Optimera diagnostik och antibiotikaförskrivning för akut sjuka barn i primärvården (ERNIE2)

Denna studie är en kombination av en diagnostisk och en interventionsstudie. I en tidigare studie har vårt forskarteam konstruerat ett beslutsträd, baserat på tecken och symtom, för att identifiera allvarliga infektioner hos akut sjuka barn i primärvården. Detta beslutsträd hade en utmärkt känslighet på 97 % för att upptäcka allvarliga infektioner, men skulle ha lett till att 12 % av alla akut sjuka barn remitterades, vilket är oacceptabelt högt.

Våra huvudsakliga forskningsfrågor är:

1. Kan ny eller befintlig teknik förutom att mäta kliniska tecken och symtom hjälpa till att identifiera allvarliga infektioner hos akut sjuka barn i ambulerande vård? Översatt till vår studiedesign: "Efter applicering av beslutsträdet, kan vi ytterligare minska antalet falska positiva (och därmed öka specificiteten) och bibehålla samma nivå av känslighet med ett C-reaktivt protein Point-of-Care-test eller puls oximetri?
2. Efter att ha uteslutit barn med allvarliga sjukdomar genom att tillämpa beslutsträdet, kan ett Point-of-Care CRP-test, en kort intervention tillsammans med en föräldrabroschyr eller båda ha effekt på:

A. Primärt resultatmått:

1. Allvarlig infektion

2. Omedelbar antibiotikaförskrivning

   B. Sekundära utfallsmått:

3. Föräldrarnas tillfredsställelse
4. Föräldrarnas oro
5. Användning av andra diagnostiska tester och medicinska tjänster (inklusive återkonsultation)
6. Kostnadseffektivitet
7. Inverkan av kommunikatörsstilen på effekten av interventionen (interaktion)

Allvarliga infektioner kommer att definieras som:

En sjukhusinläggning i mer än 24 timmar för någon av dessa diagnoser:

1. Sepsis (inklusive bakteriemi) med en patogen bakterie isolerad från en hemokultur som referensstandard
2. Meningit (viral eller bakteriell) med en positiv lumbalpunktion (pleocytos i cerebrospinalvätska och identifiering av en bakterie eller ett virus) som referensstandard
3. Abscess (med en positiv kultur)
4. Lunginflammation (viral eller bakteriell) med ett infiltrat sett på lungröntgen som referensstandard
5. Osteomyelit (patogener från benaspirat som referensstandard, eller om de inte är tillgängliga med en MRT eller benskanning som tyder på osteomyelit)
6. Cellulit (akut suppurativ inflammation i de subkutana vävnaderna)
7. Gastroenterit med uttorkning
8. Komplicerad urinvägsinfektion (positiv urinodling (>105/ml patogener av en enda art) och systemiska effekter som feber)
9. Virala luftvägsinfektioner komplicerade av hypoxi (t.ex. bronkiolit)

Detta är en kombination av (I) en diagnostisk studie inom ambulerande vård (bestående av allmänläkare och ambulerande barnläkare) som identifierar det diagnostiska värdet av tecken, symtom och tekniska tester med sjukhusinläggning mer än 24 timmar för en allvarlig infektion som huvudresultat och (II) en öppen, randomiserad, kontrollerad studie med randomisering på praktiknivå.

Kliniker kommer att tilldelas 1 av dessa 4 interventionsgrupper (tabell 1):

Dessa ingrepp kommer att utföras på barn som testar negativt på beslutsträdet:

1. Användning av C-reaktivt protein (CRP) vårdpunktstest och kort intervention och förälderbroschyr
2. Användning av C-reaktivt protein point of care test
3. Kort intervention och föräldrablad
4. Vanlig skötsel

Alla läkare kommer att utbildas för att korrekt utföra CRP-testet på vårdplatsen. När ett barn testar positivt på beslutsträdet i 5 steg, kommer ett CRP-test på vårdplatsen att utföras i alla fyra interventionsgrupperna. Endast läkare i grupp 1 och 3 kommer att utbildas i kort intervention och hantering av informationsbroschyren för föräldrar. Alla läkare kommer att uppmanas att mäta syremättnad med hjälp av en pediatrisk fingerpulsoximeter, som kommer att tillhandahållas alla läkare.

2.1 Randomisering För att undvika kontaminering valdes en klustrad randomiserad studiedesign. Varje kluster består av en praktik. Ett minimivillkor för att delta som praktik är att kunna rekrytera 36 barn under 1 år. En första randomiseringsprocedur kommer att skapa 2 grupper: CRP-vårdtest eller ingen testning. En andra randomiseringsprocedur kommer att skapa ytterligare två grupper: kort intervention och informationsbroschyr för föräldrar eller ingen kommunikationsintervention.

