Optimalizace diagnostiky a předepisování antibiotik pro akutně nemocné děti v primární péči (ERNIE2)

Tato studie je kombinací diagnostické a intervenční studie. V předchozí studii náš výzkumný tým vytvořil rozhodovací strom založený na příznacích a symptomech k identifikaci závažných infekcí u akutně nemocných dětí v primární péči. Tento rozhodovací strom měl vynikající citlivost 97 % pro detekci závažných infekcí, ale vedl by k odeslání 12 % všech akutně nemocných dětí, což je nepřijatelně vysoká hodnota.

Naše hlavní výzkumné otázky jsou:

1. Mohou nové nebo stávající technologie kromě měření klinických příznaků pomoci identifikovat závažné infekce u akutně nemocných dětí v ambulantní péči? Přeloženo do našeho návrhu studie: „Po aplikaci rozhodovacího stromu můžeme dále snížit počet falešně pozitivních výsledků (a tím zvýšit specificitu) a udržet stejnou úroveň citlivosti pomocí C-reaktivního proteinového testu Point-of-Care nebo pulzu oxymetrie?
2. Po vyloučení dětí s vážným onemocněním pomocí rozhodovacího stromu může mít CRP test v místě péče, krátká intervence spolu s příbalovým letákem pro rodiče nebo obojí vliv na:

A. Primární měřítko výsledku:

1. Závažná infekce

2. Okamžité předepisování antibiotik

   B. Míry sekundárních výsledků:

3. Spokojenost rodičů
4. Rodičovská starost
5. Použití dalších diagnostických testů a lékařských služeb (včetně opětovné konzultace)
6. Efektivita nákladů
7. Vliv stylu komunikátora na účinek intervence (interakce)

Závažné infekce budou definovány jako:

Přijetí do nemocnice na více než 24 hodin pro některou z těchto diagnóz:

1. Sepse (včetně bakteriémie) s patogenní bakterií izolovanou z hemokultury jako referenčním standardem
2. Meningitida (virová nebo bakteriální) s pozitivní lumbální punkcí (pleocytóza v mozkomíšním moku a identifikace bakterie nebo viru) jako referenční standard
3. Absces (s pozitivní kulturou)
4. Pneumonie (virová nebo bakteriální) s infiltrátem patrným na rentgenovém snímku hrudníku jako referenční standard
5. Osteomyelitida (patogeny z kostního aspirátu jako referenční standard, nebo pokud není k dispozici s MRI nebo kostním skenem svědčícím pro osteomyelitidu)
6. Celulitida (akutní hnisavý zánět podkoží)
7. Gastroenteritida s dehydratací
8. Komplikovaná infekce močových cest (pozitivní kultivace moči (>105/ml patogenů jednoho druhu) a systémové účinky, jako je horečka)
9. Virové infekce dýchacích cest komplikované hypoxií (např. bronchiolitida)

Jedná se o kombinaci (I) diagnostické studie v ambulantní péči (skládající se z praktických lékařů a ambulantních pediatrů), která identifikuje diagnostickou hodnotu známek, symptomů a technologických testů s použitím hospitalizace po dobu delší než 24 hodin pro závažnou infekci jako hlavním výsledkem a (II) otevřená, randomizovaná, kontrolovaná studie s randomizací na praktické úrovni.

Kliničtí lékaři budou přiděleni do 1 z těchto 4 intervenčních skupin (tabulka 1):

Tyto intervence budou provedeny u dětí s negativním testem na rozhodovacím stromě:

1. Použití testu C-reaktivního proteinu (CRP) v místě péče a krátké intervence a letáku pro rodiče
2. Použití C-reaktivního proteinového bodu péče testu
3. Krátká intervence a leták pro rodiče
4. Obvyklá péče

Všichni lékaři budou vyškoleni, aby správně provedli CRP test v místě péče. Když dítě testuje pozitivně na 5-stupňovém rozhodovacím stromě, provede se CRP test v místě péče ve všech 4 intervenčních skupinách. Pouze lékaři ve skupině 1 a 3 budou proškoleni v krátké intervenci a manipulaci s příbalovou informací pro rodiče. Všichni lékaři budou požádáni o měření saturace kyslíkem pomocí dětského prstového pulzního oxymetru, který bude poskytnut všem lékařům.

