Оптимизация диагностики и назначения антибиотиков остробольным детям в учреждениях первичной медико-санитарной помощи (ERNIE2)

Это исследование представляет собой комбинацию диагностического и интервенционного исследования. В предыдущем исследовании наша исследовательская группа построила дерево решений, основанное на признаках и симптомах, для выявления серьезных инфекций у детей с острыми заболеваниями в учреждениях первичной медико-санитарной помощи. Это дерево решений имело превосходную чувствительность в 97% для выявления серьезных инфекций, но привело бы к направлению 12% всех остробольных детей, что является неприемлемо высоким.

Основные вопросы нашего исследования:

1. В дополнение к измерению клинических признаков и симптомов, могут ли новые или существующие технологии помочь в выявлении серьезных инфекций у остробольных детей в амбулаторных условиях? В переводе на дизайн нашего исследования: «После применения дерева решений мы можем еще больше уменьшить количество ложноположительных результатов (и, таким образом, повысить специфичность) и сохранить тот же уровень чувствительности с помощью теста на С-реактивный белок в месте оказания медицинской помощи или пульса». оксиметрия?
2. После исключения детей с серьезными заболеваниями путем применения дерева решений, может ли тест CRP в месте оказания медицинской помощи, краткое вмешательство вместе с памяткой для родителей или и то, и другое повлиять на:

A. Измерение первичного результата:

1. Серьезная инфекция

2. Частота немедленного назначения антибиотиков

   B. Вторичные показатели результатов:

3. Родительское удовлетворение
4. Родительская забота
5. Использование других диагностических тестов и медицинских услуг (включая повторную консультацию)
6. Экономическая эффективность
7. Влияние стиля коммуникатора на эффект вмешательства (взаимодействия)

Серьезные инфекции будут определяться как:

Госпитализация более чем на 24 часа по любому из следующих диагнозов:

1. Сепсис (включая бактериемию) с использованием патогенных бактерий, выделенных из гемокультуры, в качестве стандарта сравнения
2. Менингит (вирусный или бактериальный) с положительным результатом люмбальной пункции (плеоцитоз в спинномозговой жидкости и идентификация бактерий или вирусов) в качестве эталонного стандарта
3. Абсцесс (с положительной культурой)
4. Пневмония (вирусная или бактериальная) с инфильтратом, видимым на рентгенограмме грудной клетки в качестве стандарта сравнения
5. Остеомиелит (патогены из костного аспирата в качестве эталонного стандарта или, если это невозможно, с МРТ или сканированием костей, позволяющим предположить остеомиелит)
6. Целлюлит (острое гнойное воспаление подкожных тканей)
7. Гастроэнтерит с обезвоживанием
8. Осложненная инфекция мочевыводящих путей (положительный посев мочи (>105/мл возбудителей одного вида) и системные эффекты, такие как лихорадка)
9. Вирусные инфекции дыхательных путей, осложненные гипоксией (например, бронхиолит)

Это комбинация (I) диагностического исследования в условиях амбулаторного лечения (состоящего из врачей общей практики и амбулаторных педиатров), определяющего диагностическую ценность признаков, симптомов и технологических тестов с госпитализацией более чем на 24 часа для серьезной инфекции в качестве основного исхода и (II) открытое рандомизированное контролируемое исследование с рандомизацией на уровне практики.

Клиницисты будут распределены по 1 из этих 4 групп вмешательства (таблица 1):

Эти вмешательства будут проводиться для детей с отрицательным результатом теста на дереве решений:

1. Использование теста на С-реактивный белок (СРБ) в месте оказания медицинской помощи, краткое вмешательство и брошюра для родителей
2. Использование теста на С-реактивный белок в месте оказания медицинской помощи
3. Краткое вмешательство и листовка для родителей
4. Обычный уход

Все клиницисты будут обучены правильному проведению теста на СРБ по месту оказания медицинской помощи. Когда ребенок дает положительный результат по 5-этапному дереву решений, во всех 4 группах вмешательства будет проведен тест на СРБ по месту оказания медицинской помощи. Только клиницисты в группах 1 и 3 будут обучены краткому вмешательству и обращению с информационным буклетом для родителей. Всем клиницистам будет предложено измерить насыщение кислородом с помощью педиатрического напальчного пульсоксиметра, который будет предоставлен всем врачам.