För att säkerställa en bra balans mellan de olika praktikstrukturerna (solo kontra duo/grupp/hälsocenter) och praktiktyper (allmänna kontra pediatriska praktiker) mellan rekryteringsarmarna kommer randomiseringsprocessen att stratifieras.

2.2 Beräkning av provstorlek A. Diagnostisk del Baserat på den binomala fördelningen, vid en förväntad känslighet på 97 % med en minimal acceptabel nedre konfidensgräns på 85 %, är det minimala antalet fall 59, utan hänsyn till den icke-monotona karaktären hos effekt som en funktion av urvalsstorleken på grund av diskretiteten i binomialfördelningen.[17] Antalet kontroller, härledda genom formeln Ncontrols =Ncases [(1-Prev)/Prev],[18] är 7316 vid en prevalens på 0,8 % och 6497 vid en prevalens på 0,9 %.

Ett nyligen utvecklat nomogram för att beräkna provstorleken i diagnostiska studier var inte användbart, eftersom prevalenser under 0,01 inte beräknades i nomogrammet.[19]

B. Terapeutisk del För att upptäcka en absolut minskning av antibiotikaförskrivningen med 15 % (från 40 % till 25 %), med 80 % effekt vid 5 % signifikansnivå, kommer en individuellt randomiserad studie att behöva 656 patienter (164 patienter per grupp) 4 grupper).

Om vi ​​randomiserar 72 praktiker med en intraklusterkorrelationskoefficient (icc) på 0,06, ökar detta antal till totalt 1368 patienter (19 patienter per kluster).

För att möjliggöra en uppföljningsfrekvens på 90 % för det primära resultatmåttet för antibiotikaförskrivning, och minst 70 % välrekryteringspraxis, måste vi rekrytera 2184 patienter (104 kliniker, 21 per klinik och 546 patienter i varje cell) .

2.3 Praktiker Vi avser att rekrytera 92 allmänpraktiker och 12 pediatriska mottagningar. I varje gruppträning kommer minst 2 utövare att rekrytera. De rekryterade praktikerna kommer att finnas i hela Flandern, i stads- och landsbygdsområden. Läkare kommer att uteslutas om antagandet om konsekutiv inkludering kränktes (inkludering av mindre än två barn på 1 månad). Läkare kommer att uppmanas att fylla i en undersökning om kommunikationsförmåga för att stratifiera interventionsgrupperna, enligt kommunikatörsstil. Efter formellt godkännande kommer läkare att uppmanas att förse oss med sin senaste rapport om antibiotikaförskrivningsprofil, som tillhandahålls av den belgiska nationella sjuk- och handikappförsäkringen (RIZIV).

2.4 Patienter Patienter i åldern 1 månad till 16 år med akut sjukdom under maximalt 5 dagar inkluderas i följd. Barn är uteslutna om den akuta episoden orsakades av enbart traumatisk eller neurologisk sjukdom, berusning, psykiatrisk eller beteendeproblem utan somatisk orsak, eller en förvärring av ett känt kroniskt tillstånd. Om en läkare inkluderar barn två gånger i studien inom 5 dagar, anses den andra registreringen vara en upprepad mätning på samma ämne och exkluderas därefter från analysen.

2.5 CRP point of care test En pilotstudie utfördes för att fastställa användarvänligheten, teknisk noggrannhet, variabilitet mellan enheter och inter-observatörer för de utvalda point-of-care CRP-enheterna.

Baserat på en nyligen genomförd horisontskanningsrapport från Monitoring and Diagnosis Group i Oxford (Department of Primary Care) och en grundlig genomgång av befintliga teknologier i point-of-care CRP-enheter genom branschkontakter, sammanställde vi en uppdaterad lista av alla tillgängliga enheter.

För användning hos barn måste provstorleken vara mindre än 5 µl och testlängden mindre än 5 minuter.

Två point-of-care CRP-enheter (Afinion™ AS100 Analyzer från Axis-Shield och LifeAssays™ Reader från LifeAssays) uppfyllde våra kriterier och inkluderades i pilotstudien.

Vi utvärderade båda enheterna utifrån dessa kriterier: enhetsstart, testlängd, provstorlek, testegenskaper, kalibrering, mätområde, hantering av provrör, fyllning av kapillären, placering av testkassetten, testregistrering och ytterligare materialanvändning.