2.1 Randomizace Aby se předešlo kontaminaci, bylo zvoleno uspořádání skupinové randomizované studie. Každý cluster se skládá z jednoho cvičení. Minimální podmínkou pro účast v praxi je možnost nabrat 36 dětí během 1 roku. První randomizační procedura vytvoří 2 skupiny: CRP bod péče test nebo žádné testování. Druhý randomizační postup vytvoří další 2 skupiny: krátká intervence a informační leták pro rodiče nebo žádná komunikační intervence.

Aby byla zajištěna dobrá rovnováha různých struktur praxe (sólo versus duo/skupina/komunitní zdravotní středisko) a typů praxe (všeobecná versus pediatrická praxe) mezi náborovými větvemi, bude proces randomizace stratifikován.

2.2 Výpočet velikosti vzorku A. Diagnostická část Na základě binomického rozdělení je při očekávané senzitivitě 97 % s minimální přijatelnou spodní hranicí spolehlivosti 85 % minimální počet případů 59, přičemž se nebere v úvahu nemonotónnost síla jako funkce velikosti vzorku kvůli diskrétnosti binomického rozdělení.[17] Počet kontrol odvozených podle vzorce Nkontroly =Npřípady [(1-Před.)/Předchozí],[18] je 7316 při prevalenci 0,8 % a 6497 při prevalenci 0,9 %.

Nedávno vyvinutý nomogram pro výpočet velikosti vzorku v diagnostických studiích nebyl užitečný, protože prevalence pod 0,01 nebyly v nomogramu počítány.[19]

B. Terapeutická část Pro zjištění absolutního snížení předepisování antibiotik o 15 % (ze 40 % na 25 %) s 80% silou na 5% hladině významnosti bude individuálně randomizovaná studie potřebovat 656 pacientů (164 pacientů na skupinu , 4 skupiny).

Pokud randomizujeme 72 praxí s intraklastrovým korelačním koeficientem (icc) 0,06, zvýší se tento počet na celkem 1368 pacientů (19 pacientů na shluk).

Abychom umožnili 90% míru sledování u primárního výsledného měřítka předepisování antibiotik a alespoň 70% dobrých náborových postupů, potřebujeme přijmout 2184 pacientů (104 praktik, 21 na praxi a 546 pacientů v každé buňce) .

2.3 Praxe Máme v úmyslu přijmout 92 praktických lékařů a 12 pediatrických praxí. V každém skupinovém cvičení budou náborováni alespoň 2 cvičenci. Přijaté praktiky budou umístěny po celých Flandrech, v městských a venkovských oblastech. Lékaři budou vyloučeni, pokud byl porušen předpoklad postupného zařazení (zařazení méně než dvou dětí v době 1 měsíce). Lékaři budou požádáni, aby dokončili průzkum komunikačních dovedností za účelem stratifikace intervenčních skupin podle stylu komunikátora. Po formálním schválení budou lékaři požádáni, aby nám poskytli svou nejnovější zprávu o profilu předepisování antibiotik, jak je poskytuje Belgické národní zdravotní a invalidní pojištění (RIZIV).

2.4 Pacienti Pacienti ve věku od 1 měsíce do 16 let s akutním onemocněním po dobu maximálně 5 dnů jsou zařazeni po sobě. Děti jsou vyloučeny, pokud byla akutní epizoda způsobena pouze traumatickým nebo neurologickým onemocněním, intoxikací, psychiatrickým nebo behaviorálním problémem bez somatické příčiny nebo exacerbací známého chronického stavu. Pokud lékař zařadí děti do studie dvakrát během 5 dnů, je druhá registrace považována za opakované měření na stejném subjektu a následně je z analýzy vyloučena.

