個々の患者データの統計分析計画重度の敗血症および敗血症性ショックで救急部門に来院した患者のプロトコル化された通常の蘇生法を比較する 3 つの国際試験のメタ分析

2001 年、Rivers とその同僚は、263 人の患者における早期目標指向療法 (EGDT) と呼ばれるプロトコル化された蘇生法と通常の蘇生法を比較する、米国で実施された単一施設、概念実証、無作為化、対照試験の結果を発表しました。重度の敗血症または敗血症性ショックで救急部門（ED）に来院。 Rivers の試験では、院内死亡率が 46.5% から 30.5% に大幅に 16% 絶対リスク減少 (ARR) することが実証されました。 独自の医療環境におけるこれらの調査結果の一般化可能性を知らせる目的で、EGDT をテストする 3 つの独立した大規模な多施設ランダム化比較試験に資金が提供されました。1 つは米国、1 つはオーストラリア、1 つは英国です。

米国 - 早期敗血症性ショックのプロトコル化されたケア (ProCESS);オーストラリア - 敗血症の評価におけるオーストラリアの蘇生法 (ARISE);および英国 - プロトコル化された敗血症管理 (ProMISe)。 独立した試験ではありますが、その後の個々の患者データのメタ分析 (IPDMA) を実施することを目的として、試験プロトコル、登録基準、データおよびデータ収集、一次および二次結果など

個々の試験、ProCESS、ARISE、および ProMISe のそれぞれについて存在し、公開されているため、提案された IPDMA には、事前に指定された統計分析計画 (SAP) が必要です。 以下に示す SAP は、3 つのトライアル チーム間で合意されており、個々の 3 つのトライアルの結果を知る前に合意されています。

IPDMA SAP に追加された提案された分析、ProCESS、ARISE、および/または ProMISe の結果の事後の知識は、SAP のその後の発行物およびこの IPDMA の結果に明確に示されることに注意してください。

目的

重度の敗血症および敗血症性ショックで ED を受診した患者の場合：

第一目的

• EGDT と通常の蘇生法が 90 日間の全死因死亡率に及ぼす影響を比較する
• 重要なベースラインの共変量を調整した後、90 日間の全死因死亡率に対する EGDT の効果を通常の蘇生法と比較する
• EGDT の効果を各国で比較する
• 二次/中間転帰に対するEGDTの効果を比較する
• あらかじめ決められた臨床的に重要なサブグループにおけるEGDTの効果を比較する

データ管理 3 つの試験からのデータをプールする前に、各試験の臨床レポート フォームを比較し、類似性/非類似性を試験チーム全体で議論して、IPDMA データセットの最終的な構造と仕様を通知します。 同様の変数は、最終的に IPDMA データベースにインポートされる前に、試行全体で一貫性があるかどうか (分布、範囲、要約統計の分析) が二重にチェックされます。

[ARISE や ProMISE とは異なり、これらは EGDT と通常の蘇生法を比較する 2 群の試験ですが、ProCESS は 3 群の試験であり、プロトコル化された通常の蘇生法 (プロトコル化された標準治療と呼ばれます) を評価します。 募集され、プロトコル化された標準治療にランダム化された患者（n = 450）のProCESSからのデータは、主要な目的の分析から除外されますが、関連する二次的な目的の分析に含めることができるように保持されます。

分析の原則 一次分析は、治療意図に基づいて実施され、患者は元の無作為に割り当てられたグループに保持され、共変量の影響については調整されません。

欠損値の補完が考慮され、採用された場合は、その方法が完全に説明されます。 すべての分析について、完全な/欠落した観測の数が報告されます。

一次転帰に対する治療効果の強力な証拠が存在しない場合でも、事前に決定された臨床的に重要なサブグループ分析が実施されます。 すべての検定は両側で行われ、統計的有意性を示すために 0.05 の p 値が使用されます。 多重比較のための正式な調整は行われませんが、多数のサブグループ分析が計画されているため、慎重な解釈が採用されます。

サンプルサイズの計算 はじめにで示したように、Rivers の試験における治療効果は、院内死亡率の 16% ARR (60 日での死亡率の 12.6% ARR) でした。 個別に、ProCESS、ARISE、および ProMISe は、6.5 ～ 8.0% を検出するために 80 ～ 90% の検出力を持っています。 死亡率の ARR (ProCESS では 60 日で打ち切られた病院死亡率、ARISE および ProMISe では 90 日で打ち切られた死亡率)、試験に応じて 24 ～ 40% のベースライン死亡率を想定。