CRP-värden mättes på två olika point-of-care CRP-enheter hos 100 barn och jämfördes med laboratorie-CRP-resultaten hos inlagda barn och barn som konsulterade en poliklinisk pediatrisk klinik på ett universitetssjukhus. För att verifiera om enheterna var användarvänliga och pålitliga, utfördes en CRP-mätning på barn och vuxna som deltog i 5 allmänmedicinska operationer av 2 olika Point-of-Care CRP-enheter. Variabiliteten mellan enheter (av 1 läkare) och mellan observatörer (av två läkare) testades på 10 patienter i en GP-operation var och en på två olika POC-enheter av samma märke.

Under pilotstudien uppfyllde en enhet inte dessa standarder för användarvänlighet och testnoggrannhet och ansågs olämplig för vidare användning i vår studie. (LifeAssays™ Reader) En perfekt korrelation hittades mellan resultaten från den andra point-of-care CRP-enheten (Afinion™ Analyzer) och laboratorieresultaten. Ingen signifikant variabilitet mellan observatörer och enheter mellan enheter hittades. Enheten mottogs väl av användarna och fick höga poäng på användarvänlighet.

Alla kliniker kommer att ha en CRP-testenhet (Afinion™, Axis-Shield) till sitt förfogande.

CRP-analys kommer att utföras under konsultationen i enlighet med tillverkarens instruktioner. Afinion™ CRP-testkassetten består av en 1,5 µL glaskapillär som ska fyllas med blod från ett fingerstick och en reagensbehållare. Först späds provet automatiskt ut med en vätska som också lyserar blodkropparna. Om provet är helblod beräknas hematokritvärdet från transmissionsmätning av hemoglobinet. I det här fallet kommer det uppmätta CRP-värdet att korrigeras automatiskt enligt provets hematokritnivå (Hct), och resultatet visas som serum-CRP-koncentrationen.

Därefter aspireras provblandningen genom membranet belagt med anti-CRP-antikroppar, och allt CRP i provet koncentreras på detta membran. Konjugatlösningen som innehåller anti-CRP-antikroppar märkta med ultrasmå guldpartiklar sugs sedan genom membranet. Guld-antikroppskonjugatet binder till immobiliserat CRP på membranet, som blir rödbrunt. Överskott av guld-antikroppskonjugat avlägsnas med en tvättlösning. Analysatorn mäter membranets färgintensitet, som är proportionell mot mängden CRP i provet. CRP-koncentrationen visas på skärmen. Resultatet är tillgängligt inom 4 minuter.

CRP-mätområdet är 8-200 mg/L. Resultaten visas i intervall om 1 mg/L. Om CRP-koncentrationen i ett helblodsprov överstiger intervallet 8-200 mg/L, kommer CRP >200 mg/L att visas på skärmen. Hematokritmätområdet är 20-60%. Om Hct-värdet ligger utanför detta intervall kommer en informationskod att visas på skärmen. För intern kvalitet kommer en kontrollpositiv att mätas för att bekräfta effektiviteten och korrekta utförandet av testet i början och mitten av studieperioden. CRP-vårdtestet kommer att utföras i händelse av ett positivt beslutsträd (oavsett interventionsgrupp) och även vid ett negativt beslutsträd av läkare i interventionsgrupp 1 och 2. Eftersom inga tillförlitliga gränspunkter för CRP saknas är kända för närvarande (eftersom detta är syftet med denna studie) för akuta infektioner hos barn i primärvården (inte för remiss eller för förskrivning av antibiotika), kommer läkare inte att ges vägledning om tolkningen av CRP-resultaten.

Vi kommer inte att införa restriktioner för läkare om behandling, andra tekniska undersökningar eller remisser.

Enhetsdistributören kommer att tillhandahålla teknisk assistans. Alla läkare kommer att utbildas i användningen av CRP-enheten innan studien påbörjas.

2.6 Fingerpulsoximeter Alla läkare kommer att uppmanas att utföra en mätning av syremättnaden på alla barn och ange resultaten på fallrapportformuläret. Den valda enheten är ett clip-on system som är lämpligt för användning hos barn, vilket mäter syremättnaden i kapillärblodet samt pulsfrekvensen.

2.7 Kort intervention och informationsbroschyr för föräldrar

Korta interventioner används vanligtvis för att ge opportunistiska råd, diskussioner, förhandlingar eller uppmuntran. Oftast tar de mellan 5 till 10 minuter. Effekten av korta ingrepp studeras mest omfattande inom området rökavvänjning, alkoholmissbruk och ökad fysisk aktivitet.

Vi kommer att använda den korta interventionstekniken för att tjäna ett annat syfte, nämligen att inte förändra patientens, utan snarare läkarens beteende.