2.1 Рандомизация Во избежание контаминации был выбран кластерный рандомизированный дизайн исследования. Каждый кластер состоит из одной практики. Минимальным условием для участия в практике является возможность набрать 36 детей в течение 1 года. Первая процедура рандомизации создаст 2 группы: тест на СРБ по месту оказания медицинской помощи или отсутствие тестирования. Вторая процедура рандомизации создаст еще 2 группы: краткое вмешательство и информационный буклет для родителей или отсутствие коммуникативного вмешательства.

Чтобы обеспечить хороший баланс между различными структурами практики (индивидуальная или парная/групповая/общинный медицинский центр) и типами практики (общая или педиатрическая практика) между группами набора, процесс рандомизации будет стратифицирован.

2.2 Расчет объема выборки А. Диагностическая часть На основании биномиального распределения при ожидаемой чувствительности 97 % с минимально допустимым нижним доверительным интервалом 85 % минимальное число случаев составляет 59, без учета немонотонного характера мощность как функция размера выборки из-за дискретности биномиального распределения. Количество контролей, полученное по формуле Ncontrols = Ncases [(1-Prev)/Prev],[18], составляет 7316 при распространенности 0,8% и 6497 при распространенности 0,9%.

Недавно разработанная номограмма для расчета размера выборки в диагностических исследованиях оказалась бесполезной, поскольку в номограмме не учитывались распространенности ниже 0,01.[19]

B. Терапевтическая часть. Чтобы выявить абсолютное снижение назначения антибиотиков на 15 % (с 40 % до 25 %), с мощностью 80 % при уровне значимости 5 %, в индивидуально рандомизированном исследовании потребуется 656 пациентов (по 164 пациента в группе). , 4 группы).

Если мы рандомизируем 72 практики с коэффициентом внутрикластерной корреляции (icc) 0,06, это число увеличится до 1368 пациентов (19 пациентов на кластер).

Чтобы обеспечить 90%-й уровень последующего наблюдения для первичного критерия исхода назначения антибиотиков и не менее 70% рекрутинговых практик, нам необходимо набрать 2184 пациента (104 практики, 21 на практику и 546 пациентов в каждой ячейке). .

2.3 Практики Мы намерены нанять 92 врача общей практики и 12 педиатрических практик. В каждой групповой практике набирают как минимум 2 практикующих. Нанятые практики будут расположены по всей Фландрии, в городских и сельских районах. Врачи будут исключены, если было нарушено предположение о последовательном включении (включение менее двух детей в течение 1 месяца). Врачей попросят заполнить анкету по коммуникативным навыкам, чтобы стратифицировать группы вмешательства в соответствии со стилем коммуникатора. После официального одобрения врачам будет предложено предоставить нам свой последний отчет о профиле назначения антибиотиков, предоставленный Бельгийской национальной системой страхования здоровья и нетрудоспособности (RIZIV).

2.4 Пациенты Пациенты в возрасте от 1 месяца до 16 лет с острым заболеванием в течение максимум 5 дней включаются последовательно. Дети исключаются, если острый эпизод был вызван просто травматическим или неврологическим заболеванием, интоксикацией, психиатрической или поведенческой проблемой без соматической причины или обострением известного хронического состояния. Если врач включает детей в исследование дважды в течение 5 дней, вторая регистрация считается повторным измерением на том же испытуемом и впоследствии исключается из анализа.

2.5 Тест CRP по месту оказания медицинской помощи Было проведено пилотное исследование для определения удобства использования, технической точности, вариабельности между устройствами и наблюдателями выбранных устройств CRP по месту оказания медицинской помощи.

Основываясь на недавнем отчете о сканировании горизонта, подготовленном Группой мониторинга и диагностики в Оксфорде (Департамент первичной медико-санитарной помощи), и тщательном обзоре существующих технологий в устройствах CRP в местах оказания медицинской помощи через отраслевые контакты, мы составили актуальный список всех доступных устройств.

Для использования у детей размер образца должен быть менее 5 мкл, а продолжительность теста - менее 5 минут.

Два устройства CRP по месту оказания медицинской помощи (анализатор Afinion™ AS100 от Axis-Shield и считыватель LifeAssays™ от LifeAssays) соответствовали нашим критериям и были включены в пилотное исследование.

Мы оценили оба устройства на основе следующих критериев: запуск устройства, продолжительность теста, размер образца, характеристики теста, калибровка, диапазон измерения, обращение с пробирками, заполнение капилляра, размещение тестового картриджа, запись теста и использование дополнительных материалов.

