중증 패혈증 및 패혈성 쇼크로 응급실에 내원한 환자의 일반적인 소생술과 프로토콜화된 비교 3건의 국제 임상시험의 개별 환자 데이터에 대한 통계 분석 계획 메타 분석

2001년에 Rivers와 동료들은 263명의 환자를 대상으로 한 일반적인 소생술과 조기 목표 지향적 치료(EGDT)라고 하는 프로토콜화된 소생술을 비교하여 미국에서 수행된 단일 센터, 개념 증명, 무작위 통제 시험의 결과를 발표했습니다. 심각한 패혈증 또는 패혈성 쇼크로 응급실(ED)에 제출. Rivers의 임상시험은 병원 사망률을 46.5%에서 30.5%로 16%의 의미 있는 절대 위험 감소(ARR)로 입증했습니다. 자체 의료 환경에서 이러한 결과의 일반화 가능성을 알리기 위해 EGDT를 테스트하는 3개의 독립적인 대규모 다기관 무작위 통제 시험이 미국, 호주, 영국에서 각각 하나씩 자금을 지원받았습니다.

미국 - 조기 패혈성 쇼크에 대한 프로토콜화된 관리(ProCESS); 오스트랄라시아 - 패혈증 평가에서 오스트랄라시아 소생술(ARISE); 및 영국 - 패혈증의 프로토콜화된 관리(ProMISe). 독립적인 시험이지만 후속 개별 환자 데이터 메타 분석(IPDMA)을 수행하기 위해 설계의 핵심 영역(예: 시험 프로토콜, 항목 기준, 데이터 및 데이터 수집, 1차 및 2차 결과 등

ProCESS, ARISE 및 ProMISe 각각의 개별 시험에 대해 존재하고 게시된 대로 제안된 IPDMA에는 사전 지정된 통계 분석 계획(SAP)이 필요합니다. 아래에 명시된 SAP는 개별 세 가지 시험의 결과를 알기 전에 세 시험 팀 간에 합의되었습니다.

IPDMA SAP에 추가된 제안된 분석, ProCESS, ARISE 및/또는 ProMISe의 결과에 대한 사후 지식은 SAP 및 이 IPDMA의 결과의 후속 게시에 명확하게 표시된다는 점에 유의해야 합니다.

목표

중증 패혈증 및 패혈성 쇼크로 응급실에 내원한 환자의 경우:

주요 목표

• 90일 모든 원인으로 인한 사망률에 대한 일반적인 소생술과 EGDT의 효과 비교 이차 목표
• 중요한 기준선 공변량에 대한 조정 후 90일 모든 원인으로 인한 사망률에 대한 EGDT와 일반적인 소생술의 효과를 비교하기 위해
• 국가 간 EGDT의 효과 비교
• 2차/중간 결과에 대한 EGDT의 효과를 비교하기 위해
• 미리 결정된 임상적으로 중요한 하위 그룹에서 EGDT의 효과를 비교하기 위해

데이터 관리 세 가지 시험의 데이터를 모으기 전에 각 시험의 임상 보고서 양식을 비교하고 시험 팀 전체에서 유사성/비유사성을 논의하여 IPDMA 데이터 세트의 최종 구조 및 사양을 알려줍니다. 유사한 변수는 최종적으로 IPDMA 데이터베이스로 가져오기 전에 시도(분포, 범위 및 요약 통계 분석)에 걸쳐 일관성을 위해 이중 확인됩니다.

[EGDT를 일반 소생술과 비교하는 두 가지 시험인 ARISE 및 ProMISE와 달리, ProCESS는 프로토콜화된 일반적인 소생술(프로토콜화된 표준 치료라고 함)을 추가로 평가하는 세 가지 시험입니다. 프로토콜화된 표준 치료(n=450)에 모집되고 무작위 배정된 환자에 대한 ProCESS의 데이터는 1차 목표 분석에서 제외되지만 관련 2차 목표 분석에 포함될 수 있도록 유지됩니다.]

분석 원칙 1차 분석은 환자가 원래의 무작위 할당 그룹에 유지되고 공변량의 영향에 대해 조정되지 않은 상태에서 치료 의도 기반으로 수행됩니다.

누락된 값의 대체가 고려되고 사용되는 경우 방법이 완전히 설명됩니다. 모든 분석에 대해 완료/누락된 관찰의 수가 보고됩니다.

1차 결과에 대한 치료 효과의 강력한 증거가 없는 경우에도 미리 결정되고 임상적으로 중요한 하위 그룹 분석이 수행됩니다. 모든 테스트는 양방향이며 p-값 0.05는 통계적 유의성을 나타내는 데 사용됩니다. 다중 비교에 대해 공식적으로 조정되지는 않지만 많은 수의 하위 그룹 분석이 계획되어 있으므로 신중한 해석이 사용됩니다.

샘플 크기 계산 서론에 표시된 바와 같이 Rivers의 시험에서 치료 효과는 병원 사망률에서 16% ARR이었습니다(60일 사망률에서 12.6% ARR). 개별적으로 ProCESS, ARISE 및 ProMISe는 6.5-8.0%를 탐지하는 80-90%의 힘을 가지고 있습니다. 사망률의 ARR(ProCESS의 경우 60일에서 중도절단된 병원 사망률, ARISE 및 ProMISe의 경우 90일 사망률), 시험에 따라 기준 사망률을 24-40%로 가정합니다.