Vårt mål är att minska antalet antibiotikaförskrivningar. Som beskrivits tidigare har föräldrar mycket oro över sitt barns sjukdom och oftast lyckas de inte kommunicera dessa problem tydligt till sin läkare. Vår hypotes är att läkare ibland känner att de, även om de försöker försäkra föräldrarna att barnet kommer att bli bättre med symtomatisk behandling, inte övertygar dem tillräckligt och förskriver antibiotika för att nå adekvat trygghet närhelst det finns minsta tvivel om att barnet har nytta av medicin. För att möta denna lucka utvecklade vi en kort intervention: vi kommer att be klinikerna att ställa tre specifika frågor, nämligen "Är du orolig?", "Vad oroar dig egentligen?" och "Varför berör detta dig?". Denna intervention är lätt att implementera i den dagliga praktiken och ingen ytterligare utbildning krävs.

För det andra strävar vi efter att minska föräldrarnas otillbörliga efterfrågan på antibiotika. Som beskrivits tidigare kontaktar föräldrar sin läkare när de känner att de tappar kontrollen över sjukdomen, t.ex. när barnet har mycket hög feber kan det inte komma ner, eller barnet slutar inte gråta, eller vill inte äta eller sova längre. Oftast försökte de redan några metoder för att minska feber eller andra symtom, men misslyckades med att ta kontroll över situationen. De tror fortfarande att antibiotika är den starkaste medicinen man kan få och hoppas få dem från läkaren när de besöker honom. Vi tog fram en föräldrainformationsbroschyr som ger information om vad de kan göra när deras barn är sjukt, vilka tecken som är viktiga att följa upp och när de verkligen bör få råd från en läkare. Detta kan göra det lättare för dem att klara av ett sjukt barn. Läkaren kan använda denna broschyr för att ge råd och klargöra när de måste rådfråga sin läkare på nytt för att omvärdera barnet. Vår hypotes är att genom att skapa detta skyddsnät kan den felaktiga efterfrågan på antibiotika minskas.

2.8 Datainsamling Akut sjuka barn (0 till 16 år) som vistas i ambulerande vård (allmänläkare eller barnläkare) kommer att ombes delta i denna studie.

Berättigade barn (om tillämpligt) och deras föräldrar kommer att få en informationsbroschyr. Klinikern kommer att be dem att underteckna formuläret för informerat samtycke. Varje deltagande barn tilldelas ett individuellt forskningsnummer. Endast numret, och inte barnets namn, kommer att anges på registreringsformulären för att säkerställa anonymiteten. Endast läkaren och forskningsassistenten kommer att veta vilket barn som motsvarar vilket nummer. Detta behövs för att säkerställa uppföljningen av barnet. Namnet på barnet kommer inte att nämnas i en databas eller vetenskaplig publikation.

Under anamnestagningen kommer läkare som deltar i grupp 1 och grupp 3 att ställa de korta interventionsfrågorna. Efter en noggrann klinisk undersökning, inklusive mätning av syremättnaden, kör klinikern beslutsträdet. Om barnet får positiva poäng kommer det att utföra ett POC-CRP-test. Om barnet får negativa poäng kommer interventionen att bero på interventionsarmen: kliniker som deltar i grupp 1 och 2 kommer att utföra ett POC-CRP-test ändå, kliniker som deltar i grupp 1 och 3 kommer att lämna över informationsbroschyren för föräldrar och läkare som deltar i grupp 4 kommer att bedriva vanlig vård.

Klinikern registrerar insamlade data, arbetsdiagnos och planerade åtgärder (t.ex. utredningar, behandling) på en registreringsblankett. Efter konsultationen fyller föräldrar i en enkät om föräldrars oro och tillfredsställelse över konsultationsprocessen och läkarens kommunikation, som kommer att läggas upp i en förseglad låda på klinikens kontor. Den här undersökningen inkluderar de 26 frågorna i "Parental Medical Interview Satisfaction Scale" (7 poäng Likert-skala)[20], 4 frågor om kommunikation av "Föräldrars uppfattningar om primärvårdsartiklar" (5 poäng Likert-skala).[21] Båda instrumenten översattes till nederländska, vilket säkerställdes genom en framåt-bakåt-översättningsprocess. Efter översättning validerades de igen i en pilotstudie. Föräldrabekymmersundersökningen har utvecklats av vårt forskarteam och består av 2 Visual Analog Scales om oro före och efter konsultationen samt ett kort frågeformulär om innehållet i oro. Denna undersökning validerades också i en pilotstudie.