2.5 Test CRP bodu péče Byla provedena pilotní studie s cílem zjistit uživatelskou přívětivost, technickou přesnost, variabilitu mezi zařízeními a pozorovateli vybraných CRP zařízení v místě péče.

Na základě nedávné zprávy o skenování horizontu od Monitoring and Diagnosis Group v Oxfordu (Department of Primary Health Care) a důkladného přezkoumání stávajících technologií v zařízeních CRP v místě péče prostřednictvím průmyslových kontaktů jsme sestavili aktuální seznam všech dostupných zařízení.

Pro použití u dětí musela být velikost vzorku menší než 5 µl a doba trvání testu kratší než 5 minut.

Dvě zařízení CRP v místě péče (Afinion™ AS100 Analyzer od Axis-Shield a LifeAssays™ Reader od LifeAssays) splnila naše kritéria a byla zahrnuta do pilotní studie.

Obě zařízení jsme hodnotili na základě těchto kritérií: spuštění zařízení, doba trvání testu, velikost vzorku, testovací charakteristiky, kalibrace, rozsah měření, manipulace se zkumavkami, plnění kapiláry, umístění testovací kazety, záznam testu a použití dalšího materiálu.

Hodnoty CRP byly měřeny na dvou různých point-of-care CRP přístrojích u 100 dětí a porovnány s laboratorními výsledky CRP u hospitalizovaných dětí a dětí konzultujících pediatrickou ambulanci fakultní nemocnice. Pro ověření, zda jsou přístroje uživatelsky přívětivé a spolehlivé, bylo provedeno měření CRP u dětí a dospělých navštěvujících 5 ordinací praktického lékaře pomocí 2 různých CRP přístrojů Point-of-Care. Variabilita mezi zařízeními (1 lékařem) a mezi pozorovateli (dvěma lékaři) byla testována na 10 pacientech v jedné ordinaci praktického lékaře, každý na dvou různých POC zařízeních stejné značky.

Během pilotní studie jedno zařízení nesplňovalo tyto standardy uživatelské přívětivosti a přesnosti testu a bylo považováno za nevhodné pro další použití v naší studii. (LifeAssays™ Reader) Byla nalezena dokonalá korelace mezi výsledky z jiného zařízení CRP v místě péče (Afinion™ Analyzer) a laboratorními výsledky. Nebyla zjištěna žádná významná variabilita mezi pozorovateli a zařízeními. Zařízení bylo uživateli dobře přijato a získalo vysoké hodnocení z hlediska uživatelské přívětivosti.

Všichni lékaři budou mít k dispozici testovací zařízení CRP (Afinion™, Axis-Shield).

Analýza CRP bude provedena při konzultaci dle pokynů výrobce. Testovací kazeta Afinion™ CRP se skládá z 1,5 µl skleněné kapiláry, která se naplní krví z píchnutí do prstu, a nádobky na činidlo. Nejprve se vzorek automaticky naředí kapalinou, která také lýzuje krvinky. Pokud je vzorkem plná krev, je hodnota hematokritu odhadnuta z měření transmise hemoglobinu. V tomto případě bude naměřená hodnota CRP automaticky korigována podle hladiny hematokritu (Hct) vzorku a výsledek se zobrazí jako koncentrace CRP v séru.

Poté se směs vzorku odsaje přes membránu potaženou anti-CRP protilátkami a veškerý CRP ve vzorku se koncentruje na tuto membránu. Roztok konjugátu obsahující anti-CRP protilátky značené ultra-malými částicemi zlata je pak nasáván přes membránu. Konjugát zlato-protilátka se váže na imobilizovaný CRP na membráně, která se změní na červenohnědou. Přebytek konjugátu zlato-protilátka se odstraní promývacím roztokem. Analyzátor měří intenzitu barvy membrány, která je úměrná množství CRP ve vzorku. Koncentrace CRP se zobrazí na obrazovce. Výsledek je k dispozici do 4 minut.

