini in 1 mese). Ai medici verrà chiesto di completare un sondaggio sulle abilità comunicative per stratificare i gruppi di intervento, secondo lo stile del comunicatore. Dopo l'approvazione formale, ai medici verrà chiesto di fornirci il loro ultimo rapporto sul profilo di prescrizione di antibiotici, come fornito dall'assicurazione nazionale belga per la salute e l'invalidità (RIZIV).

2.4 Pazienti I pazienti di età compresa tra 1 mese e 16 anni con una malattia acuta per un massimo di 5 giorni sono inclusi consecutivamente. Sono esclusi i bambini se l'episodio acuto è stato causato da una malattia meramente traumatica o neurologica, da un'intossicazione, da un problema psichiatrico o comportamentale senza causa somatica, o da una riacutizzazione di una condizione cronica nota. Se un medico include due bambini nello studio entro 5 giorni, la seconda registrazione è considerata una misurazione ripetuta sullo stesso soggetto ed è successivamente esclusa dall'analisi.

2.5 Test CRP point of care È stato condotto uno studio pilota per determinare la facilità d'uso, l'accuratezza tecnica, la variabilità inter-dispositivo e inter-osservatore dei dispositivi CRP point-of-care selezionati.

Sulla base di un recente rapporto di scansione dell'orizzonte del Monitoring and Diagnosis Group di Oxford (Department of Primary Health Care) e di un'analisi approfondita delle tecnologie esistenti nei dispositivi CRP point-of-care attraverso i contatti del settore, abbiamo assemblato un elenco aggiornato di tutti i dispositivi disponibili.

Per l'uso nei bambini, la dimensione del campione doveva essere inferiore a 5 µl e la durata del test inferiore a 5 minuti.

Due dispositivi CRP point-of-care (Afinion™ AS100 Analyzer di Axis-Shield e LifeAssays™ Reader di LifeAssays) hanno soddisfatto i nostri criteri e sono stati inclusi nello studio pilota.

Abbiamo valutato entrambi i dispositivi in ​​base a questi criteri: avvio del dispositivo, durata del test, dimensione del campione, caratteristiche del test, calibrazione, intervallo di misurazione, manipolazione delle provette, riempimento del capillare, posizionamento della cartuccia del test, registrazione del test e utilizzo di materiale aggiuntivo.

I valori di CRP sono stati misurati su due diversi dispositivi CRP point-of-care in 100 bambini e confrontati con i risultati di CRP di laboratorio nei bambini ospedalizzati e nei bambini che consultavano una clinica pediatrica ambulatoriale di un ospedale universitario. Per verificare se i dispositivi fossero di facile utilizzo e affidabili, è stata eseguita una misurazione della CRP su bambini e adulti che frequentano 5 ambulatori di medicina generale mediante 2 diversi dispositivi CRP Point-of-Care. La variabilità inter-dispositivo (da 1 medico) e inter-osservatore (da parte di due medici) è stata testata su 10 pazienti in un ambulatorio medico di base ciascuno su due diversi dispositivi POC della stessa marca.

Durante lo studio pilota, un dispositivo non è riuscito a soddisfare questi standard di facilità d'uso e accuratezza del test ed è stato ritenuto inadatto per un ulteriore utilizzo nel nostro studio. (LifeAssays™ Reader) È stata trovata una perfetta correlazione tra i risultati dell'altro dispositivo CRP point-of-care (Afinion™ Analyzer) ei risultati di laboratorio. Non è stata trovata alcuna significativa variabilità tra osservatori e tra dispositivi. Il dispositivo è stato ben accolto dagli utenti e ha ottenuto un punteggio elevato in termini di facilità d'uso.

Tutti i medici avranno a disposizione un dispositivo di test CRP (Afinion™, Axis-Shield).

L'analisi CRP verrà eseguita durante la consultazione in conformità con le istruzioni del produttore. La cartuccia per il test Afinion™ CRP è costituita da un capillare di vetro da 1,5 µL da riempire con sangue prelevato da una puntura del dito e da un contenitore per reagenti. Innanzitutto, il campione viene automaticamente diluito con un liquido che esegue anche la lisi delle cellule del sangue. Se il campione è sangue intero, il valore dell'ematocrito viene stimato dalla misurazione della trasmissione dell'emoglobina. In questo caso, il valore misurato di CRP verrà corretto automaticamente in base al livello di ematocrito (Hct) del campione e il risultato verrà visualizzato come concentrazione sierica di CRP.