I slutet av konsultationen kommer föräldrarna att få en uppföljningsdagbok, som ska fyllas i dagligen, nämligen en 4-punktsskala om sjukdomsgrad (utvärderad av föräldern) och föräldrars oro, feber och att äta, dricka, gråta, leka och sömnbeteende. Dessutom kommer vi att be föräldrarna att svara på frågor om utbildningsnivå, social bakgrund och om de konsulterat en annan läkare under samma sjukdomsepisod.

Om föräldrar betygsätter alla punkter på skalan som "inga problem", anses barnet som "botat". Då kommer vi att be föräldrarna att skicka ett kort sms till oss. Föräldrar som gör det kommer att delta i ett månatligt lotteri (motivationspresent). Föräldrar kommer att kunna vidarebefordra dagboken till den kliniska forskningsassistenten eller ta med dem till sin läkare i ett förbetalt kuvert.

Deltagande läkare kommer att fylla i ett frågeformulär om sin defensiva attityd en gång under studieperioden.

2.9 Patientuppföljning

Vårt forskarteam kommer att registrera barnen som "botade" efter att ha fått det korta sms:et eller dagboken. Vid behov skickas påminnelser om att fylla i studiehandlingarna per post efter 14 dagar. Om inget svar kommer kontaktar forskargruppen föräldrarna per telefon (minst 3 försök). I det sista fallet kommer läkaren, som först registrerade fallet, att kontaktas för att verifiera om barnet helt läkt eller remitterats till sjukhus. Vid remiss och/eller sjukhusvistelse kommer primärvården och sjukhusläkare att kontaktas för att rekonstruera sjukdomsepisoden (orsak till remiss/sjukhusinläggning, diagnos, tid att bota).

3.0 Analys

Primärt resultatmått:

1. Omedelbar antibiotikaförskrivningsfrekvens Detta kommer att registreras av läkaren på CRF och en Chi-ruta eller Fishers exakta test kommer att avgöra betydelsen av skillnaden i resultat mellan interventionsgrupperna. Resultaten kommer att justeras för relevanta patient- eller klinikerbaserade egenskaper med hjälp av multipel logistisk regression.

2. Diagnostisk noggrannhet av 5-stegs beslutsträd och mervärde av teknik (point-of-care CRP-testning och syremättnad) Den diagnostiska noggrannheten för 5-stegs beslutsträd kommer att testas och rapporteras i sensitivitet, specificitet, positiva och negativa sannolikhetsförhållanden och positiva och negativa prediktiva värden. När det är möjligt kommer kurvorna för Receiver Operation Characteristic (ROC) att plottas.

   Värdet av point-of-care CRP-testet och syremättnaden kommer var och en att läggas till 5-stegs beslutsträdet och jämföras med resultaten av enbart 5-stegs beslutsträdet, för att fastställa mervärdet av den adderade tekniken i termer av sensitivitet, specificitet, positiva och negativa sannolikhetsförhållanden och positiva och negativa prediktiva värden.

   Sekundära utfallsmått:

3. Föräldrarnas nöjdhet Detta kommer att registreras av föräldrarna genom ett frågeformulär (se ovan). Resultaten kommer att jämföras mellan interventionsgrupperna och utvärdera deras betydelse genom en Chi-ruta eller Fishers exakta test.
4. Föräldrabekymmer Detta kommer att registreras av föräldrarna genom en undersökning om hur nöjda föräldrarna är (se ovan). Resultaten kommer att jämföras mellan interventionsgrupperna och utvärdera deras betydelse genom en Chi-ruta eller Fishers exakta test.
5. Användning av andra diagnostiska tester och medicinska tjänster (inklusive återkonsultation) Detta kommer att registreras av läkaren på CRF och kontrolleras av forskargruppen. (inklusive antal återkonsultationer) Tiden för att slutföra bot kommer att utvärderas genom registrering av föräldrarna i feberdagboken och kontrolleras av forskargruppen. Resultaten kommer att jämföras mellan interventionsgrupperna och utvärdera deras betydelse genom en Chi-ruta eller Fishers exakta test.
6. Kostnadseffektivitet En preliminär kostnadseffektivitetsstudie kommer att utföras för att utvärdera kostnaderna för användning av diagnostiska tester och medicinska tjänster och sjukhuskostnader jämfört med kostnaden för att tillämpa de begärda insatserna och den möjliga effekten på antibiotikaförskrivningsfrekvensen.
7. Inverkan av kommunikatörsstilen på effekten av interventionen (interaktion) Detta kommer att registreras av läkaren i en kommunikationsundersökning. Resultaten kommer att stratifieras enligt kommunikatörsstilarna och jämföras mellan interventionsgrupperna, och utvärdera deras betydelse genom en Chi-ruta eller Fishers exakta test.