Rozsah měření CRP je 8-200 mg/l. Výsledky se zobrazují v intervalech po 1 mg/l. Pokud koncentrace CRP ve vzorku plné krve překročí rozsah 8-200 mg/l, na obrazovce se zobrazí CRP >200 mg/l. Rozsah měření hematokritu je 20-60%. Pokud je hodnota Hct mimo tento rozsah, na obrazovce se zobrazí informační kód. U interní kvality bude měřena pozitivní kontrola, aby se potvrdila účinnost a správné provedení testu na začátku a uprostřed období studie. Test CRP bodu péče bude proveden v případě pozitivního rozhodovacího stromu (bez ohledu na intervenční skupinu) a také v případě negativního rozhodovacího stromu lékaři intervenční skupiny 1 a 2. Protože neexistují spolehlivé hraniční body pro CRP jsou v současné době známé (jelikož to je cílem této studie) pro akutní infekce u dětí v primární péči (ani pro doporučení, ani pro předepisování antibiotik), lékařům nebude poskytnuto vodítko k interpretaci výsledků CRP.

Nebudeme ukládat lékařům omezení ohledně léčby, jiných technických vyšetření ani doporučení.

Distributor zařízení poskytne technickou pomoc. Všichni lékaři budou před zahájením studie proškoleni v používání zařízení CRP.

2.6 Prstový pulzní oxymetr Všichni lékaři budou požádáni, aby provedli měření saturace kyslíkem u všech dětí a zadali výsledky do formuláře kazuistiky. Vybraným přístrojem je klip-on systém vhodný pro použití u dětí, který měří saturaci kyslíku v kapilární krvi a také tepovou frekvenci.

2.7 Krátká intervence a informační leták pro rodiče

Krátké intervence se běžně používají k poskytování příležitostných rad, diskusí, vyjednávání nebo povzbuzení. Většinou zaberou 5 až 10 minut. Efekt krátkých intervencí je nejrozsáhleji studován v oblasti odvykání kouření, zneužívání alkoholu a zvyšování fyzické aktivity.

Techniku ​​krátké intervence využijeme k jinému účelu, a to nikoli ke změně chování pacienta, ale spíše chování lékaře.

Naším cílem je snížit počty předepsaných antibiotik. Jak již bylo popsáno výše, rodiče mají z nemoci svého dítěte velké obavy a většinou se jim nedaří tyto obavy jasně sdělit svému lékaři. Naší hypotézou je, že lékaři se někdy domnívají, že ačkoliv se snaží rodiče ujistit, že se dítě po symptomatické léčbě zlepší, nepřesvědčí je dostatečně a předepisují antibiotika, aby dosáhli dostatečného ujištění, kdykoli existují sebemenší pochybnosti o tom, že dítě má prospěch z této léčby. léky. Abychom tuto mezeru překonali, vyvinuli jsme krátkou intervenci: požádáme lékaře, aby položili 3 konkrétní otázky, konkrétně „Máte obavy?“, "Co přesně se tě týká?" a "Proč se vás to týká?". Tento zásah je snadno proveditelný v každodenní praxi a není potřeba žádné další školení.

Za druhé, naším cílem je snížit nepřiměřenou poptávku rodičů po antibiotikách. Jak bylo popsáno výše, rodiče kontaktují svého lékaře, když mají pocit, že nad nemocí ztrácejí kontrolu, např. když má dítě velmi vysokou horečku, nemůže se dostat dolů, nebo dítě nepřestane plakat, nebo už nechce jíst ani spát. Většinou již vyzkoušeli nějaké metody ke snížení horečky nebo jiných příznaků, ale nepodařilo se jim převzít kontrolu nad situací. Stále věří, že antibiotika jsou nejsilnější léky, které můžete dostat, a doufají, že je dostanou od lékaře, když ho navštíví. Vyvinuli jsme informační leták pro rodiče, který poskytuje informace o tom, co mohou dělat, když je jejich dítě nemocné, které příznaky je důležité sledovat a kdy by skutečně měli získat radu od lékaře. To by jim mohlo usnadnit vyrovnání se s nemocným dítětem. Lékař by mohl použít tuto příbalovou informaci, aby poskytl radu a objasnil, kdy musí znovu konzultovat svého lékaře, aby přehodnotil dítě. Naší hypotézou je, že vytvořením této záchranné sítě by se mohla snížit nevhodná poptávka po antibiotikách.