ProCESS, ARISE 및 ProMISE에 결합된 모집은 EGDT 또는 일반 소생술을 받도록 무작위 배정된 3760명의 환자를 포함하여 4210명의 환자입니다. 25%-35% 범위의 제어 이벤트 비율, 80% 전력 및 0.05의 양면 p-값을 기반으로 이 IPDMA는 4-5% 범위의 90일 사망률에서 ARR을 감지할 수 있습니다. 치료 효과의 이질성 또는 3건의 시험에 걸친 결과의 군집화를 허용하지 않음).

하위 그룹의 경우 다시 25%-35% 범위의 제어 이벤트 비율, 80% 전력 및 0.05의 양측 p-값을 기반으로 이 IPDMA는 약 1.5의 상호 작용 효과(교차비)를 감지할 수 있습니다. 전체 샘플의 절반을 나타내는 하위 그룹의 경우 전체 샘플의 1/4을 나타내는 하위 그룹의 경우 약 1.6의 상호 작용 효과입니다. 치료-하위군 상호작용이 중요하지 않은 경우 해당 하위군에 대한 치료 효과는 IPDMA의 전체 치료 효과에 의해 가장 잘 알려진 것으로 해석됩니다.

분석 계획 IPDMA는 1단계, 다중 수준(시험에 중첩된 사이트에 중첩된 환자), 혼합 모델링을 사용하여 수행됩니다. 시험 간의 이질성은 치료와 시험 사이의 고정된 상호작용 항을 맞추는 것에 의해 결정될 것이며, 전체 치료 효과는 시험이 고정 효과로 취급되고 부위가 무작위 효과로 취급되어 보고될 것입니다. 2차 분석은 다음을 포함한 중요한 기본 공변량에 대해 조정됩니다. 연령; 섹스; APACHE II 점수; SBP<90mmHg; 침습적 기계적 환기 사용.

1차 결과 90일 전체 원인 사망률 - 로지스틱, 혼합 모델링, 임상시험 및 시험기관 용어 포함, 95% 신뢰 구간(CI)의 교차비로 보고됨 2차/중간 결과 병원(60일에서 검열됨) 및 28일 사망률 - 95% CI와 승산비로 보고된 이항 혼합 모델링 생존 분석 - 적절한 생존 분석 기법, 예. Cox 비례 위험 회귀는 비례 가정이 유지되는 경우 95% CI의 위험 비율로 보고됨 ED, ICU 및 병원 체류 기간 - 정상성에 대해 평가됨, 적절한 변환은 생존의 영향을 설명하는 95% CI의 기하학적 평균 비율로 보고됨 및 기계적 환기, 승압기 지원 및 신장 대체 요법의 기간 - 95% CI의 승산비로 보고된 이항 혼합 모델링 관련이 있는 경우, 분석의 기초가 되는 모든 가정이 상세하고 보고됩니다. 모든 결과는 표 형식으로 보고되고 95% CI의 포레스트 플롯을 사용하여 표시됩니다. 모든 분석은 SAS 버전 9.3(SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)을 사용하여 수행됩니다. 0.05의 양면 p-값은 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

하위 그룹 분석 사전 결정된 임상적으로 중요한 하위 그룹 간에 치료와 주요 결과 사이의 관계가 다른지 확인하기 위해 치료와 하위 그룹 간의 고정된 상호 작용 조건이 보고됩니다. 치료-하위군 상호작용이 임상시험 간에 다양한지 추가로 확인하기 위해 임상시험, 치료 및 하위군 간의 3방향 고정 상호작용도 보고될 것입니다. 또한 하위 그룹이 연속 변수로 정의되는 경우 탐색된 연속 관계의 선형성과 함께 범주형 및 연속 데이터로 분석됩니다. 중요한 기준선 공변량을 조정하여 추가 민감도 분석을 수행합니다.

미리 결정되고 임상적으로 중요한 사전 무작위화 관심 하위 그룹은 사이트, 환자 및 치료 전달 요인과 관련됩니다.

사이트 요인:

• 국가
• 병원의 종류
• 연간 입학
• 연례 ED 프레젠테이션
• ICU 병상 수
• 병원 침대에 대한 ICU의 비율
• 연간 ICU 입학
• ICU의 전문 인력
• EGDT 제공 모델

환자 요인:

• 나이
• 섹스
• 인종/민족
• 비만
• 아파치 II 점수
• MEDS 점수
• SOFA 점수
• 감염원
• 전염성 병인
• 프레젠테이션 - 난치성 저혈압
• 프레젠테이션 - 저관류
• 승압제 수령
• 침습적 환기 수령

케어 전달 요소:

• ED 제시와 첫 번째 항균제 투여 사이의 간격
• ED 프레젠테이션과 개입 시작 사이의 간격
• 입장시간(주간/야간 및 주말/주중)
• 유체의 양

인과 매개 분석 EGDT의 전달 및 치료 효과를 더 이해하기 위해 무작위화 후 변수에 대한 탐색적 분석이 수행됩니다. 결과에 대한 EGDT의 인과적 영향의 잠재적 중재자를 고려하고 중재자와 중재자 사이, 중재자와 조정된 결과 사이의 연관성을 추정합니다.

이러한 IPDMA 분석을 시작하기 전에 자세한 최종 SAP가 게시됩니다.