Statistisk analyseplan for en individuell pasientdata Metaanalyse av tre internasjonale studier som sammenligner protokolliserte med vanlig gjenopplivning hos pasienter som presenterer legevakten med alvorlig sepsis og septisk sjokk

I 2001 publiserte Rivers og kolleger resultatene av en enkeltsenter, proof-of-concept, randomisert, kontrollert studie utført i USA som sammenlignet protokollisert gjenopplivning, kalt tidlig målrettet terapi (EGDT), med vanlig gjenoppliving hos 263 pasienter. presenterer til akuttmottaket (ED) med alvorlig sepsis eller septisk sjokk. Rivers-studien viste en signifikant 16 % absolutt risikoreduksjon (ARR) i sykehusdødelighet fra 46,5 % til 30,5 %. Med sikte på å informere om generaliserbarheten av disse funnene i deres egne helsemiljøer, ble tre uavhengige, store, multisenter, randomiserte kontrollerte studier som tester EGDT, finansiert, en i USA, en i Australasia og en i Storbritannia:

USA - Protocolized Care for Early Septic Shock (ProCESS); Australasia - Australasian Resuscitation In Sepsis Evaluation (ARISE); og Storbritannia - Protokollisert behandling i sepsis (ProMISe). Selv om uavhengige studier, men med sikte på å utføre en påfølgende individuell pasientdata-meta-analyse (IPDMA), ble det forsøkt å harmonisere de tre samtidige forsøkene på nøkkelområder av deres design, for eksempel prøveprotokoll, inngangskriterier, data og datainnsamling, primære og sekundære utfall, etc.

Som det eksisterer, og er publisert, for hver av de individuelle studiene, ProCESS, ARISE og ProMISe, krever den foreslåtte IPDMA en forhåndsspesifisert statistisk analyseplan (SAP). SAP som er angitt nedenfor er avtalt mellom de tre prøveteamene og før kunnskap om resultatene av noen av de individuelle tre forsøkene.

Det skal bemerkes at alle foreslåtte analyser lagt til IPDMA SAP, etter kjennskap til resultatene av ProCESS, ARISE og/eller ProMISe, vil bli tydelig indikert i enhver påfølgende publisering av SAP og resultatene av denne IPDMA.

Mål

Hos pasienter som møter akuttmottaket med alvorlig sepsis og septisk sjokk:

Hovedmål

• å sammenligne effekten av EGDT med vanlig gjenopplivning på 90-dagers dødelighet av alle årsaker Sekundære mål
• å sammenligne effekten av EGDT med vanlig gjenopplivning på 90-dagers dødelighet av alle årsaker etter justering for viktige baseline-kovariater
• å sammenligne effekten av EGDT på tvers av land
• å sammenligne effekten av EGDT på sekundære/mellomliggende utfall
• å sammenligne effekten av EGDT i forhåndsbestemte, klinisk viktige undergrupper

Databehandling Før sammenslåing av data fra de tre studiene, vil de kliniske rapportskjemaene for hver studie bli sammenlignet og likheter/forskjeller diskutert på tvers av studieteamene for å informere om den endelige strukturen og spesifikasjonen av IPDMA-datasettet. Lignende variabler vil bli dobbeltsjekket for konsistens på tvers av forsøkene (analyse av distribusjon, rekkevidde og sammendragsstatistikk) før de endelig blir importert til IPDMA-databasen.

[I motsetning til ARISE og ProMISE - som er toarmsstudier som sammenligner EGDT med vanlig gjenopplivning, er ProCESS en trearmsstudie med tilleggsarmen som evaluerer protokollisert vanlig gjenopplivning (kalt protokollisert standardbehandling). Data fra ProCESS for pasienter rekruttert og randomisert til protokollisert standardbehandling (n=450) vil bli ekskludert fra analysen av primærmålet, men beholdes for mulig inkludering i analysene av relevante sekundære mål.]

Analyseprinsipper Primæranalyser vil bli utført på en intensjon-til-behandling-basis, med pasienter beholdt i sine opprinnelige, tilfeldig tildelte grupper, og vil være ujustert for effekten av kovariater.

Imputering av manglende verdier vil bli vurdert og, hvis den benyttes, vil metoden bli fullstendig beskrevet. For alle analyser vil antall fullstendige/manglende observasjoner bli rapportert.

Forhåndsbestemte, klinisk viktige undergruppeanalyser vil bli utført selv om sterke bevis på behandlingseffekt for primærresultatet er fraværende. Alle tester vil være tosidige og en p-verdi på 0,05 vil bli brukt for å indikere statistisk signifikans. Det vil ikke bli gjort noen formell justering for flere sammenligninger - men med et stort antall undergruppeanalyser vil det bli brukt forsiktig tolkning.

Beregning av prøvestørrelse Som indikert i innledningen var behandlingseffekten i elvenes forsøk 16 % ARR i sykehusdødelighet (12,6 % ARR i dødelighet ved 60 dager). Hver for seg har ProCESS, ARISE og ProMISe 80-90 % kraft til å oppdage en 6,5-8,0 % ARR i dødelighet (sykehusdødelighet sensurert etter 60 dager for ProCESS, 90-dagers dødelighet for ARISE og ProMISe), forutsatt en baseline-dødelighet på 24-40 % avhengig av studien.