2.8 Sběr dat Akutně nemocné děti (0 až 16 let), které jsou v ambulantní péči (praktický lékař nebo pediatr), budou požádány o účast v této studii.

Způsobilé děti (pokud jsou k dispozici) a jejich rodiče obdrží informační leták. Lékař je požádá, aby podepsali formulář informovaného souhlasu. Každému zúčastněnému dítěti je přiděleno individuální výzkumné číslo. Na registračních formulářích bude pro zajištění anonymity uvedeno pouze číslo, nikoli jméno dítěte. Pouze klinik a výzkumný asistent budou vědět, které dítě odpovídá jakému číslu. To je nutné k zajištění sledování dítěte. Jméno dítěte nebude uvedeno v databázi nebo vědecké publikaci.

Během odebírání anamnézy budou lékaři ze skupiny 1 a skupiny 3 klást otázky krátké intervence. Po důkladném klinickém vyšetření, včetně měření saturace kyslíkem, lékař spustí rozhodovací strom. Pokud je dítě pozitivní, provede POC-CRP-test. Pokud má dítě negativní výsledek, intervence bude záviset na intervenční větvi: kliničtí lékaři účastnící se skupiny 1 a 2 stejně provedou POC-CRP-test, kliničtí lékaři účastnící se skupiny 1 a 3 předají informační leták pro rodiče a lékaři účastnící se skupina 4 se bude věnovat obvyklé péči.

Lékař zaznamenává shromážděná data, pracovní diagnózu a plánované akce (např. vyšetření, léčba) na registračním formuláři. Po konzultaci rodiče vyplní průzkum o obavách a spokojenosti rodičů s konzultačním procesem a komunikací lékaře, který bude umístěn v zapečetěné krabici v kanceláři lékaře. Tento průzkum zahrnuje 26 otázek „Škála spokojenosti rodičů s lékařským pohovorem“ (7 bodů Likertova škála)[20], 4 otázky týkající se komunikace „Rodičova vnímání položek primární péče“ (5 bodů Likertova škála).[21] Oba nástroje byly přeloženy do holandštiny, což bylo zajištěno procesem dopředně-zpětného překladu. Po překladu byly znovu ověřeny v pilotní studii. Průzkum rodičovského zájmu byl vyvinut naším výzkumným týmem a skládá se ze 2 vizuálních analogových škál o obavách před a po konzultaci a krátkého dotazníku o obsahu obavy. Tento průzkum byl také ověřen v pilotní studii.

Na konci konzultace rodiče dostanou navazující deník, který je třeba denně vyplňovat, a to 4 položkovou škálu o stupni onemocnění (hodnotí rodič) a obavách rodičů, horečce a jídle, pití, pláči, hře a spánkové chování. Dále požádáme rodiče, aby doplnili otázky týkající se úrovně vzdělání, sociálního zázemí a toho, zda se během stejné epizody nemoci obrátili na jiného lékaře.

Pokud rodiče vyhodnotí všechny položky škály jako „žádný problém“, dítě je považováno za „vyléčené“. V té době požádáme rodiče, aby nám poslali krátkou SMS. Rodiče, kteří tak učiní, se zúčastní měsíční loterie (motivační dárek). Rodiče budou moci deník předat spolupracovníkovi klinického výzkumu nebo jej přinést svému praktickému lékaři v předplacené obálce.