ProCESS、ARISE、および ProMISE への合計募集は 4210 人の患者であり、3760 人の患者が EGDT または通常の蘇生を受けるために無作為に割り付けられました。 25% ～ 35% の範囲のコントロール イベント率、80% の検出力、および 0.05 の両側 p 値に基づいて、この IPDMA は 4 ～ 5% の範囲の 90 日死亡率で ARR を検出できます (治療効果の不均一性や 3 つの試験全体の結果のクラスタリングは考慮されていません)。

サブグループの場合、再び 25% ～ 35% の範囲のコントロール イベント率、80% の検出力、および 0.05 の両側 p 値に基づいて、この IPDMA は約 1.5 の相互作用効果 (オッズ比) を検出できます。全サンプルの半分を表すサブグループの場合、全サンプルの 4 分の 1 を表すサブグループの場合、交互作用効果は約 1.6 です。 治療サブグループの相互作用が有意でない場合、そのサブグループの治療効果は、IPDMA の全体的な治療効果によって最もよく知らされると解釈されます。

分析計画 IPDMA は、1 段階、マルチレベル (試験でネストされたサイトにネストされた患者)、混合モデリングを使用して実行されます。 試験間の不均一性は、治療と試験の間の固定相互作用項をフィッティングすることによって決定されますが、全体的な治療効果は、固定効果として扱われる試験とランダム効果として扱われる部位で報告されます。 二次分析では、次のような重要なベースライン共変量が調整されます。セックス; APACHE II スコア; SBP < 90 mm Hg;侵襲的人工呼吸器の使用。

主要アウトカム 90 日間の全死因死亡率 - ロジスティック混合モデリング、試験および施設の用語を使用し、95% 信頼区間 (CI) のオッズ比として報告95% CI のオッズ比として報告される二項混合モデリング 生存分析 - 適切な生存分析技術。 Cox 比例ハザード回帰は、比例仮定が成り立つ場合、95% CI のハザード比として報告されます人工呼吸器、昇圧剤のサポート、および腎代替療法の期間 - 95% CI のオッズ比として報告された二項混合モデル すべての結果は表形式で報告され、95% CI のフォレスト プロットを使用して表示されます。 すべての分析は、SAS バージョン 9.3 (SAS Institute Inc.、Cary、NC、USA) を使用して実行されます。 0.05 の両側 p 値は、統計的に有意であると見なされます。

サブグループ分析 治療と一次転帰との関係が、事前に決定された臨床的に重要なサブグループ間で異なるかどうかを判断するために、治療とサブグループの間の固定された相互作用用語が報告されます。 治療とサブグループの相互作用が試験間で異なるかどうかをさらに確認するために、試験、治療、サブグループ間の三者間固定相互作用も報告されます。 さらに、サブグループが連続変数によって定義される場合、サブグループは、探索された連続関係の直線性を使用して、カテゴリ データと連続データの両方として分析されます。 重要なベースライン共変量を調整する追加の感度分析が実施されます。

事前に決定された、臨床的に重要な無作為化前の関心のあるサブグループは、部位、患者、およびケア提供要因に関連します。

サイト要因:

• 国
• 病院の種類
• 年間入学者数
• 年次EDプレゼンテーション
• ICU ベッド数
• 病床数に対する ICU の比率
• 年間 ICU 入学者数
• ICUの専門スタッフ配置
• EGDT 配信モデル

患者要因:

• 年
• セックス
• 人種・民族
• 肥満
• アパッチ II スコア
• MEDSスコア
• SOFAスコア
• 感染源
• 感染症の病因
• プレゼンテーション - 難治性低血圧
• プレゼンテーション - 低灌流
• 昇圧剤の受け取り
• 侵襲的換気の受領

ケア提供要因:

• ED 提示と抗菌薬の最初の投与の間の間隔
• ED提示から介入開始までの間隔
• 入館時間（昼・夜・土日・平日）
• 液体の量

因果媒介分析 EGDT の送達と治療効果をさらに理解するために、無作為化後の変数に関する探索的分析が実施されます。 結果に対するEGDTの因果効果の潜在的なメディエーターが考慮され、介入とメディエーターの間、およびメディエーターで調整された介入と結果の間の関連が推定されます。

これらの IPDMA 分析を開始する前に、詳細な最終 SAP が公開されます。