Den kombinerte rekrutteringen til ProCESS, ARISE og ProMISE er 4210 pasienter med 3760 pasienter randomisert enten til å motta EGDT eller vanlig gjenopplivning. Basert på en kontrollhendelsesrate som varierer fra 25 %-35 %, en 80 % effekt og en tosidig p-verdi på 0,05, vil denne IPDMA-en kunne oppdage en ARR i 90-dagers dødelighet som varierer fra 4-5 % ( uten hensyn til heterogenitet i behandlingseffekt eller gruppering av utfall på tvers av de tre studiene).

For undergrupper, igjen basert på en kontrollhendelsesrate som strekker seg fra 25 %-35 %, en 80 % effekt og en tosidig p-verdi på 0,05, vil denne IPDMA kunne oppdage en interaksjonseffekt (oddsforhold) på rundt 1,5 for en undergruppe som representerer halvparten av det totale utvalget og en interaksjonseffekt på rundt 1,6 for en undergruppe som representerer en fjerdedel av det totale utvalget. Hvis en behandling-undergruppe-interaksjon ikke er signifikant, vil det bli tolket som at behandlingseffekten for den undergruppen er best informert av den totale behandlingseffekten i IPDMA.

Analyseplan IPDMA vil bli utført ved bruk av ett trinn, multi-level (pasienter nestet på steder nestet i forsøk), blandet modellering. Heterogenitet mellom forsøk vil bli bestemt ved å tilpasse et fast interaksjonsbegrep mellom behandling og utprøving, mens total behandlingseffekt vil bli rapportert med forsøk behandlet som en fast effekt og sted behandlet som en tilfeldig effekt. En sekundær analyse vil justere for viktige basislinjekovariater, inkludert: alder; kjønn; APACHE II poengsum; SBP <90 mm Hg; og bruk av invasiv mekanisk ventilasjon.

Primært utfall 90 dagers dødelighet av alle årsaker - logistisk, blandet modellering, med vilkår for utprøving og sted, rapportert som oddsratio med 95 % konfidensintervall (CI) Sekundære/mellomliggende utfall Sykehus (sensurert etter 60 dager) og 28-dagers dødelighet - binomial, blandet modellering rapportert som oddsratio med 95 % CI Overlevelsesanalyse - Passende overlevelsesanalyseteknikker, f.eks. Cox proporsjonal hazards regresjon rapportert som Hazards Ratio med 95 % CI hvis proporsjonalitetsantakelsen gjelder Varighet av opphold på ED, ICU og sykehus – vurdert for normalitet, passende transformasjon rapportert som forhold mellom geometriske gjennomsnitt med 95 % CI, som står for virkningen av overlevelse. og varighet av mekanisk ventilasjon, vasopressorstøtte og nyreerstatningsterapi - binomial, blandet modellering rapportert som oddsratio med 95 % KI Der det er relevant, vil eventuelle antakelser som ligger til grunn for analyser, detaljeres og rapporteres. Alle resultater vil bli rapportert i tabellform og vist ved bruk av skogplott med 95 % KI. Alle analyser vil bli utført ved bruk av SAS versjon 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). En tosidig p-verdi på 0,05 vil anses å være statistisk signifikant.

Undergruppeanalyser For å avgjøre om forholdet mellom behandling og primærresultatet er forskjellig mellom forhåndsbestemte, klinisk viktige undergrupper, vil det rapporteres faste interaksjonsvilkår mellom behandling og undergruppe. For ytterligere å fastslå om interaksjonen mellom behandling og undergruppe varierte mellom forsøkene, vil det også rapporteres om en treveis fast interaksjon mellom forsøk, behandling og undergruppe. Videre, der undergrupper skal defineres av en kontinuerlig variabel, vil de bli analysert både som kategoriske og kontinuerlige data med lineariteten til det kontinuerlige forholdet utforsket. Ytterligere sensitivitetsanalyser vil bli utført for å justere for viktige baseline-kovariater.

Forhåndsbestemte, klinisk viktige, pre-randomiseringsundergrupper av interesse vil forholde seg til sted, pasient og omsorgsleveringsfaktorer.

Nettstedsfaktorer:

• Land
• Type sykehus
• Årlige opptak
• Årlige ED-presentasjoner
• Antall ICU-senger
• Forholdet mellom intensivavdelingen og sykehussengene
• Årlige ICU-innleggelser
• Spesialistbemanning på intensivavdelingen
• EGDT leveringsmodell

Pasientfaktorer:

• Alder
• Kjønn
• Rase/etnisitet
• Overvekt
• APACHE II-poengsum
• MEDS-score
• SOFA-poengsum
• Kilde til smitte
• Infeksiøs etiologi
• Presentasjon - refraktær hypotensjon
• Presentasjon - hypoperfusjon
• Mottak av vasopressorer
• Mottak av invasiv ventilasjon

Omsorgsleveringsfaktorer:

• Intervall mellom ED-presentasjon og første administrering av antimikrobielle midler
• Intervall mellom ED-presentasjon og start av intervensjon
• Tidspunkt for opptak (dag/natt og helg/ukedag)
• Volum av væske

Årsaksmedieringsanalyse Undersøkende analyser på post-randomiseringsvariabler, for å forstå leveringen og den terapeutiske effekten av EGDT, vil bli utført. Potensielle mediatorer av årsakseffekten av EGDT på utfall vil bli vurdert og assosiasjonene mellom intervensjon og mediator og mellom intervensjon og utfall, justert for mediator, vil bli estimert.

Før disse IPDMA-analysene påbegynnes, vil en detaljert, endelig SAP bli publisert.