Zúčastnění kliničtí lékaři vyplní dotazník o svém obranném postoji jednou během období studie.

2.9 Sledování pacienta

Náš výzkumný tým po obdržení krátké textové zprávy nebo deníku zaregistruje děti jako „vyléčené“. V případě potřeby budou upomínky na doplnění studijních dokumentů zaslány poštou po 14 dnech. Pokud není odpověď, výzkumný tým bude kontaktovat rodiče telefonicky (alespoň 3 pokusy). V posledním případě bude kontaktován lékař, který případ původně zaznamenal, aby ověřil, zda se dítě zcela uzdravilo nebo bylo odesláno do nemocnice. V případě doporučení a/nebo hospitalizace budou kontaktováni lékaři primární péče a nemocniční lékaři za účelem rekonstrukce epizody onemocnění (důvod doporučení/hospitalizace, diagnóza, doba do vyléčení).

3.0 Analýza

Primární měřítko výsledku:

1. Okamžité míry předepisování antibiotik Toto bude klinickým lékařem zaznamenáno na CRF a chí kvadrát nebo Fisherův exaktní test určí významnost rozdílu ve výsledcích mezi intervenčními skupinami. Výsledky budou upraveny pro relevantní charakteristiky pacienta nebo lékaře pomocí vícenásobné logistické regrese.

2. Diagnostická přesnost 5-fázového rozhodovacího stromu a přidaná hodnota technologie (testování CRP v místě péče a saturace kyslíkem) Diagnostická přesnost 5-fázového rozhodovacího stromu bude testována a hlášena v senzitivitě, specificitě, pozitivních a negativních poměrech pravděpodobnosti a pozitivní a negativní prediktivní hodnoty. Kdykoli je to možné, budou vykresleny křivky ROC (Receiver Operation Characteristic).

   Hodnota CRP testu v místě péče a saturace kyslíkem budou přidány do 5fázového rozhodovacího stromu a porovnány s výsledky samotného 5fázového rozhodovacího stromu, aby se určila přidaná hodnota přidané technologie v pokud jde o citlivost, specificitu, pozitivní a negativní poměry pravděpodobnosti a pozitivní a negativní prediktivní hodnoty.

   Sekundární výsledná opatření:

3. Spokojenost rodičů Spokojenost rodičů bude registrována prostřednictvím dotazníku (viz výše). Výsledky budou porovnány mezi intervenčními skupinami a jejich význam se vyhodnotí pomocí Chi kvadrátu nebo Fisherova exaktního testu.
4. Rodičovský zájem Rodiče to zaregistrují prostřednictvím průzkumu spokojenosti rodičů (viz výše). Výsledky budou porovnány mezi intervenčními skupinami a jejich význam se vyhodnotí pomocí Chi kvadrátu nebo Fisherova exaktního testu.
5. Použití dalších diagnostických testů a lékařských služeb (včetně opětovné konzultace) Toto bude klinickým lékařem zaregistrováno do CRF a zkontrolováno výzkumným týmem. (včetně počtu opakovaných konzultací) Doba do úplného vyléčení bude hodnocena registrací rodičů v deníku horečky a kontrolována výzkumným týmem. Výsledky budou porovnány mezi intervenčními skupinami a jejich význam se vyhodnotí pomocí Chi kvadrátu nebo Fisherova exaktního testu.
6. Efektivita nákladů Bude provedena předběžná studie efektivnosti nákladů, která vyhodnotí náklady spojené s použitím diagnostických testů a lékařských služeb a náklady nemocnice v porovnání s náklady na aplikaci požadovaných intervencí a možným vlivem na míru předepisování antibiotik.
7. Vliv komunikátorského stylu na účinek intervence (interakce) Toto zaznamená klinik v komunikačním průzkumu. Výsledky budou stratifikovány podle stylů komunikátorů a porovnány mezi intervenčními skupinami, přičemž se vyhodnotí jejich významnost pomocí Chi kvadrátu nebo Fisherova exaktního testu.