Значения СРБ были измерены на двух разных приборах для лечения СРБ у 100 детей и сопоставлены с лабораторными результатами СРБ у госпитализированных детей и детей, обратившихся в амбулаторную педиатрическую клинику университетской больницы. Чтобы убедиться, что устройства удобны в использовании и надежны, было проведено измерение СРБ у детей и взрослых, посещавших 5 операций общей практики, с помощью 2 различных устройств СРБ в месте оказания медицинской помощи. Вариабельность между устройствами (одним врачом) и между наблюдателями (двумя врачами) была проверена на 10 пациентах в одном хирургическом отделении общей практики на двух разных устройствах POC одной и той же марки.

Во время пилотного исследования одно устройство не соответствовало этим стандартам удобства использования и точности испытаний и было признано непригодным для дальнейшего использования в нашем исследовании. (LifeAssays™ Reader) Была обнаружена идеальная корреляция между результатами, полученными с другого устройства CRP в месте оказания медицинской помощи (Afinion™ Analyzer), и лабораторными результатами. Значимой изменчивости между наблюдателями и устройствами обнаружено не было. Устройство было хорошо встречено пользователями и получило высокую оценку за удобство использования.

Все врачи будут иметь в своем распоряжении устройство для тестирования CRP (Afinion™, Axis-Shield).

Анализ СРБ будет выполнен во время консультации в соответствии с инструкциями производителя. Тестовый картридж Afinion™ CRP состоит из стеклянного капилляра объемом 1,5 мкл, который заполняется кровью из пальца, и контейнера для реагентов. Во-первых, образец автоматически разбавляется жидкостью, которая также лизирует клетки крови. Если образец представляет собой цельную кровь, значение гематокрита оценивается по измерению пропускания гемоглобина. В этом случае измеренное значение СРБ будет автоматически скорректировано в соответствии с уровнем гематокрита (Hct) образца, и результат будет отображаться как концентрация СРБ в сыворотке.

Затем смесь образцов аспирируется через мембрану, покрытую антителами против СРБ, и весь СРБ в образце концентрируется на этой мембране. Затем через мембрану всасывается раствор конъюгата, содержащий антитела против СРБ, меченные ультрамалыми частицами золота. Конъюгат золото-антитело связывается с иммобилизованным CRP на мембране, которая становится красно-коричневой. Избыток конъюгата золото-антитело удаляют промывочным раствором. Анализатор измеряет интенсивность окраски мембраны, которая пропорциональна количеству СРБ в образце. Концентрация CRP отображается на экране. Результат доступен в течение 4 минут.

Диапазон измерения СРБ составляет 8-200 мг/л. Результаты отображаются с интервалом 1 мг/л. Если концентрация СРБ в образце цельной крови превышает диапазон 8-200 мг/л, на экране будет отображаться СРБ >200 мг/л. Диапазон измерения гематокрита составляет 20-60%. Если значение Hct выходит за пределы этого диапазона, на экране будет отображаться информационный код. Для внутреннего качества будет измерен положительный контроль, чтобы подтвердить эффективность и правильность выполнения теста в начале и середине периода исследования. Тест CRP на месте оказания медицинской помощи будет проводиться в случае положительного дерева решений (независимо от группы вмешательства), а также в случае отрицательного дерева решений врачами группы вмешательства 1 и 2. Поскольку нет надежных пороговых значений для CRP известны в настоящее время (поскольку это является целью настоящего исследования) острых инфекций у детей в учреждениях первичной медико-санитарной помощи (ни для направления, ни для назначения антибиотиков), врачам не будут даны рекомендации по интерпретации результатов ПКИ.

Мы не будем накладывать ограничения на клиницистов в отношении лечения, других технических исследований или направлений.

Дистрибьютор устройства окажет техническую помощь. Все клиницисты будут обучены использованию устройства CRP до начала исследования.

2.6 Пульсоксиметр на палец Всем врачам будет предложено провести измерение насыщения крови кислородом у всех детей и внести результаты в форму истории болезни. Выбранное устройство представляет собой пристегивающуюся систему, подходящую для использования у детей, которая измеряет насыщение кислородом капиллярной крови, а также частоту пульса.

2.7 Краткое вмешательство и информационный буклет для родителей

Кратковременные вмешательства обычно используются для предоставления оппортунистических советов, обсуждения, переговоров или поощрения. В основном они занимают от 5 до 10 минут. Эффект краткосрочных вмешательств наиболее широко изучается в отношении отказа от курения, злоупотребления алкоголем и увеличения физической активности.