Quindi, la miscela del campione viene aspirata attraverso la membrana rivestita con anticorpi anti-CRP e tutta la CRP nel campione viene concentrata su questa membrana. La soluzione coniugata contenente anticorpi anti-CRP marcati con particelle d'oro ultra-piccole viene quindi aspirata attraverso la membrana. Il coniugato oro-anticorpo si lega alla CRP immobilizzata sulla membrana, che diventerà rosso-marrone. Il coniugato oro-anticorpo in eccesso viene rimosso mediante una soluzione di lavaggio. L'analizzatore misura l'intensità del colore della membrana, che è proporzionale alla quantità di CRP nel campione. La concentrazione di CRP viene visualizzata sullo schermo. Il risultato è disponibile entro 4 minuti.

L'intervallo di misurazione della CRP è 8-200 mg/L. I risultati vengono visualizzati in intervalli di 1 mg/L. Se la concentrazione di CRP in un campione di sangue intero supera l'intervallo 8-200 mg/L, sullo schermo verrà visualizzato CRP >200 mg/L. L'intervallo di misurazione dell'ematocrito è del 20-60%. Se il valore Hct è al di fuori di questo intervallo, sullo schermo verrà visualizzato un codice informativo. Per la qualità interna verrà misurato un controllo positivo per confermare l'efficacia e la corretta esecuzione del test all'inizio ea metà del periodo di studio. Il test point of care CRP verrà eseguito in caso di albero decisionale positivo (indipendentemente dal gruppo di intervento) e anche in caso di albero decisionale negativo da parte dei medici del gruppo di intervento 1 e 2. Poiché non ci sono punti di cut-off affidabili per CRP sono attualmente noti (poiché questo è lo scopo di questo studio) per le infezioni acute nei bambini in cure primarie (né per il rinvio, né per la prescrizione di antibiotici), i medici non riceveranno indicazioni sull'interpretazione dei risultati della PCR.

Non imporremo restrizioni ai medici sul trattamento, altre indagini tecniche né rinvii.

Il distributore del dispositivo fornirà assistenza tecnica. Tutti i medici saranno addestrati all'uso del dispositivo CRP prima dell'inizio dello studio.

2.6 Pulsossimetro da dito A tutti i medici verrà chiesto di eseguire una misurazione della saturazione di ossigeno su tutti i bambini e di inserire i risultati nel modulo di segnalazione del caso. Il dispositivo selezionato è un sistema a clip adatto all'uso nei bambini, che misura la saturazione di ossigeno nel sangue capillare e la frequenza cardiaca.

2.7 Breve intervento e foglio informativo per i genitori

Gli interventi brevi sono comunemente usati per dare consigli, discussioni, negoziazioni o incoraggiamenti opportunistici. Per lo più impiegano dai 5 ai 10 minuti. L'effetto di interventi brevi è studiato in modo più approfondito nell'area della cessazione del fumo, dell'abuso di alcol e dell'aumento dell'attività fisica.

Useremo la tecnica dell'intervento breve per servire un altro scopo, vale a dire non cambiare il comportamento del paziente, ma piuttosto il clinico.

Il nostro obiettivo è ridurre il numero di prescrizioni di antibiotici. Come descritto in precedenza, i genitori nutrono molte preoccupazioni per la malattia del loro bambino e per lo più non riescono a comunicarle chiaramente al proprio medico. La nostra ipotesi è che i medici a volte si sentano come se, sebbene cerchino di rassicurare i genitori che il bambino guarirà con un trattamento sintomatico, non li convincono abbastanza e prescrivono antibiotici per raggiungere un'adeguata rassicurazione ogni volta che esiste il minimo dubbio che il bambino tragga beneficio dal farmaco. Per colmare questa lacuna, abbiamo sviluppato un breve intervento: chiederemo ai medici di porre 3 domande specifiche, ovvero "Sei preoccupato?", "Cosa ti riguarda esattamente?" e "Perché questo ti preoccupa?". Questo intervento è facile da implementare nella pratica quotidiana e non è richiesta alcuna formazione aggiuntiva.