Мы будем использовать технику краткого вмешательства для другой цели, а именно для изменения не пациента, а скорее поведения клинициста.

Наша цель – сократить количество назначений антибиотиков. Как было сказано выше, у родителей много опасений по поводу болезни их ребенка, и в большинстве случаев им не удается четко сообщить об этих опасениях своему врачу. Наша гипотеза заключается в том, что клиницисты иногда чувствуют, что, хотя они и пытаются заверить родителей в том, что ребенку станет лучше при симптоматическом лечении, они не убеждают их в достаточной мере и назначают антибиотики, чтобы достичь адекватной уверенности, когда есть малейшее сомнение в том, что ребенку полезно лечение. медикамент. Чтобы восполнить этот пробел, мы разработали краткое вмешательство: мы попросим клиницистов задать 3 конкретных вопроса, а именно: «Вы обеспокоены?», — Что именно вас беспокоит? и «Почему это вас касается?». Это вмешательство легко осуществить в повседневной практике и не требует дополнительной подготовки.

Во-вторых, мы стремимся снизить неправильный спрос на антибиотики со стороны родителей. Как описано выше, родители обращаются к своему лечащему врачу, когда чувствуют, что теряют контроль над болезнью, т.е. когда у ребенка очень высокая температура, он не может лечь, или ребенок не перестает плакать, или больше не хочет есть или спать. В основном они уже испробовали какие-то методы для снижения температуры или других симптомов, но не смогли взять ситуацию под контроль. Они по-прежнему верят, что антибиотики — самое сильное лекарство, которое вы можете получить, и надеются получить их от врача, когда посетят его. Мы разработали информационный буклет для родителей, в котором содержится информация о том, что они могут делать, когда их ребенок болен, какие признаки важно отслеживать и когда им действительно следует обратиться за советом к врачу. Это может помочь им справиться с больным ребенком. Клиницист может использовать эту брошюру, чтобы дать совет и разъяснить, когда ему необходимо повторно проконсультироваться со своим врачом для повторного обследования ребенка. Наша гипотеза состоит в том, что благодаря созданию этой страховочной сетки можно снизить неправомерный спрос на антибиотики.

2.8 Сбор данных Детей в остром состоянии (в возрасте от 0 до 16 лет), находящихся на амбулаторном лечении (врач общей практики или педиатр), попросят принять участие в этом испытании.

Соответствующие критериям дети (если применимо) и их родители получат информационный буклет. Врач попросит их подписать форму информированного согласия. Каждому участвующему ребенку присваивается индивидуальный исследовательский номер. В регистрационных формах для обеспечения анонимности будет указан только номер, а не имя ребенка. Только клиницист и научный сотрудник будут знать, какой ребенок соответствует какому номеру. Это необходимо для обеспечения последующего наблюдения за ребенком. Имя ребенка не будет упоминаться в базе данных или научной публикации.

Во время сбора анамнеза клиницисты, участвующие в группе 1 и группе 3, будут задавать краткие вопросы о вмешательстве. После тщательного клинического обследования, включая измерение насыщения кислородом, клиницист запускает дерево решений. Если ребенок наберет положительный результат, он проведет POC-CRP-тест. Если ребенок получает отрицательный результат, вмешательство будет зависеть от группы вмешательства: клиницисты, участвующие в группе 1 и 2, в любом случае проведут POC-CRP-тест, клиницисты, участвующие в группах 1 и 3, передадут информационный буклет для родителей, а клиницисты, участвующие в группа 4 будет проводить обычный уход.

Врач записывает собранные данные, рабочий диагноз и запланированные действия (например, исследования, лечение) на регистрационной форме. После консультации родители заполняют анкету о родительской обеспокоенности и удовлетворенности процессом консультации и общением врача, которая будет вывешена в запечатанном ящике в кабинете врача. Этот опрос включает 26 вопросов «Шкалы удовлетворенности родителей медицинским опросом» (7 баллов по шкале Лайкерта)[20], 4 вопроса о коммуникации «Восприятие родителей предметов первичной помощи» (5 баллов по шкале Лайкерта)[21]. Оба документа были переведены на голландский язык, что было обеспечено посредством процесса прямого и обратного перевода. После перевода они снова были проверены в пилотном исследовании. Опрос родительского беспокойства был разработан нашей исследовательской группой и состоит из 2 визуальных аналоговых шкал о беспокойстве до и после консультации и короткой анкеты о содержании беспокойства. Этот опрос также был подтвержден в пилотном исследовании.

В конце консультации родители получают контрольный дневник, который необходимо заполнять ежедневно, а именно шкалу из 4 пунктов о степени болезни (оценивается родителем) и беспокойстве родителей, лихорадке и еде, питье, плаче, игре. и поведение во время сна. Кроме того, мы попросим родителей ответить на вопросы об уровне образования, социальном происхождении и о том, обращались ли они к другому врачу во время того же эпизода болезни.

Если родители оценивают все пункты шкалы как «нет проблем», ребенок считается «вылеченным». В это время мы попросим родителей отправить нам короткое текстовое сообщение. Родители, которые это сделают, будут участвовать в ежемесячной лотерее (мотивационный подарок). Родители смогут направить дневник научному сотруднику или принести его своему врачу общей практики в предоплаченном конверте.

Участвующие клиницисты заполнят анкету о своем защитном отношении один раз в течение периода исследования.

2.9 Последующее наблюдение за пациентом

Наша исследовательская группа зарегистрирует детей как «вылеченных» после получения короткого текстового сообщения или дневника. При необходимости напоминания о заполнении учебных документов будут отправлены по почте через 14 дней. При отсутствии ответа исследовательская группа свяжется с родителями по телефону (не менее 3 попыток). В последнем случае с клиницистом, который первоначально зарегистрировал случай, свяжутся, чтобы проверить, полностью ли ребенок выздоровел или был ли он направлен в больницу. В случае направления и/или госпитализации с врачами первичного звена и больницей свяжутся для реконструкции эпизода заболевания (причина направления/госпитализации, диагноз, время лечения).

3.0 Анализ

Измерение первичного результата:

1. Частота немедленных назначений антибиотиков. Это будет зарегистрировано клиницистом в ИРК, а критерий Хи-квадрат или точный критерий Фишера определит значимость различий в результатах между группами вмешательства. Результаты будут скорректированы с учетом соответствующих характеристик пациента или врача с использованием множественной логистической регрессии.

2. Диагностическая точность 5-этапного дерева решений и дополнительная ценность технологии (тестирование СРБ по месту оказания медицинской помощи и насыщение кислородом) Диагностическая точность 5-этапного дерева решений будет проверена и представлена ​​в отчетах по чувствительности, специфичности, положительным и отрицательным отношениям правдоподобия , а также положительные и отрицательные прогностические значения. По возможности будут построены кривые рабочих характеристик приемника (ROC).

   Каждое значение теста CRP в месте оказания медицинской помощи и насыщения кислородом будут добавлены к 5-этапному дереву решений и сравнены только с результатами 5-этапного дерева решений, чтобы определить добавленную стоимость добавленной технологии в с точки зрения чувствительности, специфичности, положительных и отрицательных отношений правдоподобия, а также положительных и отрицательных прогностических значений.

   Вторичные показатели результатов:

3. Удовлетворенность родителей Это будет зарегистрировано родителями с помощью анкеты (см. выше). Результаты будут сравниваться между группами вмешательства, оценивая их значимость с помощью критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера.
4. Беспокойство родителей Это будет зарегистрировано родителями в ходе опроса об удовлетворенности родительским беспокойством (см. выше). Результаты будут сравниваться между группами вмешательства, оценивая их значимость с помощью критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера.
5. Использование других диагностических тестов и медицинских услуг (включая повторную консультацию) Это будет зарегистрировано клиницистом в ИРК и проверено исследовательской группой. (включая количество повторных консультаций) Время до полного излечения будет оцениваться путем регистрации родителями в дневнике лихорадки и проверки исследовательской группой. Результаты будут сравниваться между группами вмешательства, оценивая их значимость с помощью критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера.
6. Экономическая эффективность Будет проведено предварительное исследование экономической эффективности с оценкой затрат, связанных с использованием диагностических тестов и медицинских услуг, а также больничных расходов по сравнению с затратами на применение запрошенных вмешательств и возможным влиянием на частоту назначения антибиотиков.
7. Влияние стиля коммуникатора на эффект вмешательства (взаимодействия) Это будет зарегистрировано клиницистом в коммуникативном опросе. Результаты будут стратифицированы в соответствии со стилями коммуникатора и сравнены между группами вмешательства, оценивая их значимость с помощью хи-квадрата или точного теста Фишера.