In secondo luogo, miriamo a ridurre la domanda impropria di antibiotici da parte dei genitori. Come descritto in precedenza, i genitori contattano il loro medico quando sentono che stanno perdendo il controllo sulla malattia, ad es. quando il bambino ha la febbre molto alta non riesce a scendere, oppure il bambino non smette di piangere, oppure non vuole più mangiare o dormire. Per lo più hanno già provato alcuni metodi per ridurre la febbre o altri sintomi, ma non sono riusciti a prendere il controllo della situazione. Credono ancora che gli antibiotici siano i farmaci più potenti che puoi ottenere e sperano di ottenerli dal medico quando lo visitano. Abbiamo sviluppato un opuscolo informativo per i genitori che fornisce informazioni su cosa possono fare quando il loro bambino è malato, quali segni è importante seguire e quando dovrebbero davvero ricevere consigli da un medico. Questo potrebbe rendere più facile per loro far fronte a un bambino malato. Il medico potrebbe utilizzare questo opuscolo per dare consigli e chiarire quando deve consultare nuovamente il proprio medico per rivalutare il bambino. La nostra ipotesi è che attraverso la creazione di questa rete di sicurezza, la domanda impropria di antibiotici potrebbe essere ridotta.

2.8 Raccolta dati I bambini con malattie acute (da 0 a 16 anni) che si presentano in cure ambulatoriali (medico generico o pediatra) saranno invitati a partecipare a questo studio.

I bambini idonei (se applicabile) ei loro genitori riceveranno un opuscolo informativo. Il medico chiederà loro di firmare il modulo di consenso informato. Ad ogni bambino partecipante viene assegnato un numero di ricerca individuale. Solo il numero, e non il nome del bambino, sarà menzionato sui moduli di registrazione per garantire l'anonimato. Solo il medico e l'assistente di ricerca sapranno quale bambino è correlato a quale numero. Questo è necessario per garantire il follow-up del bambino. Il nome del bambino non sarà menzionato in un database o in una pubblicazione scientifica.

Durante l'anamnesi, i medici che partecipano al gruppo 1 e al gruppo 3 porranno le brevi domande di intervento. Dopo un esame clinico approfondito, inclusa la misurazione della saturazione di ossigeno, il medico esegue l'albero decisionale. Se il bambino risulta positivo, eseguirà un test POC-CRP. Se il bambino ottiene un punteggio negativo, l'intervento dipenderà dal braccio di intervento: i medici che partecipano al gruppo 1 e 2 eseguiranno comunque un test POC-CRP, i medici che partecipano al gruppo 1 e 3 consegneranno il foglietto illustrativo ai genitori e i medici che partecipano al il gruppo 4 perseguirà le cure abituali.

Il medico registra i dati raccolti, la diagnosi di lavoro e le azioni pianificate (ad es. indagini, trattamento) su un modulo di registrazione. Dopo la consultazione, i genitori completano un sondaggio sulla preoccupazione e la soddisfazione dei genitori riguardo al processo di consultazione e alla comunicazione del medico, che verrà affissa in una scatola sigillata presso l'ufficio del medico. Questa indagine include le 26 domande della "Parental Medical Interview Satisfaction Scale" (scala Likert a 7 punti)[20], 4 domande sulla comunicazione della "Percezione dei genitori sugli elementi delle cure primarie" (scala Likert a 5 punti).[21] Entrambi gli strumenti sono stati tradotti in olandese, il che è stato garantito attraverso un processo di traduzione avanti e indietro. Dopo la traduzione, sono stati nuovamente convalidati in uno studio pilota. L'indagine sulla preoccupazione dei genitori è stata sviluppata dal nostro gruppo di ricerca e consiste in 2 scale visive analogiche sulla preoccupazione prima e dopo la consultazione e un breve questionario sul contenuto della preoccupazione. Questa indagine è stata validata anche in uno studio pilota.

Alla fine della consultazione, i genitori riceveranno un diario di follow-up, che dovrebbe essere compilato quotidianamente, vale a dire una scala di 4 elementi sul grado di malattia (valutato dal genitore) e preoccupazione dei genitori, febbre e mangiare, bere, piangere, giocare e comportamento durante il sonno. Inoltre, chiederemo ai genitori di completare domande sul livello di istruzione, sul background sociale e se hanno consultato un altro medico durante lo stesso episodio di malattia.

Se i genitori valutano tutti gli elementi della scala come "nessun problema", il bambino è considerato "guarito". In quel momento, chiederemo ai genitori di inviarci un breve messaggio di testo. I genitori che lo fanno, parteciperanno a una lotteria mensile (regalo motivazionale). I genitori potranno inoltrare il diario all'Associato alla ricerca clinica o portarlo al proprio medico di base in una busta prepagata.

I medici partecipanti completeranno un questionario sul loro atteggiamento difensivo una volta durante il periodo di studio.

2.9 Follow-up del paziente

Il nostro gruppo di ricerca registrerà i bambini come "guariti" dopo aver ricevuto il breve messaggio di testo o il diario. Se necessario, i solleciti per completare i documenti di studio saranno inviati per posta dopo 14 giorni. In caso di mancata risposta il gruppo di ricerca contatterà telefonicamente i genitori (almeno 3 tentativi). In quest'ultimo caso verrà contattato il clinico che ha inizialmente registrato il caso per verificare se il bambino è completamente guarito o è stato trasferito in ospedale. In caso di rinvio e/o ricovero, verranno contattati i medici di base e ospedalieri per ricostruire l'episodio di malattia (motivo del rinvio/ricovero, diagnosi, tempo di cura).

3.0 Analisi

Misura dell'esito primario:

1. Tassi di prescrizione immediata di antibiotici Questo sarà registrato dal medico sul CRF e un Chi quadro o il test esatto di Fisher determinerà il significato della differenza nei risultati tra i gruppi di intervento. I risultati saranno aggiustati per le caratteristiche pertinenti basate sul paziente o sul medico utilizzando la regressione logistica multipla.

2. Accuratezza diagnostica dell'albero decisionale a 5 stadi e valore aggiunto della tecnologia (test CRP point-of-care e saturazione dell'ossigeno) L'accuratezza diagnostica dell'albero decisionale a 5 stadi sarà testata e riportata in sensibilità, specificità, rapporti di verosimiglianza positivi e negativi e valori predittivi positivi e negativi. Quando possibile, verranno tracciate le curve ROC (Receiver Operation Characteristic).

   Il valore del test CRP point-of-care e la saturazione di ossigeno saranno aggiunti ciascuno all'albero decisionale a 5 stadi e confrontati con i risultati del solo albero decisionale a 5 stadi, per determinare il valore aggiunto della tecnologia aggiunta in termini di sensibilità, specificità, rapporti di verosimiglianza positivi e negativi e valori predittivi positivi e negativi.

   Misure di esito secondarie:

3. Soddisfazione dei genitori Sarà registrata dai genitori attraverso un questionario (vedi sopra). I risultati saranno confrontati tra i gruppi di intervento, valutandone la significatività attraverso un Chi quadro o il test esatto di Fisher.
4. Preoccupazione dei genitori Questo sarà registrato dai genitori attraverso un sondaggio sulla soddisfazione delle preoccupazioni dei genitori (vedi sopra). I risultati saranno confrontati tra i gruppi di intervento, valutandone la significatività attraverso un Chi quadro o il test esatto di Fisher.
5. Uso di altri test diagnostici e servizi medici (incluso il riconsulto) Questo sarà registrato dal medico sul CRF e controllato dal gruppo di ricerca. (compreso il numero di riconsulti) Il tempo per completare la guarigione sarà valutato attraverso la registrazione da parte dei genitori nel diario della febbre e controllato dal gruppo di ricerca. I risultati saranno confrontati tra i gruppi di intervento, valutandone la significatività attraverso un Chi quadro o il test esatto di Fisher.
6. Costo-efficacia Verrà eseguito uno studio preliminare di costo-efficacia valutando i costi relativi all'uso di test diagnostici e servizi medici e costi ospedalieri rispetto al costo dell'applicazione degli interventi richiesti e il possibile effetto sui tassi di prescrizione di antibiotici.
7. Influenza dello stile del comunicatore sull'effetto dell'intervento (interazione) Questo sarà registrato dal medico in un sondaggio sulla comunicazione. I risultati saranno stratificati secondo gli stili del comunicatore e confrontati tra i gruppi di intervento, valutandone la significatività attraverso un Chi quadro o il test esatto di Fisher.